一种四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂*类化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种四氢苯并[e][l，2, 4]三氮杂草类化合物及其制备方法，属于杂 环化合物及合成方法领域。
【背景技术】
[0002] 苯并三氮杂胃类化合物作为苯并二氮杂^类药物的生物电子等排体，具有重 要的生物和药理活性。苯并三氮杂草类化合物具有治疗中枢神经疾病的活性，有些化合 物还具有抗炎抗癌、治疗高血压和甲状腺功能亢进的作用，并且可用作CCK2拮抗剂等药物 活性（Biochem. Pharmacol.，2004, 68, 417-421 J.Mol. Graph. Model.，2008, 27, 409-420 ; Bioorg. Med. Chem.，2008, 16, 2974-2983 ;Med. Chem. Res.，2013, 22, 1488-1496.)。正是因为 苯并三氮杂草类化合物具有广泛而重要的生物活性，因此基于新结构的苯并三氮杂罩类 化合物的设计与合成已经引起了科学家们极大的兴趣。基于苯并三氮杂草类结构的先导 化合物的研究与开发也已经成为科学家们努力的方向之一。
[0003] 综上所述，苯并三氮杂章类化合物因其广泛且重要的生物和药理活性而成为药 物化学和有机合成领域中的一类重要分子，因此，基于新结构的苯并三氮杂草类化合物的 分子设计与合成方法的开发，对具有潜在治疗多种疾病的新的苯并三氮杂草类结构的先 导化合物的研究与开发具有重要的意义。
【发明内容】
[0004] 本发明目的是提供一种新颖的四氢苯并[e] [1，2, 4]三氮杂章类化合物及其制备 方法。
[0005] -种四氢苯并[e] [1，2, 4]三氮杂章类化合物，所述四氢苯并[e] [1，2, 4]三氮杂 草类化合物的结构通式如（I )所示：
[0006]
[0007] 其中：
[0008] R1选自H，卤素，碳数18以下酯基、酰氨基，碳数18以下的烷基、烷氨基、烷氧基、 烧硫基，碳数18以下的烯基，碳数18以下的芳基、芳氨基、芳氧基、芳硫基，优选自碳数6~ 10的芳基；
[0010] 1?4选自碳数18以下的烷基，碳数18以下的芳基，优选自碳数6~10的芳基，碳数 18以下的杂芳基，优选自碳数1~10的杂芳基，碳数18以下的烯基。
[0011] 1?5选自碳数18以下的烷酰基，碳数18以下的芳酰基，优选自碳数6~10的芳酰 基，碳数18以下的烯酰基等吸电子取代基。
[0012] 本发明的再一目的是提供一种四氢苯并[e] [1，2, 4]三氮杂草类化合物的制备方 法，包括以下步骤：以邻氨基芳香醛（II )和Ν'-酰基芳香肼（III)为原料，在酸催化下反 应，反应式如下，得到结构式（I )所示的四氢苯并[e][l，2, 4]三氮杂草类化合物。
[0013]
[0014] 进一步地，在上述技术方案中，所述酸选自酸性较强的有机酸，如三氟乙酸，对甲 苯磺酸，三氟甲磺酸，对硝基苯磺酸，甲磺酸中的一种或几种。
[0015] 进一步地，在上述技术方案中，式（II )、式（III)、式（I )中各个取代基的具体 结构中：
[0016] R1选自H，卤素，碳数18以下酯基、酰氨基，碳数18以下的烷基、烷氨基、烷氧基、 烧硫基，碳数18以下的烯基，碳数18以下的芳基、芳氨基、芳氧基、芳硫基，优选自碳数6~ 10的芳基；
[0017] 1?4选自碳数18以下的烷基，碳数18以下的芳基，优选自碳数6~10的芳基，碳数 18以下的杂芳基，优选自碳数1~10的杂芳基，碳数18以下的烯基。
[0018] 1?5选自碳数18以下的烷酰基，碳数18以下的芳酰基，优选自碳数6~10的芳酰 基，碳数18以下的烯酰基等吸电子取代基。
[0019] 进一步地，在上述技术方案中，邻氨基芳香醛（II )与Ν'-酰基芳香肼（III)摩尔 比为1:1~L 5。
[0020] 进一步地，在上述技术方案中，酸与原料化合物（II )的摩尔比为0. 05~ 0· 5:1. 0 ~L 5〇
[0021] 进一步地，在上述技术方案中，酸与原料化合物（III)的摩尔比为0. 05~ 0· 5:1. 0 ~L 5〇
[0022] 进一步地，在上述技术方案中，反应温度在室温至150°C，反应时间为10分钟至48 小时。
[0023] 进一步地，在上述技术方案中，反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙 醇、甲苯、乙腈等溶剂中的一种或几种。
[0024] 进一步地，在上述技术方案中，所述溶剂用量为每摩尔化合物（II )2. 5升。
[0025] 表1中列举了上述式（II )、式（III )、式（I )中各个取代基的具体结构和产物 结构。
[0026] 表 1
[0043] 通过实验论证，认为本发明的机理如下：在酸的作用下，化合物邻氨基芳香醛 (II )和Ν'-酰基芳香肼（III)发生缩合反应生成甲亚胺亚胺，然后发生[1，5]_负氢迁移 生成两性离子中间体，继而环化生成产物四氢苯并[e][l，2, 4]三氮杂草类化合物。
[0044] 下面以邻吡咯烷基苯甲醛与Ν' -乙酰苯肼的反应为例，说明此反应的机理。
[0045] 在三氟乙酸的作用下，Ν' -乙酰苯肼与邻吡咯烷基苯甲醛缩合，生成甲亚胺亚 胺中间体。然后在酸活化下，发生[1，5]_负氢迁移生成两性离子中间体，继而发生环化 反应生成1-(5-苯基-3, 3a，5, 6-四氢-IH-苯并[e]吡咯并[2, 1-c] [1，2, 4]三氮杂草 -4(2H)_基）乙酮。如下所示：
[0046]
[0047] 从反应机理可以看出，本发明经过缩合反应和L1，5」_负氢迁移/环化的串联反应 过程，为"一锅法"合成。本发明反应机理新颖，全部产物都为新的苯并三氮杂草类化合物， 未见文献报道。
[0048] 发明有益效果
[0049] 本发明通过"一锅法"的简单程序高效构建了结构新颖的四氢苯并[e] [1，2, 4]三 氮杂章类化合物。反应先经过邻氨基芳香醛（II )与Ν' -酰基芳香肼（III)的缩合反应 生成甲亚胺亚胺中间体，然后发生[1，5]-负氢迁移/环化过程生成目标产物。目前利用以 甲亚胺亚胺为中间体的串联负氢迁移/环化反应机理来合成苯并三氮杂草类化合物的方 法未见文献报道。而且，这类四氢苯并[e] [1，2, 4]三氮杂章类化合物也未见文献报道。该 反应操作简便，产物收率较高，为研究这类苯并三氮杂草类化合物的生物活性及其他用途 提供了很好的合成途径。
【具体实施方式】
[0050] 下面结合实例详细说明本发明，但是下面的实验实例仅为本发明较佳的实施方 式，本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技 术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明 的保护范围之内。
[0051] 实施例1制备苯基（5-苯基-3, 3a，5, 6-四氢-IH-苯并[e]吡咯并[2, 1-c] [1，2, 4]三氮杂罩-4 (2H)-基）甲酮
[0052] 室温下，向5mL的反应管中，加入邻批咯烷基苯甲醒（70.1 mg, 0. 40mmol)，Ν' -苯 甲醜苯餅（89. Img, 0· 42mmol, I. 05eq. )，ImL 乙醇溶解，加入 TFA (6 μ L, 0· 08mmol, I. 05eq.) 后加热至50°C反应4h。反应冷却后加入TEA 20yL，室温搅拌lOmin，反应液析出大量白色 固体。抽滤，少量乙醇洗涤，乙醚洗涤，得目标化合物白色固体128. lmg，产率87%。
[0053] 实施例 2 制备（7-氯-5-苯基-3, 3a，5, 6-四氢-lH-benzo[e]吡咯并[2, 1-c]
[1，2, 4]三氮杂草-4 (2H)-基）（苯基）甲酮
[0054] 室温下，向5mL的反应管中，加入2-氯-6-吡咯烷基苯甲醛 (83. 6mg, 0. 40mmol), Ν' -苯甲醜苯餅（89. lmg, 0· 42mmol, I. 05eq.)，ImL 乙醇溶解，加入 TFA(6yL，0.08mmol，1.05eq.)后加热至50°C反应4h。反应冷却后加入TEA 20yL，室温搅 拌lOmin，反应液析出大量白色固体。抽滤，少量乙醇洗涤，乙醚洗涤，得目标化合物白色固 体 143. 4mg，产率 89%。
[0055] 实施例3制备（8-硝基-5-苯基-3, 3a，5, 6-四氢-ΙΗ-benzo [e]吡咯并[2, 1-c] [1，2, 4]三氮杂草-4 (2H)-基）（苯基）甲酮
[0056] 室温下，向5mL的反应管中，加入2-吡咯烷基-5-硝基苯甲醛 (88. Img, 0. 40mmol), Ν' -苯甲醜苯餅（89. lmg, 0· 42mmol, I. 05eq.)，ImL 乙醇溶解，加入 TFA(6yL，0.08mmol，1.05eq.)后加热至50°C反应4h。反应冷却后加入TEA 20yL，室温搅 拌lOmin，反应液析出大量白色固体。抽滤，少量乙醇洗涤，乙醚洗涤，得目标化合物黄色固 体91.611^，产率65%。
[0057] 实施例4制备（9-溴-5-苯基-3, 3a，5, 6-四氢-IH-苯并[e]吡咯并[2, 1-c] [1，2, 4]三氮杂草-4 (2H)-基）（苯基）甲酮
[0058] 室温下，向5mL的反应管中，加入4-溴-6-吡咯烷基苯甲醛 (101. 7mg, 0. 40mmol), Ν' -苯甲醜苯餅（89. lmg, 0· 42mmol, I. 05eq.)，ImL 乙醇溶解，加入 TFA(6yL，0.08mmol，1.05eq.)后加热至50°C反应4h。反应冷却后加入TEA 20yL，室温搅 拌lOmin，反应液析出大量白色固体。抽滤，少量乙醇洗涤，乙醚洗涤，得目标化合物白色固 体 138. 4mg，产率 77%。
[0059] 实施例 5 制备 I-(5-苯基-3, 3a，5, 6-四氢-IH-苯并[e]吡咯并[2, l_c][l，2, 4] 三氮杂罩-4(2H)_基）乙酮
[0060] 室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛（70.1 mg, 0. 40mmol)，Ν' -乙 醜苯餅（63. lmg, 0· 42mmol, I. 05eq. )，ImL 乙醇溶解，加入 TFA (6 μ L, 0· 08mmol, I. 05eq.)后 加热至50°C反应4h。反应冷却后加入TEA 20 μ L，室温搅拌lOmin。粗产物柱层析（石油 醚/乙酸乙酯=10~3梯度洗脱）得目标化合物淡黄色固体88. 4mg，产率72%。
[0061] 实施例 61-(7-氯-5-苯基-3, 3a，5, 6-四氢-IH-苯并[e]吡咯并[2, 1-c] [1，2, 4] 三氮杂草-4(2H)_基）乙酮
[0062] 室温下，向5mL的反应管中，加入2-氯-6-吡咯烷基苯甲醛 (83. 6mg, 0. 40mmol), Ν' -乙醜苯餅（63. lmg, 0· 42mmol, I. 05eq.)，ImL 乙醇溶解，加入 TFA(6yL，0.08mmol，1.05eq.)后加热至50°C反应4h。反应冷却后加入TEA 20yL，室温搅 拌lOmin。粗产物柱层析（石油醚/乙酸乙酯=10~3梯度洗脱）得目标化合物淡黄色固 体84.〇11^，产率62%。
[0063] 实施例7 1- (8-溴-5-苯基-3, 3a，5, 6-四氢-IH-苯并[e]吡咯并[2, 1-c] [1