一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物技术领域的制备方法，具体是药物中间体：8-(2-羟基苯甲 酰胺基）辛酸钠的制备方法。
【背景技术】
[0002] 8-(2_羟基苯甲酰胺基）辛酸钠，简称SNAC，是一种二碳磷酸盐化合物吸收促进 剂，用于治疗胃肠道疾病，尤其适用于二碳磷酸盐化合物吸收不良引起的肠胃道疾病。目前 已证实口服8-(2_羟基苯甲酰胺基）辛酸钠（2.5毫克/每日）可以有效治疗二碳磷酸盐 化合物吸收不良引起的肠胃道疾病。8-(2_羟基苯甲酰胺基）辛酸钠作为治疗肠胃二碳磷 酸盐化合物吸收不良药物的更新换代产品，比之前的药物药效更高更安全，具有非常可观 的应用前景。
[0003] 经过对现有文献检索，以水杨酰胺为原料，经多步反应得到8-(2_羟基苯甲酰胺 基）辛酸钠。文献名称为W02008028859A1。该路线主要的问题在于原料水杨酰胺直接和 8-溴辛酸乙酯反应，反应选择性和产率很低，副产物产率较高，分离十分困难，需要使用较 为昂贵的溶剂进行重结晶或柱层析，因为不适应大规模工业生产，且重结晶或柱层析溶剂 会造成严重的废液排放问题。总之，8-(2_羟基苯甲酰胺基）辛酸钠生产的主要问题是如何 提高水杨酰胺直接和8-溴辛酸乙酯反应的产率和选择性。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述不足，而提供一种结构设计合理， 8-(2_羟基苯甲酰胺基）辛酸钠的制备方法。该制备方法可以简化操作步骤，提高产物选择 性和收率，分离方便，生产成本低，易于工业化。
[0005] 本发明解决上述问题所采用的技术方案是：
[0006] 一种8-(2_羟基苯甲酰胺基）辛酸钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 步骤一：将原料水杨酰胺在第一溶剂中和氯甲酸乙酯反应得到反应中间体2氢-苯并[e] [1，3]噁嗪-2, 4(3氢）-二酮；步骤二：步骤一中的产物2氢-苯并[e] [1，3]噁嗪-2, 4(3 氢）_二酮在第二溶剂中和8-溴辛酸乙酯反应后通过水解反应得到产物8-(2-羟基苯甲 酰胺基）辛酸；步骤三：8-(2_羟基苯甲酰胺基）辛酸和氢氧化钠在第三溶剂反应得到产物 8-(2-羟基苯甲酰胺基）辛酸。
[0007] 作为优选，在所述步骤一中以水杨酸乙酰胺为原料，和氯甲酸乙酯反应生产中间 体2氢-苯并[e] [1，3]噁嗪-2, 4 (3氢）-二酮。
[0008] 作为优选，所述第一反应溶剂采用乙腈、吡啶或氯甲酸乙酯。
[0009] 作为优选，在所述步骤二中，使用碱促进反应，碱采用碳酸钠或碳酸钾。
[0010] 作为优选，所述第二溶剂采用二乙基乙酰胺、二甲基乙酰胺或氮甲基吡咯烷酮。
[0011] 作为优选，2氢-苯并[e] [1,3]噁嗪-2, 4(3氢）-二酮和8-溴辛酸乙酯反应后无 需分离，直接加入氢氧化钠水溶液进行水解。
[0012] 作为优选，所述第三溶剂采用水、丙酮或乙醇。
[0013] 本发明合成路线如下：
[0015] 本发明以常见的原料氯甲酸乙酯和水杨酰胺反应，得到中间体2氢-苯并[e] [1，3]噁嗪-2, 4 (3氢）_二酮，该中间体和8-溴辛酸乙酯反应具有良好的选择性和很高的 反应产率，产物无需分离纯化直接水解即可得到8-(2-羟基苯甲酰胺基）辛酸，在经过成盐 反应即可得到最终产物8_(2_羟基苯甲酰胺基）辛酸钠。该方法虽然多一步原料水杨酰胺 和氯甲酸乙酯生产中间体的反应，但该中间体能极大改善原路线中选择性差和产率低的问 题，且生成的产物无需分离可以直接水解得到8- (2-羟基苯甲酰胺基）辛酸，极大较低生产 成本，提高了反应总收率。
[0016] 本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：1)采用便宜易得的氯甲酸乙酯生 成中间体，大大提高反应的产率和选择性；2)中间体和8-溴辛酸乙酯的反应后无需分离纯 化可以直接水解，降低原方法的分离难度3)避免使用大量溶剂进行重结晶或柱层析，对环 境更为友好。
【具体实施方式】
[0017] 下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而 本发明并不局限于以下实施例。
[0018] 本实施例8_(2_羟基苯甲酰胺基）辛酸钠的制备方法，包括以下步骤：
[0019]步骤一：
[0020] 水杨酰胺30克（1当量）溶解于64毫升乙腈和76毫升吡啶，冷却至0-5摄氏度， 缓慢滴加氯甲酸乙酯26. 1克（1. 1当量），缓慢升温至10摄氏度，维持30分钟，缓慢升温至 内温达到90摄氏度，通过分水器蒸馏除去大部分溶剂（约110毫升），直至内温升至124摄 氏度左右，降低温度至内温在90-124摄氏度，使反应保持回流但不蒸出溶剂，保持3小时， 反应降至室温，缓慢倒入200毫升水中，缓慢加入16毫升浓盐酸，过滤收集沉淀物，200毫升 水洗涤2次，于40摄氏度下干燥8小时得到32克白色固体1。
[0021] 白色固体1做核磁共振分析，结果为：
[0022] 1HNMR(400MHZDMS0) 6 12.05 (s, 1H), 7. 94 (dd,J= 7. 7,L3Hz, 1H), 7. 84-7. 75 (m, 1H),7. 41(t,J= 8. 3Hz, 2H)
[0023]步骤二：
[0024] 于120毫升二甲基乙酰胺中加入41. 3克8-溴辛酸乙酯（1当量），30克（1.12当 量）产物1，和39克碳酸钠，鼓入氮气置换体系中的空气，水泵抽至体系压力小于0. 02兆帕 (实际为〇. 07兆帕），升温至70摄氏度搅拌过夜。在反应体系中加入170毫升水和29毫 克EDTA，20摄氏度搅拌半小时，滴加40克40%氢氧化钠水溶液（4当量），缓慢升温至100 摄氏度，搅拌20小时，冷却至室温，将反应液转移到恒压滴液漏斗中，缓慢滴加到45毫升丙 酮和36毫升浓盐酸中（加冰浴），保持体系温度在30摄氏度以下。滴加完毕，用20%氢氧 化钠调节体系的PH值至4-5。缓慢升温至60摄氏度，保持一个小时，冷却至20摄氏度，保 持4小时。过滤收集沉淀物，200毫升水洗涤2次，40摄氏度干燥过夜得到20. 5克类白色 固体2。
[0025] 类白色固体2做核磁共振分析，结果为：
[0026] 1HNMR(400MHZDMS0) 6 12.74(s,lH),7.84(d,J= 7. 3Hz, 1H), 7. 39 (s, 1H), 6. 89 (d,J= 7. 8Hz, 2H), 3. 28 (dd,J= 6. 7Hz, 2H), 3. 28 (dd,J= 6. 7Hz, 2H), 2. 19 (t,J= 7. 3Hz, 2H), 1. 58-1. 44 (m, 4H), 1. 29 (s, 6H)
[0027] 步骤三：
[0028] 20克产物3(1当量）加入77毫升异丙醇中，加热至40摄氏度，缓慢滴加14. 6克 20%氢氧化钠水溶液（滴加一半左右时，反应体系变澄清），缓慢升温至50摄氏度，保持半 小时，缓慢冷却至35摄氏度，保持一小时，继续冷却至30摄氏度，缓慢滴加77毫升异丙醇， 冷却至室温，蒸馏除去4/5体积溶剂，剩下的湿固体过滤收集，用50毫升乙醇洗3次，40摄 氏度干燥20小时得到20. 5克浅黄色固体3。
[0029] 浅黄色固体3做核磁共振，结果为：
[0030] 1HNMR (400MHZDMS0) 6 7. 53 (dd,J= 7.8,1. 2Hz, 1H) ,7.31 (dd,J= 11. 3, 4. 3Hz, H) , 3. 28 (dd,J= 6. 7Hz, 2H) , 6. 93-6. 77 (m, 2H) , 3. 2 1 (t,J= 6. 9Hz, 2H), 2. 04 (t,J= 7. 5Hz, 2H), 1. 53-1. 32 (m, 4H), 1. 19 (s, 6H)
[0031] 本说明书中所描述的以上内容仅仅是对本发明所作的举例说明。本发明所属技术 领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式 替代，只要不偏离本发明说明书的内容或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本 发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基）辛酸钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤 一：将原料水杨酰胺在第一溶剂中和氯甲酸乙酯反应得到反应中间体2氢-苯并[e] [1，3] 噁嗪-2, 4(3氢）-二酮；步骤二：步骤一中的产物2氢-苯并[e] [1,3]噁嗪-2, 4(3氢）-二 酮在第二溶剂中和8-溴辛酸乙酯反应后通过水解反应得到产物8-(2-羟基苯甲酰胺基） 辛酸；步骤三：8-(2-羟基苯甲酰胺基）辛酸和氢氧化钠在第三溶剂反应得到产物8-(2-羟 基苯甲酰胺基）辛酸。2. 根据权利要求1所述的8-(2-羟基苯甲酰胺基）辛酸钠的制备方法，其特征在于：在 所述步骤一中以水杨酸乙酰胺为原料，和氯甲酸乙酯反应生产中间体2氢-苯并[e] [1，3] 噁嗪-2, 4(3氢）-二酮。3. 根据权利要求1所述的8-(2-羟基苯甲酰胺基）辛酸钠的制备方法，其特征在于： 所述第一反应溶剂采用乙腈、吡啶或氯甲酸乙酯。4. 根据权利要求1所述的8-(2-羟基苯甲酰胺基）辛酸钠的制备方法，其特征在于： 在所述步骤二中，使用碱促进反应，碱采用碳酸钠或碳酸钾。5. 根据权利要求1所述的8-(2-羟基苯甲酰胺基）辛酸钠的制备方法，其特征在于： 所述第二溶剂采用二乙基乙酰胺、二甲基乙酰胺或氮甲基吡咯烷酮。6. 根据权利要求1所述的8-(2-羟基苯甲酰胺基）辛酸钠的制备方法，其特征在于：2 氢-苯并[e] [1，3]噁嗪-2, 4(3氢）-二酮和8-溴辛酸乙酯反应后无需分离，直接加入氢 氧化钠水溶液进行水解。7. 根据权利要求1所述的8-(2-羟基苯甲酰胺基）辛酸钠的制备方法，其特征在于： 所述第三溶剂采用水、丙酮或乙醇。
【专利摘要】本发明公开了一种药物中间体8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，步骤如下：以水杨酰胺为原料和氯甲酸乙酯反应生成中间体2氢-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3氢)-二酮，该中间体和8-溴辛酸乙酯反应并水解得到8-(2-hydroxybenzamido)octanoic acid，之后和氢氧化钠反应得到最终产物即8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸。该反应的通过和氯甲酸乙酯生成中间体2氢-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3氢)-二酮从而大大提高了反应的产率和选择性，降低了生成成本和副产物的生产，易于工业化生产，并对环境友好。
【IPC分类】C07C231/12, C07C235/60
【公开号】CN104974060
【申请号】CN201510210475
【发明人】连锦, 章辉
【申请人】上海楷树化学科技有限公司
【公开日】2015年10月14日
【申请日】2015年4月24日