(2﹣二取代膦苯基)-1-烷基-吲哚膦配体及其合成方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，尤其是涉及（2 -二取代膦苯基）-1_烷基-吲哚膦类 配体的制备方法和它们在交叉偶联反应中的应用。
【背景技术】
[0002] 过渡金属催化的交叉偶联反应是形成碳-碳键的重要方法之一，自上世纪70年 代以来，在近四十年里，得到了广泛的研宄并取得了巨大的进展。于2010年，诺贝尔化学 奖更授予三位钯催化偶联反应的先驱科学家理查德.赫克（Heck reaction)、根岸荣一 (Negishi reaction)和铃木章 （Suzuki reaction)，以表彰他们在钮催化偶联反应中取得 的突出成绩。在金属催化的偶联反应中，配体扮演着相当重要的角色。在产率、成本，反应副 产物，原子经济性、官能团兼容性等多方面都起着举足轻重的作用。配体可以有效的调节催 化剂的性能，将偶联反应演绎得更加完美。目前，比较常用的配体一般为有机膦类化合物， 过去多年膦配体的研宄表明，配体骨架上取代基的位置、大小、位阻、电性等细微的改变均 会对反应的结果产生重要的影响。吲哚骨架的膦配体是金属有机化学里一类新型的配体， 它的优势在于该类配体空气不敏感，可通过改变吲哚上的取代基团调节配体的空间结构及 电性；另外亦可通过改变磷原子上的取代基团改变配体的配位性能。
[0003] 自上世纪初，膦配体已经开始被应用在过渡金属催化的有机合成反应中，并逐渐 的引起广泛关注。另外，高位阻Suzuki交叉偶联到目前为止仍是非常具有挑战的领域。解 决其偶联成键的关键在于寻找合适的催化体系，尤其是寻找有效的配体。再者，在发展配体 的过程中，科研工作者也尝试设计活性更高的配体以应用于不同类型的亲电试剂的偶联， 其中难度高的芳基磺酸参与的偶联反应至今仍是科学难题。因此设计合成易于制备，结构 稳定，催化活性高的膦配体并将其应用在高难度高位阻的芳基磺酸参与的交叉偶联反应中 具有株远的意义。
【发明内容】
[0004] 本发明涉及（2 -二取代膦苯基）-1-烷基-吲哚类膦配体的制备合成方法和它们 在催化交叉偶联反应中的应用。同时也为有机金属试剂和芳基磺酸酯的交叉偶联反应开发 一类稳定，高效，高选择性的催化体系。
[0005] 发明人由各种苯肼、2' -溴苯乙酮、各种烷基溴化物、各种二取代氯膦等为基本原 料合成了一系列的（2 -二取代膦苯基）-1_烷基-吲哚类膦配体。
[0006] (2 -二取代膦苯基）-1-烷基-吲哚膦配体的结构为：
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[0008] 式中R为乙基，或正丙基，或异丙基，或正丁基，或异丁基，或仲丁基，或C5-C ltl的烷 基、或甲基氰、或甲基甲氧基，R'为苯基，或异丙基，或环己基，R"为甲基，或者C2-C ltl的烷 基、或者甲基甲氧基，R"和R"'为甲基，或者C2-Cltl的烷基、或者甲基甲氧基。
[0009] 本发明中优选的化合物是其中R为乙基，或正丙基，或异丙基或异丁基的膦配体。
[0010] 本发明还提供了（2 -二取代膦苯基）-1-烷基-吲哚膦配体的合成方法：
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[0012] 将2'-溴苯乙酮与苯肼1:1-2. 0的比例投料，然后加入磷酸作为反应物及溶剂， 在室温下均匀搅拌0. 5-2小时，当反应不再放热时，缓慢加入聚磷酸，加热至90-130°C反应 2-4小时。反应结束后将混合物倒进冰水中，并加入乙醚萃取、分离。将有机相浓缩后，经柱 层析纯化得出2-(2' -溴苯基）-IH-吲哚中间体。
[0013] 将2-(2' -溴苯基）-IH-吲哚、烷基溴化物和氢氧化钾以1:3-6:3-10的比例混合 后在二甲基甲酰胺中室温条件下均匀搅拌2-36小时，薄层层析检测吲哚消耗完全后加入 水淬灭反应体系。随后加入二氯甲烷并利用提取法分离有机相。浓缩有机相，并经柱层析 纯化得到2_ (2' -漠苯基）-1-烷基-Π 引噪中间体。
[0014] 将2-(2' -溴苯基）-1-烷基-吲哚中间体溶于四氢呋喃中，在-78°C的温度下以 1:1. 1-2. 0的比例加入正丁基锂，均匀搅拌0.5-2小时。随后以1:1. 1-1. 5的比例加入二取 代氯化膦，在室温下搅拌反应12-28小时，然后减压抽走所有溶剂。用冷乙醇或甲醇混合溶 剂洗两次后，得白色粉末状的（2-二取代膦苯基）-1-烷基-吲哚膦配体。
[0015] 本发明所提供的膦配体能与钯形成络合物并可应用于过度金属催化的各种有机 金属试剂和烷基芳基磺酸酯的交叉反应中。如高位阻的铃木（Suzuki)反应，以叔丁醇为溶 剂，钯催化前体的量可以低至〇.2mol%。多种官能团如酯、醛、氰、甲氧基等可以有效的兼 容。分离收率可高达94%。
[0016] 本发明具有以下优点：
[0017] 1.催化剂吲哚类膦配体，对空气稳定，合成简便，可大量制备且易于保存；
[0018] 2.配体的结构和电荷性质易于调整和修饰；
[0019] 3.配体适用范围广，催化活性高，所用催化剂的当量低，反应条件温和，且反应容 易放大，在合成上有实用价值。
【具体实施方式】
[0020] 下面的实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制 本发明。
[0021] 实施例一 ：2-(2-(二环己基膦基）苯基）-1_乙基-IH-吲哚的合成
[0022] 在200毫升圆底烧瓶中，加入2. 70毫升2'-溴苯乙酮（20mmol)，然后再加入2. 17 毫升苯肼（22mmol)，缓慢加入10毫升磷酸，并均匀搅拌0. 5-2小时。接着缓慢加入20克聚 磷酸，随着反应的进行，体系放热明显。体系保持120°C反应2-4小时。把混合物倒进冰水 里终止反应，然后向体系中加入150毫升乙醚，再分三次各加入150毫升乙醚萃取，合并有 机相，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得2-(2' -溴苯基）-IH-吲哚中间体4. 07克，产率75 %，可直接投入下步反应。
[0023] 在经氮气抽排的100毫升三口瓶中，称入4. 07克2- (2' -溴苯基）-IH-吲哚 (15mm〇l)，加入40毫升二甲基甲酰胺，搅拌均匀。混合物冰水浴条件下加入0. 46克氢化钠 (19. 2_〇1)，随着反应的进行，有大量气体产生。当体系不产生气体时，表明反应基本完成。 接着加入1. 68毫升乙基溴（22. 5mmol)，室温下反应24小时。点板监测，当原料反应完全后， 停止反应，向体系中加入50毫升水和50毫升二氯甲烧，再分五次各加入100毫升水和二氯 甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得2-(2-溴苯基）-1-乙基-IH-吲哚 中间体2. 69克，产率60 %，可直接投入下步反应。
[0024] 在经氮气抽排的100毫升三口瓶中，称入2. 39克2-(2-溴苯基）-1_乙基-IH-吲 噪（8_〇1)，在通氮气情况下加入20毫升新蒸四氢呋喃，搅拌均勾。混合物降温至-78 °C 条件下加入正丁基锂（8. 8mm〇l)，反应0. 5-2小时。再加入已混合的1. 94毫升二环己基氯 化膦（8. 8_〇1)和5毫升新蒸四氢呋喃。缓慢升至室温后反应12-28小时。减压抽走所 有溶剂，用冷乙醇/甲醇混合物洗两次，得出白色粉末状纯产物2-(2-(二环己基膦基）苯 基）-1_ 乙基-IH-吲哚 2. 67 克，产率80%。屮匪1?(400厘!^，0)(：13).1.08-1.22(111，14!1)，1· 65-1. 74 (m，12H)，3. 91-4. 06 (m，2H)，6. 39 (s，1H)，7. 10-7. 24 (m，2H)，7. 37-7. 48 (m，4H)，7. 6 5 (d，J = 7. 6Hz，2H) 〇
[0025] 实施例二：2-(2-(二环己基膦基）苯基）-1-正丙基-IH-吲哚的合成
[0026] 在经氮气抽排的100毫升三口瓶中，称入4. 07克2- (2' -溴苯基）-IH-吲哚 (15臟〇1)，加入40毫升二甲基甲酰胺，搅拌均匀。再加入4.2克氢氧化钾（75臟〇1)反应 5-24小时，随着大部份的氢氧化钾溶解，形成浓稠混浊溶液，加入3. 3毫升对甲苯磺酸正丙 酯（16. 5mmol)，在室温下反应24小时。点板监测，当原料反应完全后，停止反应，向体系中 加入50毫升水和50毫升二氯甲烷，再分五次各加入100毫升水和二氯甲烷萃取，合并有机 相，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得2-