3-甲基-1,5-二芳基吡唑类化合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种3-甲基-1，5-二芳基吡唑类化合物及其用 途，确切地说，涉及该类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为主要致死病因之 一。研究、开发抗肿瘤新药是当前面临的重大课题。CombretastatinA-4 (CA-4) 是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为（Z)-2-甲氧 基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯乙烯基）苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强 的抑制肿瘤细胞增殖活性，其前药CA-4磷酸酯盐（CA-4P)已在美国进入三期临床研 究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量 报道，但多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点 (相关报道参见：PettitG.R.，etal.Experientia，1989, 45, 209;NamN.H.Current MedicinalChemistry, 2003, 10, 1697;TronG.C.,etal.JournalofMedicinal Chemistry，2006, 49, 3033)。
[0003] 3位、4位无取代基的1，5-二芳基吡唑类化合物(代表性化合物A结构如下）作 为CA-4类似物进行抗肿瘤活性的研究已有文献报道(参见：WangL.，etal.Journalof MedicinalChemistry, 2002, 45, 1697)，部分该类化合物对人结直肠腺癌细胞HCT-15、人肺 癌细胞NCI-H460呈现出较强的增殖抑制活性。
[0005] 5- (3-氨基-4-甲氧基苯基）-1- (3, 4, 5-三甲氧基苯基）-1H-吡唑（A)
[0006] 需要特别指出的是：3_甲基-1，5-二芳基吡唑类化合物作为抗肿瘤活性化合物的 研究目前尚未见报道。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的CombretastatinA-4的结构 类似物，即3-甲基-1，5-二芳基吡唑类化合物；所制备的化合物在细胞水平体外抗肿瘤活 性测试和动物体内抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。
[0008] 本发明涉及定义如下的通式I的化合物及其盐和水合物：
[0009]
[0010] 其中，
[0011] R"r2、r3为c「c6烷基氧基，优选c「c4烷基氧基，更优选c「c3烷基氧基；
[0012] R4~R8各自独立地为氢、Ci-C；烷基、羟基、（^-(：6烷基氧基、苄氧基、烯丙氧基、氨 基、Ci-Ce烷基氨基、二Ci-Ce烷基氨基、氟、氯、溴、碘、硝基，优选Ci-C；烷基、羟基、&-(；烷基 氧基、苄氧基、烯丙氧基、氨基、c「c4烷基氨基、二c「c4烷基氨基、氟、氯、溴、碘、硝基，更优 选氢、Q-C3烷基、羟基、(^-〇3烷基氧基、苄氧基、烯丙氧基、氨基、(^-〇3烷基氨基、二Ci-Q烷 基氨基、氟、氯、溴、碘、硝基；
[0013] r9为氟、氯、溴、碘、甲酰基、羟甲基；
[0014] 或R6、R7、R8为C「C6烷基氧基，优选C「C4烷基氧基，更优选C1-C3烷基氧基；
[0015] 札~R5各自独立地为氢、Ci-C；烷基、羟基、（^、烷基氧基、苄氧基、烯丙氧基、氨 基、Ci-Q烷基氨基、二Ci-Q烷基氨基、氟、氯、溴、碘、硝基，优选为氢、Ci-C；烷基、羟基、c「c4 烷基氧基、苄氧基、烯丙氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氟、氯、溴、碘、硝基， 更优选为氢、CfC3烷基、羟基、（^-(：3烷基氧基、苄氧基、烯丙氧基、氨基、（^-(： 3烷基氨基、二 Ci_C3烷基氨基、氟、氯、溴、碘、硝基；
[0016] R9为氟、氯、溴、碘、甲酰基、羟甲基。
[0017] 本发明优选涉及定义如下的通式I的化合物：
[0018] 其中，Ri、R2、R3为甲氧基，R4~R8各自独立地为氢、c「c3烷基、羟基、c「c3烷基氧 基、节氧基、稀丙氧基、氣基、氣、氣、漠、鹏、硝基，
[0019] 或R6、R7、R8为甲氧基，札~R5各自独立地为氢、c「c3烷基、羟基、c「c3烷基氧基、 苄氧基、烯丙氧基、氨基、氟、氯、溴、碘、硝基；
[0020] 进一步地，R9优选为氯、溴、甲酰基、羟甲基。
[0021] 本发明所述的盐包括该衍生物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴 酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物 的结晶水数目为0~16中的任意实数。
[0022] 本发明优选的部分化合物结构如下：
[0023] 化合物1
[0025] 5-苯基-3-甲基-1-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-lH-吡唑
[0026]化合物2
[0028] 5-(4-氟苯基）-3-甲基-1-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-lH_吡唑
[0029]化合物3
[0031] 5_(4_甲基苯基）_3_甲基-l-(3,4,5-三甲氧基苯基）-lH_吡唑
[0032] 化合物4
[0034] 5_(4_甲氧基苯基）_3_甲基-l-(3,4,5-三甲氧基苯基）-lH_吡唑
[0035] 化合物5
[0037] 5-(3-氟-4-甲氧基苯基）-3-甲基-1-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-lH_吡唑
[0038] 化合物6
[0040] 5-(3-硝基-4-甲氧基苯基）-3-甲基-1-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-lH_吡唑
[0041] 化合物7
[0042]
[0043] 5-(3-氨基-4-甲氧基苯基）-3-甲基-1-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-lH_吡唑
[0044] 化合物8
[0046] 5-(3-甲氧基-4-烯丙氧基苯基）-3-甲基-1-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-lH_吡唑
[0047] 化合物9
[0049] 5-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基）-3-甲基-1-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-lH_吡唑
[0050] 化合物10
[0052] 5_(3_甲氧基-4-羟基苯基）_3_甲基-l-(3,4,5-三甲氧基苯基）-lH_吡唑
[0053] 化合物11
[0055] 5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-甲基-1-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-lH-吡唑
[0056] 化合物12
[0057]
[0058] 4-溴-5-(3-硝基-4-甲氧基苯基）-3-甲基-1-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-lH-吡 唑
[0059] 化合物13
[0061] 4-溴-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基）-3-甲基-1-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-lH-吡 唑
[0062] 化合物14
[0064] 4-甲酰基-5-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基）-3-甲基-1-(3, 4, 5-三甲氧基苯 基）-lH-吡唑
[0065] 化合物I5
[0067] 4-甲酰基-5-(3_羟基-4-甲氧基苯基）_3_甲基-1-(3,4,5_三甲氧基苯 基）-lH-吡唑
[0068] 化合物I6
[0070] 4-羟甲基-5-(3_羟基-4-甲氧基苯基）_3_甲基-1-(3,4,5_三甲氧基苯 基）-lH-吡唑
[0071]化合物17
[0073] 1-苯基-3-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-lH_吡唑
[0074] 化合物18
[0076] 1-(4-甲基苯基）-3-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-lH_吡唑
[0077] 化合物19
[0079] 1-(4-甲氧基苯基）-3-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-lH_吡唑
[0080] 化合物20
[0082] 1-(3-硝基-4-甲氧基苯基）-3-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-lH_吡唑
[0083] 化合物21
[0085] 1-(3-氨基-4-甲氧基苯基）-3-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-lH_吡唑
[0086] 化合物22
[0087]
[0088] 1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基）-3-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-lH_吡唑
[0089] 化合物23
[0091] 1-(3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-lH-吡唑
[0092] 化合物24
[0094] 1-(2-甲基-5-硝基苯基）-3-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-lH_吡唑
[0095] 化合物25
[0097] 1-(2-甲基-5-氨基苯基）-3-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-lH_吡唑
[0098] 本发明的4位无取代基的3-甲基-1，5-二芳基吡唑类化合物按照以下反应路线 合成得到：
[0100]将1当量的芳肼盐酸盐(制备方法参见：XuY.C.，etal.JournalofMedicinal Chemistry, 1999, 42, 526)、0. 1~10当量的无水乙酸钠和0? 1~10当量的芳基丁 -1，3-二 酮（制备方法参见：SonarA.S.，etal.J.Chem.Pharm.Res.，2011，3, 752)加入到乙醇中， 10~80摄氏度反应1~24小时；反应完后，减压蒸除有机溶剂，向残余物中加入水，用乙 酸乙酯萃取水溶液，无水硫酸钠干燥有机层；减压蒸除有机溶剂，经柱层析分离纯化得到 3-甲基-1，5-二芳基吡唑类化合物，收率为10~95%。
[0101] 其中，Ri~R8中含有氨基的3-甲基-1，5-二芳基吡唑化合物可由相应的Ri~R8 中含有硝基的化合物经还原反应制备，还原剂为无水三氯化铁/水合肼/活性炭体系；
[0102] 札~R8中含有羟基的3-甲基-1，5-二芳基吡唑类化合物可由相应的札~R8中 含有烯丙基的化合物经去烯丙化反应制备，去烯丙化反应试剂为四氯化钛。
[0103] 本发明的4位有取代基的3-甲基-1，5-二芳基吡唑类化合物按照以下反应路线 合成得到：
[0105] 其中，当R9为甲酰基时：
[0106] 冰浴下，将5~20当量的三氯氧磷加入到氮气保护的DMF中搅拌0. 5~3小时， 再将1当量的3-甲基-1，5-二芳基吡唑类化合物溶于DMF加入到上述溶液中，搅拌反应 0. 5~3小时后，移到10~100摄氏度的水浴锅中继续反应1~24小时；反应完后加入冰 块，用乙酸乙酯萃取水溶液，无水硫酸钠干燥有机层；减压蒸除溶剂，用柱层析分离纯化，得 到4-甲酰基-3-甲基-1，5-