>[0132] 本发明的术语"哒嗪基"意指由哒嗪衍生来的基团：
[0133]
[0134] 本发明的术语"N-吗啉基"意指由吗啉衍生来的基团：
[0135]
[0136] 本发明的术语"苯并咪唑基"意指由苯并咪唑衍生来的基团：
[0137]
[0138] 本发明的术语"嘧啶基"意指由嘧啶衍生来的基团：
[0139]
[0140] 本发明中的表述"1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶基"意指由1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶衍 生来的基团：
[0141]
[0142] 本发明中的表述"药物组合物"意指任何包含有效剂量的本发明化合物以及至少 一种药学上可接受的赋形剂的组合物。所述赋形剂根据药物形式和所需的施用方法从本领 域技术人员已知的一般赋形剂中选择。
[0143] 本发明中的表述"药学上可接受的加成盐"意指根据本发明的化合物的所有药学 上可接受的盐均包括在本发明的范围内，特别是弱酸和弱碱的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、 三氟乙酸盐等。
[0144] 本发明中的表述"对映异构体的混合物"意指对映异构体的任何混合物。所述混 合物可以是外消旋的，即50/50重量（w/w) %的各对映异构体；或非外消旋的，即对映异构 体中的一者含量较多，如此对映异构体中的一者与另一者相比的重量比率介于50/50 %和 75/25 %之间、介于75/25 %和90/10 %之间，或高于95%。
[0145] 本发明中的表述"非对映异构体的混合物"意指任何比例的非对映异构体的任何 混合物。
[0146] 表述"治疗"旨在针对所有类型的动物，优选哺乳动物，更优选人类。在治疗非人 类的动物的情况下，指的是兽医治疗。
[0147] 优选实施方案的详细说明
[0148] 产物
[0149] 本发明优选涉及下式（I)的化合物和/或其药学上可接受的加成盐、溶剂化物、对 映异构体、非对映异构体，及其混合物：
[0150]
[0151] 其特征在于，
[0152] -R1 是CfQ烷基、羟基、或NR4R5，
[0153] -R4和R5独立地为氢原子、和/或CfC6烷基，
[0154] -X是CH2、C⑶或C(0)，
[0155] -R2是氢原子、CfQ；烷基或卤素原子，
[0156] -Y选自HNC(0)、HNC(S)、HNS02、HNC(0)CH2、HNC(S)CH2、HNC(0)NH、HNC(S)NH、 CH2NHC(0)、C(0)NH和C(0)NHCH2、CH2NHC(S)，优选HNC(0)，
[0157] -R3 选自：
[0158] -芳基，优选被下列单或多取代的苯基：
[0159] -羟基，
[0160] -卤素原子，
[0161] -Q-Ce烷基胺，优选二级C^(^烷基胺，
[0162] -(]「(]6烷氧基，
[0163] -CfQ三氟烷氧基，优选三氟甲氧基，
[0164] -CfCg烷基，优选甲基或异丙基，
[0165] -(^-(：6三氟烷基，优选三氟甲基，和/或
[0166] _杂芳基，例如噻唑或咪唑，其任选被甲基单取代，
[0167] _杂芳基，其优选自任选被C「C6烷基、C「(：6三氟烷基、卤素原子和/或羟基取代 的二氢苯并呋喃、吲哚、苯并二氧戊环、苯并三唑、吡啶，
[0168] _非芳香族单取代的环状基团，优选环状。烷基，其被羟基、卤素、C「C6烷基 胺、Ci-Q烷氧基、C 三氟烷氧基、C 烷基、C^(^三氟烷基单取代，和
[0169] -选自下列的片段：
[0170]
.〇
[0171] 有利地，本发明的化合物（I)和/或其药学上可接受的加成盐、溶剂化物、对映异 构体、非对映异构体，及其混合物，其特征在于，
[0172] -R1是羟基、烷基优选甲基、或NR4R5，其中R4和R5独立地选自氢原子或烷基优选 C「C6，
[0173] -X是CH2SC= 0，
[0174] -R2是氢原子、甲基或卤素如氟或氯，
[0175] -Y选自HNC(0)、HNC(S)、HNS02、HNC(0)CH2、HNC(0)NH、HNC(S)NH、C(0)NH、C(0) NHCH2、CH2NHC(0)和CH2NHC⑶，
[0176] -R3 选自：
[0177] -被下列单或多取代的苯基：
[0178] -羟基，
[0179] -卤素原子，
[0180] -CfQ烷基胺，优选二级C^(^烷基胺，
[0181] -(]「(]6烷氧基，
[0182] -CfQ；三氟烷氧基，优选三氟甲氧基，
[0183] _C「C6烷基，优选甲基、异丙基，
[0184] -(^-(：6三氟烷基，优选三氟甲基，
[0185] _杂芳基，优选自任选被CF3S甲基单取代的噻唑或咪唑，
[0186] _杂芳基，其选自任选被烷基、C 氟烷基、卤素和/或羟基取代的二氢 苯并呋喃、吲哚、苯并二氧戊环、苯并三唑、吡啶，
[0187] _非芳香族单取代的环状基团，优选环状。烷基，其被羟基、卤素、C「C6烷基 胺、Ci-Q烷氧基、C 三氟烷氧基、C 烷基、C^(^三氟烷基单取代，和
[0188] -选自下列的片段：
[0189]
[0190] 有利地，本发明的化合物（I)的特征在于，
[0191 ]-X是CH2，
[0192] -R2是烷基，优选甲基，或卤素原子优选氟或氯原子。
[0193] 更有利地，本发明的化合物（I)的特征在于，
[0194] -R1是CfC6烷基，优选甲基，或NHMe，
[0195] -R2是甲基、氟或氯原子，优选甲基或氯原子，
[0196] -Y是HNC(0)、HNC(0)CH2、HNC(0)NH、HNC(S)NH、C(0)NH、C(0)NHCH2、或CH2NHC(0)， 优选HNC(O)，
[0197] -R3 选自：
[0198] -被下列单取代的苯基：C「C6三氟烷基、C「C6三氟烷氧基、C「C6烷基、卤素、或优 选被cf3或甲基单取代的噻唑基团，
[0199] _被C「C6三氟烷基、C「C6烷基胺、和/或羟基多取代的苯基，
[0200] -吡啶基团，其任选被烷基或C「C6三氟烷基取代，优选被甲基和/或三氟甲 基取代，
[0201] _选自环状CfCi。烷基的非芳香族环状基团，其被C 烷基和/或C三氟烷 基取代，
[0202] -选自以下的片段：
[0203]
[0204] 甚至更有利地，所述化合物（I)的特征在于，
[0205] -R1 是甲基或-NHMe，
[0206] -R2 是甲基，
[0207] -Y是HNC* (0)，其中O连接至R3，和
[0208] -R3 选自：
[0209]
[0210] 根据本发明的一个优选的实施方案，所述化合物是式（II)的化合物，
[0211]
[0212] _R1、X、R2、Y和R3 如上所定义，
[0213] 优选R3选自：
[0214]
1234567
[0215] 根据本发明的一个优选的实施方案，式（II)的化合物：[0216]
其特征 2 -R1 是甲基或-NHMe， 3 -X是CH2， 4
[0220] -R2 是甲基， 5 -Y是HNC* (0)，其中C*连接至R3，和 6 -R3 选自： 7
[0224] 优选R3选自：
[0225]
[0233] 在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物（II)的特征在于：
[0234] -R1是羟基、甲基或-NHMe，
[0235] -X是CH2，
[0236] -R2 是甲基，
[0237] -Y是HNC* (0)，其中C*连接至R3，和
[0238] -R3 选自：
[0239]
〇
[0240] 在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物（II)的特征在于：
[0241] -R1 是甲基或-NHMe，
[0242] -X是CH2，
[0243] -R2 是甲基，
[0244] -Y是HNC* (0)，其中O连接至R3，和
[0245] -R3 选自：
[0246]
[0247] 在本发明的另一个实施方案中，所有以上详述的特定的实施方案的特征也可为R1 是羟基、其对应的盐，和/或X由CH2换成C= 0。
[0248] 在本发明的一个优选的实施方案中，所有以上详述的特定的实施方案的特征也可 以为R1由CH2换成C= 0。
[0249] 在本发明的一个优选的实施方案中，所有以上详述的特定的实施方案的特征也可 以为R1是羟基。
[0250] 在本发明的一个优选的实施方案中，所有以上详述的特定的实施方案的特征也可 以是R1是对应的羟基的盐，优选钠盐、钾盐、锂盐、镁盐或钙盐。
[0251] 在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物（I)的特征在于，
[0252] -R1是C「C6烷基，优选甲基，或NR4R5，
[0253]-X是ch2或C(0)，
[0254] -R2是氢、烷基优选甲基、或卤素原子优选氟，
[0255] -Y是HNC* (0)，其中C* 连接至R3，或者HNC(0)NH，和
[0256] -R3 选自：
[0257] -被CfC6三氟烷基、C「C6烷基单取代的苯基：，
[0258] _被三氟烷基和C^(^烷基胺多取代的苯基，
[0259] -吡啶基团，其任选被C「C6三氟烷基取代，优选被三氟甲基取代，
[0260] -选自以下的片段：
[0261]
[0262] 本文所公开的全部式（I)或（II)的化合物可以为其药学上可接受的加成盐、对映 异构体、非对映异构体，及其混合物。
[0263] 根据本发明的所有化合物可以为溶剂化形式和非溶剂化形式。
[0264] 产物的合成方法
[0265] 本发明也涉及起始于例如5-硝基-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-2-羧酸甲酯和 1_(5_硝基-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-2-基）-乙酮的所述化合物的制备方法。
[0266] 关键中间体酰胺化合物的合成示于方案1中。
[02P7_I
[0268] 方案 1
[0269] 该方法包含至少以下阶段：
[0270] a)优选通过使用Me0H/H20中的K0H，皂化5-硝基-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-2-羧 酸甲酯，以得到其羧酸衍生物，
[0271] b)在碱如二异丙基乙基胺（DIEA)、碳化二亚胺如二环碳化二亚胺（DCC)的存在 下，包含至少一种活化剂如2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基）-N，N，N'，N' -四甲基脲六氟 磷酸盐（HATU)的偶联反应。
[0272] 本领域技术人员自然能够应用所有其它熟知的合成技术来获得这些类型的化合 物。
[0273] 关键中间体胺化合物的合成示于方案2。
[0274]
[0275]方案 2
[0276] 其中，R1为烷基，或如上定义的-NR4R5,且R2如上所定义。
[0277] 该方法包含至少以下阶段：
[0278]c)还原反应：例如在氢气氛下，在钯碳的存在下，催化氢化所得到的硝基化合物 (Seela,F. ,Gumbiowski,R.Heterocycles, 1989, 29 (4), 795-805),
[0279]d)偶联反应：例如包含至少一种活化剂如2-(7_氮杂-1H-苯并三 唑-1-基）-N，N，N'，N' -四甲基脲六氟磷酸盐（HATU)，在碱如二异丙基乙基胺（DIEA)、碳 化二亚胺如二环碳化二亚胺（DCC)的存在下，
[0280]e)还原胺化：例如在氛化棚的存在下，5_氛基-1H-吡略并[2, 3_b]吡啶_2_駿 酸甲酯与各种芳香醛反应，得到对应的苄基胺（Wang,DongMei等人Journalof CombinatorialChemistry, 2009, 11(4), 556-575)
[0281] 本领域技术人员自然能够应用所有其它熟知的合成技术来获得这些类型的化合 物。
[0282] 在另一个实施方案中，所述方法示于方案3中。
[0283] 关于本文以上所公开的脲基化合物的合成方法，其中的一种方法示于方案3中：
[0284]
[0285]方案 3
[0286] 其中，Rl、R2、R3和X如上定义，且Y是0或S。
[0287] 合成脲化合物的优选的方法因此包含至少一个步骤：
[0288]f)关键中间体胺化合物与各种异氰酸酯或硫代异氰酸酯反应。
[0289] 本领域技术人员自然能够应用所有其它已知的合成技术来获得这些类型的脲基 化合物。
[0290] 在另一个实施方案中，所述方法示于方案4中。
[0291] 关于磺酰胺化合物的合成方法，其中的一种方法示于方案4中。
[0292]
[0293]方案 4
[0294] 其中R1、R2、R3和X如上定义。
[0295] 合成磺酰胺化合物的该方法包含至少一个步骤：
[0296] g)关键中间体胺化合物与各种磺酰氯反应。
[0297] 本领域技术人员自然能够应用所有其它已知的合成技术来获得这些类型的磺酰 胺化合物。
[0298] 在另一个实施方案中，所述方法示于方案5中。
[0299] 关于酰胺化合物的合成方法，其中的二种方法示于方案5中：
[03001
[0301]方案 5
[0302] 其中，R1、R2、R3和X如上定义。
[0303] 方案5的方法包含至少一个步骤：
[0304]h)关键中间体胺化合物与各种酰氯或羧酸反应（Mouaddib,A.，Joseph,B.等 人，Synthesis, 2000,（4)，549-556)。
[0305] 本领域技术人员自然能够应用所有其它已知的合成技术来获得这些类型的酰胺 化合物。
[0306] 另一个实施方案涉及根据下列方案6、方案7、方案8和/或方案9获得的，合成非 市售可得的羧酸的方法。
[0307] 4-氨甲基-3-三氟甲基-苯甲酸或4-氨甲基-3-氟苯甲酸
[0308] 在本发明中使用的，合成3-取代的4-氨甲基-苯甲酸的方法示于方案6中：
[0309] Luo I UJ 刀未U
[0311] 其中，方案6中的NR6R7可以代表：[0312]
|e2 〇
[0313] 合成4-氨甲基-苯甲酸的优选的方法包含至少一个下列步骤：
[0314] i)优选在甲醇中，有利地在酸介质中，3-取代的4-甲基-苯甲酸衍生物的酯化反 应，得到甲基酯，
[0315]j)有利地在作为自由基引发剂的偶氮二异丁腈（AIBN)的存在下，优选通过N-溴 琥I白酰亚胺（NBS)进行甲基的自由基溴化反应（Sun，Yewei等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry, 2008, 16(19)，8868-8874)，
[0316] k)通过各种一级和二级胺进行溴取代反应，
[0317] 1)酯优选甲基酯的皂化反应。
[0318] 本领域技术人员自然能够应用所有其它已知的合成技术来获得3-取代的4-氨甲 基-苯甲酸，然而该方法优选包含数个或甚至所有的步骤i)、j)、k)和1)。
[0319] 3-氨基-5-三氟甲基-苯甲酸
[0320] 合成3-氨基-5-三氟甲基-苯甲酸的方法示于方案7中：
[0322. _____
[03211
[0323] 其中，方案7中的NR6R7代3
[0324] 合成3-氨基-5-三氟甲基-苯甲酸的优选的方法包含至少一个下列步骤：
[0325]m)通过各种一级和二级胺的氟取代反应，
[0326] n)将腈官能团水解为对应的羧酸。
[0327] 本领域技术人员自然能够应用所有其它已知的合成技术来获得3-氨基-5-三氟 甲基-苯甲酸，然而所述方法优选包含步骤m)和n)。
[0328] 3-甲基-5-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基）_苯甲酸
[0329] 可用于合成本发明中使用的3-甲基5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-苯甲酸的方 法示于方案8中。 「03301
[0331]方案 8
[0332] 所述方法包含至少一个下列步骤：
[0333] 〇)在作为自由基引发剂的偶氮二异丁腈（AIBN)的存在下，通过N-溴琥珀酰亚 胺（NBS)进行甲基的自由基溴化反应（Sun,Yewei等人，Bioorganic&MedicinalChemist ry，2008, 16(19)，8868-8874)，
[0334]p)通过N_甲基哌嗪的溴取代反应，
[0335] q)例如使用二氧六环中的K0H，将腈官能团水解为对应的羧酸。
[0336] 本领域技术人员自然能够应用所有其它已知的合成技术来获得3-甲基-5_(4-甲 基-哌嗪-1-基甲基）-苯甲酸，然而所述方法优选包含数个或甚至全部的步骤〇)、P)和 q)〇
[0337] 3-二甲氨基-5-三氟甲基-苯甲酸
[0338] 可用于合成本发明中使用的3-二甲氨基-5-三氟甲基-苯甲酸的方法示于方案 9中：
[0339；
[0340j刀米 》
[0341] 所述方法包含至少一个下列步骤：
[0342] r)优选利用碘甲烧，进行酸以及胺官能团的全甲基化反应，
[0343] s)所得到的酯的皂化反应获得对应的羧酸。
[0344] 本领域技术人员自然能够应用所有其它已知的合成技术，以获得3-二甲氨 基-5-甲基-苯甲酸，然而所述方法优选包含数个或甚至全部的步骤r)和s)。
[0345] 4-氨甲基-苯甲酸
[0346] 本发明使用的，合成4-氨甲基-苯甲酸的方法示于方案10中。
[03471
[0348] 方案 10
[0349] 其中NR6R7可以表示：
[03501
[0351] 有利地，该方法包含至少一个以下步骤：
[0352] t)通过各种一级和二级胺的溴取代反应，
[0353] u)甲基酯的皂化反应。
[0354] 本领域技术人员自然能够应用所有其它已知的合成技术，以获得4-氨甲基-苯甲 酸，然而所述方法优选包含数个或甚至全部的步骤t)和u)。
[0355] 另一个实施方案涉及合成根据以下方案11获得的硫代酰胺的方法：
[0356]
[0357]方案11
[0358] 其中R1为烷基或如上所定义的-NR 4R5,且R2和R3如上所定义。
[0359] 优选，所述方法包含至少一个下列步骤：
[0360]v)用劳氏试剂（Lawesson'sreagent) (LR)处理化合物A以形成其硫代酰胺衍生 物化合物B。
[0361] 本领域技术人员自然能够应用所有其它已知的合成技术来获得化合物B，然而所 述方法优选包含步骤v)。
[0362] 另一个实施