作为bace-1的抑制剂的糖树枝状簇化合物的制作方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明大体上涉及树枝状化合物、这些化合物作为药物的用途、含有该化合物的 药物组合物、制备该化合物的方法和治疗其中需要抑制0-分泌酶的疾病或病症的方法。
【背景技术】
[0002] 随着人口年龄的增长，神经退行性疾病（例如阿尔茨海默氏病）变得更加普遍。 阿尔茨海默氏病是痴呆的常见形式，且其为进行性的和不可逆的。该疾病的发病机理被认 为是涉及聚集的淀粉样(6-肽的脑沉积。淀粉样(6-肽产生的第一（和限速）步骤是通过 0-分泌酶（(6-位淀粉样前体蛋白裂解酶-1，(6-分泌酶-1，以下简称"BACE-1"）裂解淀 粉样前体蛋白。这使得BACE-I成为新型阿尔茨海默氏病治疗的具有吸引力的靶点。
[0003] 硫酸乙酰肝素（HS)及其高度硫酸化的肝素类似物已经显示出抑制BACE-I的 活性。HS和肝素都是黏多糖，其包含P-D-艾杜糖醛酸或a-L-艾杜糖醛酸与N-乙酰 基-a-D-葡萄糖胺（在HS的情况下占主要部分）或N-磺基-a-D-葡萄糖胺（在肝素的 情况下占主要部分）1，4-连接的二糖单元和其它的0-硫酸酯取代基。肝素是一种公知的 具有抗凝血活性的药物。但是，如果肝素被用于其它药物应用，其抗凝血性质应被减弱，否 则可能会产生的其它可能的副作用，例如内出血和凝血障碍会引起问题。
[0004] 需要其它作为BACE-I抑制剂的寡糖。此外，如果该寡糖是合成的，换句话说，如果 它们是从头合成的，那么它们更有利地是充分表征的单一化学实体。这使得它们在被用作 药物时更具有吸引力。但是，长的线性硫酸乙酰肝素模拟物可能会非常复杂且合成起来非 常昂贵。树型化合物构建体将提供紧密结合所需的多个结合表位且其更容易合成制备。
[0005] 因此，本发明的目的是提供化合物，其为BACE-I的抑制剂，或至少提供一种有用 的选择。
【发明内容】
[0006] 在第一个方面，本发明提供式（I)化合物
[0013] j是1-6的整数；
[0014] k是0-5的整数；
[0015] R6是H、S03H、任选地经放射标记的酰基，或R6是C( = 0)R8,其中R8是芳基或芳烷 基；
[0016] R7是H或SO3H;
[0017] 和：
[0018] Y是 0;
[0019] B是 0;
[0020] R1和R2不存在；和
[0021] A、E、D和X全是CH2;或者A、D和X全是CH2并且E是（CH2CH20)t#CH2
[0022] 其中#是指E与其相邻羰基的连接点；
[0023] t是1-10的整数；
[0024] 或：
[0025] Y是C;
[0026] R1和R2均为H;和
[0027] A、E、B和D是CH2和X是 0 ;
[0028] 或：
[0029] Y是C;
[0030] A是（CH2)u
[0031] R1和R2均为H;
[0032] B、X、D和E均不存在；且
[0033] u是1-10的整数；
[0034] 或：
[0035] Y是C;
[0036] X是 0 ;
[0037] B是（CH2)p;
[0038] A、E和D均为 012;和
[0039] R1是H、NHZ或C16烷基和R2是式⑴基团、式（ii)基团或式（ii) (a)基团
[0042] Z是H、酰基、C(O) (CH2)wN〇1)G、*CH3*C(0)-，其中*C表示13C或 14C、5-TAMRA(4-羧 基四甲基罗丹明）、荧光素（间苯二酚酞）、AlexaFluor350 (7-氨基-4-甲基-6-磺基 香豆素-3-乙酸）、BODIPY(4, 4-二氟-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-不对称-吲达省）或 AlkyneMegaStokes染料608 (1-{3_{ [4-(2-环辛炔-1-基甲基）苯甲酰基]氨基}丙 基}-4-{2-[4-(二甲基氨基）苯基]乙烯基}吡啶鑰六氟磷酸盐）；
[0043] w是1-11的整数；
[0044] G是H、酰基、Boc(叔丁氧羰基）、Troc(2, 2, 2-三氯乙氧羰基）、Fmoc(荷-9-基甲 氧羰基）、Cbz(苄氧羰基）、*CH3*C(0)-，其中*C表示13C或14C、5-TAMRA(4-羧基四甲基罗 丹明）、荧光素（间苯二酚酞）、AlexaFluor350(7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙 酸）、B0DIPY(4, 4_ 二氟-4-硼杂 _3a, 4a_ 二氮杂-不对称-吲达省）或AlkyneMegaStokes 染料608(1-{3-{[4-(2_环辛炔-1-基甲基）苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基 氣基）苯基]乙烯基}吡啶鐵八氣憐酸盐）；
[0045] 或：
[0046] Y是C;
[0047] X是 0 ;
[0048] B是（CH2)p;
[0049] A、E和D均为 012;和
[0050] R1和R2二者相同并且为式（i)基团、式（ii)基团或式（ii) (a)基团
[0051]
[0052] 各T独立地选自：（CH2CH2O) ,CH2CHjPCH2;
[0053] 各X独立地为1-12的整数；
[0054] n是1-11的整数，前提是当T为（CH2CH2O),CH2CH2时，n为1 ;
[0055] q是1-11的整数；
[0056] m是1-11的整数，前提是当T为（CH2CH2O) ,CH2CH2时，m为1 ;
[0057] p为1-5的整数；
[0058] 或其药学上可接受的盐，或其前药。
[0059] 优选地，各T为CH2。
[0060] 或者优选地，至少一个T为CH2。
[0061 ] 或者优选地，至少一个T为（CH2CH2O)xCH2CH2。
[0062] 优选地，所述药学上可接受的盐为铵盐、金属盐或有机阳离子的盐，或它们的混合 物。更优选地，所述药学上可接受的盐是钠盐。
[0063] 优选地，所述基团（vi)、（vii)、（viii)或（ix)全部为葡萄糖-形式 (gluco-form)。或者，优选地，所述基团基团（vi)、（vii)、（viii)或（ix)全部为艾杜糖-形 式（ido-form)〇
[0081] 优选地基团（ix)为：
[0086] 其中k如上文所以定义。
[0087] 优选地，k为0或1。
[0088] 或者，优选地，所述基团基团（vi)、（vii)、（viii)或（ix)包括葡萄糖型和艾杜糖 型糖单元的混合物。
[0089] 优选地R6为乙酰基，其任选地经放射标记。
[0090] 优选地，Z为乙酰基。
[0091] 优选地，G为乙酰基。
[0096] 更优选地，在R1中，一个T为（CH2CH2O) ,CH2CHm另一个T为CH2，且在R2中，一个T为（CH2CH2O) 另一个T为CH2。
[0097] 更优选地，在R1和R2中，（T) "是（CH2CH20)xCH2CHjP(T) "是（CH2)n或者优选地，在 R1和R2中，⑴ "是（CH丄和⑴ "是（CH2CH2Q)xCH2CH2。
[0098] 或者优选地，R1和R2均为式（ii) (a)基团，其中各T为（CH2CH2O)xCH2CH2，其中在式 (ii) (a)的各基团中的各X独立地进行选择。
一个T为（CH2CH2O) ,CH2CHm另一个T为CH2。更优选地，在R3中，⑴"是（CH2CH20) ,CH2CH2 和⑴，（CH2)n。或者优选地，在R3中，（T) "是（CH2CH2O)xCH2CH2和⑴"是（CU
[0102] 或者优选地，R3是式（iv) (a)基团，其中各T为（CH2CH2O)xCH2CH2，其中在式（iv) (a)的各基团中的各X独立地进行选择。
[0103] 优选地，R1是H或C16烷基，例如CH^CH2CH3。或者，优选地，R1是NH2。或者，优 选地，R1是NHZ，更优选地，其中Z是C(0)(CH2)WN⑶G，例如其中G是Troc(2, 2, 2-三氯乙氧 羰基）、Fmoc(荷基甲氧基羰基）或Cbz(节氧羰基）。优选地，w是7。
[0104] 优选地，Y是0;B是0A1和R2不存在；和A、E、D和X全为CH2，或者A、D和X全为 CH2并且E为（CH2CH2O)tCH2^t为1-10的整数，优选地为1-2的整数。
[0105] 或者，优选地，Y是CA1和R2均为H;A、E、B和D是CH2和X为0。
[0106] 或者，优选地，Y是C;A是（CH2) ^R1和R2均为H;B、X、D和E均不存在；和u是 1-10的整数。
[0107] 或者优选地：
[0108]Y是C;X是 0;A、E和D均为CH2;B是（CH2)p;
[0109] R1是H、NHZ或C丨 6烷基；
[0110] R2是式⑴基团、式（ii)基团或式（ii) (a)基团
[0111]
[0112]Z是H、酰基、C(0) (CH2)WN⑶G、*CH3*C(0)-，其中*C表示13C或 14C、5-TAMRA(4-羧 基四甲基罗丹明）、荧光素（间苯二酚酞）、AlexaFluor350 (7-氨基-4-甲基-6-磺基 香豆素-3-乙酸）、BODIPY(4, 4-二氟-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-不对称-吲达省）或 AlkyneMegaStokes染料608(1-{3-{[4-(2_环辛炔-1-基甲基）苯甲酰基]氨基}丙 基}-4-{2-[4-(二甲基氨基）苯基]乙烯基}吡啶鑰六氟磷酸盐）；
[0113] w是1-11的整数；
[0114]G是H、酰基、Boc(叔丁氧羰基）、Troc(2, 2, 2-三氯乙氧羰基）、Fmoc(荷-9-基甲 氧羰基）、Cbz(羧基苯甲基）、*CH3*C(0)-，其中*C表示13C或14C、5-TAMRA(4-羧基四甲基罗 丹明）、荧光素（间苯二酚酞）、AlexaFluor350(7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙 酸）、B0DIPY(4, 4_ 二氟-4-硼杂 _3a, 4a_ 二氮杂-不对称-吲达省）或AlkyneMegaStokes 染料608(1-{3-{[4-(2_环辛炔-1-基甲基）苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基 氣基）苯基]乙烯基}吡陡鐵八氣憐酸盐）。
(CH2)n〇 或者优选地，在R2中，（T) "是（CH2)n^ (T) "是（CH2CH2O)xCH2CH2O或者优选地，R2是 式（ii) (a)基团其中各T为（CH2CH2O)xCH2CH2，其中在式（ii) (a)的各基团中的各X独立地 进行选择。
[0118] 或者，优选地，Y是C;X是0;A、E和D均为CH2;B是（CH2)p;
[0119]R1和R2二者相同并且为式⑴基团、式（ii)基团或式（ii) (a)基团
[0134] 优选地，Y是0 ;B是0A1和R2不存在；和A、E、D和X全为CH2，或者A、D和X全 为CH2并且E为（CH2CH2O)tCH2A是1-10的整数，优选为1-2的整数；和R3是式（iii)基团
[0135] 或者优选地，Y是0;B是0 ;R1和R2不存在；和A、E、D和X全为CH2，或者A、D和
[0136] 优选地p为1。
[0137] 优选地q为3-10的整数，例如4-9的整数，例如5-8的整数，例如6-7的整数。最 优选地，q为6。
[0138] 优选地n为3-10的整数，例如4-9的整数，例如5-8的整数，例如6-7的整数。最 优选地，n为7。
[0139] 优选地m是3-10的整数，例如4-9的整数，例如5-8的整数，例如6-7的整数。最 优选地，n为7。
[0140] 优选地，各T为CHjPq为3-10的整数，例如4-9的整数，例如5-8的整数，例如 6-7的整数。最优选地，q为6。
[0141] 优选地，各T为CHjPn为3-10的整数，例如4-9的整数，例如5-8的整数，例如 6-7的整数。最优选地，n为7。更优选地，各T为CH2且q和n各自独立地为3-10的整数， 例如4-9的整数，例如5-8的整数，例如6-7的整数。
[0142] 或者优选地，至少一个T为CHjPq为3-10的整数，例如4-9的整数，例如5-8的 整数，例如6-7的整数。最优选地，q为6。
[0143] 优选地，至少一个T为CHjPn为3-10的整数，例如4-9的整数，例如5-8的整数， 例如6-7的整数。最优选地，n为7。
[0144] 或者优选地，至少一个T为（CH2CH2O)xCH2CHjPX是2-10的整数，例如2-9的整数， 例如2-8的整数，例如2-7的整数，例如2-6的整数，例如2-5的整数，例如2-4的整数。最 优选地，X为3。
[0145] 更优选地，至少一个T为012和q为6和n为7。
[0146] 更优选地，至少一个T为CHjPp为1和q为6。更优选地，至少一个T为CH2和p 为1，m为7和q为6。
[0147] 优选地，式⑴化合物选自：：
[0148]
[0158] 或其药学上可接受的盐。
[0159] 在另一方面，本发明提供组合物，其包含药物有效量的式（I)化合物和任选地载 体。
[0160] 在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含药物有效量的式（I)化合物和任选 地药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0161] 在另一方面，本发明提供式（I)化合物，其与至少一种其它化合物（例如第二药物 化合物）组合。其它化合物可以是，例如，寡糖化合物、环醇（例如鲨肌醇或D-手性-肌 醇）、乙酰胆碱酯酶抑制剂、烟碱激动剂、靶向淀粉样蛋白的抗体、淀粉样蛋白抑制 剂、T聚集抑制剂或美金刚。
[0162] 在另一方面，本发明提供式（I)化合物在抑制BACE-I中的用途。
[0163] 在另一方面，本发明提供式（I)化合物作为药物的用途。
[0164] 在另一方面，本发明提供式（I)化合物在治疗或预防其中需要抑制BACE-I的疾病 或障碍中的用途。
[0165] 在另一方面，本发明提供式（I)化合物在治疗或预防神经退行性疾病中的用途， 所述疾病为例如老年痴呆、早老性痴呆、多发性梗塞性痴呆或阿尔茨海默氏病，优选为阿 尔茨海默氏病。
[0166] 在另一方面，本发明提供包含药物有效量的式（i)化合物的药物组合物在治疗或 预防其中需要抑制BACE-I的疾病或障碍中的用途。
[0167] 在另一方面，本发明提供包含药物有效量的式（i)化合物的药物组合物在治疗或 预防神经退行性疾病中的用途，所述疾病为例如老年痴呆、早老性痴呆、多发性梗塞性痴呆 或阿尔茨海默氏病，优选为阿尔茨海默氏病。
[0168] 在另一方面，本发明提供式（i)化合物在制备药物中的用途。
[0169] 在另一方面，本发明提供用于治疗或预防其中需要抑制BACE-I的疾病或障碍药 物组合物，所述药物组合物包含式（I)化合物。
[0170] 在另一方面，本发明提供治疗或预防神经退行性疾病（例如老年痴呆、早老性痴 呆、多发性梗塞性痴呆或阿尔茨海默氏病，优选地阿尔茨海默氏病）的药物组合物，其包含 式⑴化合物。
[0171] 在另一方面，本发明提供式（i)化合物在制备治疗或预防其中需要抑制BACE-I的 疾病或障碍的药物中的用途。
[0172] 在另一方面，本发明提供治疗或预防其中需要抑制BACE-I的疾病或障碍的方法， 其包括给药治疗有效量的式（I)化合物至需要该治疗的患者。
[0173] 在另一方面，本发明提供治疗或预防神经退行性疾病（例如老年痴呆、早老性痴 呆、多发性梗塞性痴呆或阿尔茨海默氏病，优选为阿尔茨海默氏病）的方法，其包括给药治 疗有效量的式（I)化合物至需要该治疗的患者。
[0174] 在另一方面，本发明提供式（I)化合物与至少一种其它化合物的组合在治疗或预 防需要抑制BACE-I的疾病或障碍（例如神经退行性疾病，例如老年痴呆、早老性痴呆、多发 性梗塞性痴呆或阿尔茨海默氏病，优选为阿尔茨海默氏病）中的用途，所述至少一种其它 化合物为例如第二药物化合物，例如寡糖化合物、环醇（例如鲨肌醇或D-手性-肌醇）、乙 酰胆碱酯酶抑制剂、烟碱激动剂、靶向(6-淀粉样蛋白的抗体，(6-淀粉样蛋白抑制剂、T聚 集抑制剂或美金刚。
[0175] 在另一方面，本发明提供治疗或预防需要抑制BACE-I的疾病或障碍的方法（例如 神经退行性疾病，例如老年痴呆、早老性痴呆、多发性梗塞性痴呆或阿尔茨海默氏病，优选 地阿尔茨海默氏病），其包括给药治疗有效量的式（I)化合物以及至少一种其它化合物，例 如第二药物化合物，例如寡糖化合物、环醇（例如鲨肌醇或D-手性-肌醇）、乙酰胆碱酯酶 抑制剂、烟碱激动剂、靶向(6-淀粉样蛋白的抗体、(6-淀粉样蛋白抑制剂、T聚集抑制剂或 美金刚。式（I)化合物和其它化合物可单独、同时或相继地给药。
[0176] 所述疾病或障碍包括神经退行性疾病，例如老年痴呆、早老性痴呆、多发性梗塞性 痴呆或阿尔茨海默氏病，优选为阿尔茨海默氏病。
[0177] 式⑴化合物可选自：化合物（a)-(h)和（j)_ (U)且（w)、（y)和（z)如上文所定 义。
[0178] 式（I)化合物以下简称为"本发明化合物"。本发明化合物包括任何形式的化合 物，例如游离形式或盐形式或溶剂化物形式。
[0179] 发明详述 [0180] 定义
[0181] 术语"Ci-Q烷基"是指具有最多6个碳原子的任意饱和烃基且旨在包括直链和支 链烷基。烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正 戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、正己 基和1-甲基_2_乙基丙基。
[0182] 术语"亚烷基"是指对应C1-C1^基的二价基团，其中C「C12烷基是指具有最多12 个碳原子的任意饱和烃基，且旨在包括直链烷基。亚烷基的实例包括亚甲基和亚乙基。
[0183] 术语"酰基"是指C( = 0)R'基团，其中R'是C1-C3。烷基，其中C1-C3。烷基是指具 有最多30个碳原子的任意饱和烃基且旨在包括直链烷基。实例包括乙酰基。
[0184] 术语"芳基"是指具有4-18个碳原子的芳香基团且包括杂芳香基团。实例包括单 环基团，以及稠合基团，例如双环基团和三环基团。实例包括苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、 奧基、庚搭烯基团、联苯基、吲达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基、蒽基、环戊二烯并环辛烯 基和苯并环辛烯基、吡啶基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基（包括1-H-1，2, 3-三 唑-1-基和1-H-1，2, 3-三唑-4-基）、四唑基、苯并三唑基基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、 吲哚基、异吲哚基、吲嗪基团、嘌呤基、吲唑基、呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、 噻吩基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基和异噁唑基。
[0185] 术语"芳烷基"是指连接至亚烷基部分的芳基基团，其中芳基和亚烷基如上文所定 义。实例包括苄基。
[0186] 本文所用术语"前药"是指式（I)化合物的药理学上可接受的衍生物，该衍生物的 体内生物转化得到式（I)所定义的化合物。式（I)化合物的前药可通过以下进行制备：将 存在于该化合物中的官能团以体内裂解得到母体化合物的修饰方式进行修改。通常，式（I) 化合物的前药将是酯前药形式。
[0187] 术语"药学上可接受的盐"旨在使用非毒性盐，例如铵盐、金属盐，例如钠盐，或有 机阳离子的盐，或它们的混合物。
[0188] 术语"保护基"是指选择性地保护有机官能团的基团，从而短暂地掩蔽该官能团 的化学性质并可处理该分子的其它位点而不影响该官能团。合适的保护基是本领域技术 人员已知的且被描述于，例如，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第3版）， T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley&SonsInc(1999)。保护基的实例包括，但不限于： 〇-苄基、〇-二苄基、〇-三苄基、〇-叔丁基二甲基甲硅基、〇-叔丁基二苯基甲硅基、0-4-甲 基苄基、0-乙酰基、0-氯乙酰基、0-甲氧基乙酰基、0-苯甲酰基、0-4-溴苯甲酰基、0-4-甲 基苯甲酰基、O荷基甲氧羰基和O块莖糖酰基（Olevulinoyl)。
[0189] 术语"患者"包括人和非人动物。
[0190] 术语"治疗"包括减轻一种或多种症状或改善与疾病或障碍有关的状态，例如，改 善认知、改善记忆功能。
[0191] 术语"预防"包括预防与疾病或障碍有关的一种或多种症状。
[0192] 本领域技术人员将理解，本发明化合物可按立体异构体形式存在。例如，本文所示 的包含连接糖环与羧基（如下文所示）的键" "的结构旨在包括该糖的葡糖糖型和 艾杜糖型。本领域技术人员还将理解，可能本发明化合物仅包括葡萄糖型、仅包括艾杜糖型 或包括葡萄糖型和艾杜糖型的混合物。
[0193]
[0194] 本发明化合物
[0195] 本发明化合物，尤其是那些本文举例说明的化合物，是BACE-I的抑制剂且用作药 物，尤其是用于治疗或预防需要抑制BACE-I的疾病或病症，例如神经退行性疾病，例如老 年痴呆、早老性痴呆、多发性梗塞性痴呆或阿尔茨海默氏病，尤其是阿尔茨海默氏病。
[0196] 本发明化合物可以游离形式和盐和/或溶剂化物的形式使用。
[0197] 不受理论的束缚，申请人假定，本发明化合物可通过使用各树枝状结构中的多个 HS片段拷贝来实现"簇效应"。该簇效应是有利的，因为作为单个亚单位结构的重复，其可 将HS中单个亚单位结构通常的弱相互作用增强。
[0198] 如实施例2所示，本发明化合物是BACE-I的抑制剂。
[0199] 有利地，一些本发明化合物，例如化合物186、1811、1813、18(3、2013、20(3、22 &，没有表 现出任何可测的使抗凝血酶III介导的因子Xa的失活加速的能力，这是通过裂解肽底物测 量的（如实施例3所述）。本发明的其它化合物具有〈5%的肝素对照物的活性，这是在相 同的测试中测量的。
[0200] 本发明化合物还显示了脑切片测试中的活性（实施例4)。脑切片模型可仿造体内 环境的许多方面。切片很大程度上保留了其所来自的原始脑区域的组织架构且维持了具有 完整功能性局部突触电路的神经元活性。脑切片在药物发现过程中的使用消除了得到脑神 经病理学模型的费时的动物手术以及对体内处理后的多个生理学参数费力的监测。基于切 片的试验提供了良好的实验通道并可准确控制细胞外环境并促进建立分子变化和神经病 理学结果之间清晰的关联。
[0201] 阿尔茨海默氏病的一个重要特征是脑中淀粉样P_肽（AP)的不溶性蓄积物的沉 积。所述AP本身来自BACE-I对淀粉样前体蛋白的逐步细胞外酶裂解。根据淀粉样蛋白 级联假说，AP的蓄积是阿尔茨海默氏病的关键驱动力。
[0202] 如实施例4和图Ia和Ib所示，本发明的一些化合物，例如化合物18a(在图Ib中 称为树型化合物9)，表现出降低转基因TG2576小鼠脑中AP1-40的量的能力。
[0203] 本发明化合物可通过各种途径给药，包括口服、胃肠外、吸入性喷雾、局部、直肠、 经鼻、含服或通过植入型储库。所述化合物还可通过脑内、脑室内或鞘内递送进行给药。对 于胃肠外给药，注射剂可通过静脉内、动脉内、肌内或皮下给予。
[0204] 给药至患者的本发明化合物的量将根据该患者的特征以及所治疗的疾病的性 质和程度有很大不同。通常用于成人的剂量范围为约〇. 〇1yg/kg至约lg/kg，优选地约 0. 01mg/kg至约100mg/kg。任意特定患者所需的具体剂量将取决于各种因素，例如患者的 年龄、体重、一般健康、性别和饮食。最佳剂量将取决于其它因素，例如给药方式和疾病或障 碍的进展水平。剂量可每日一次给予，或每天可能需要给药两次或更多次。例如，阿尔茨海 默氏病患者的给药方案可能需要早晚各给药一次。或者，该患者的给药方案可能需要每四 个小时给药一次。
[0205] 对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如片剂、胶囊剂、颗粒 剂、粉剂、溶液剂、混悬液、糖浆剂、酏剂和分散液。该制剂是本领域熟知的，同样地，本文中 未列举的其它口服给药方式也是本领域熟知的。
[0206] 对于胃肠外给药，可将本发明化合物配制成无菌溶液、乳液和混悬液。
[0207] 可将本发明化合物与合适的媒介物混合，然后将其压制成所需形状和大小。所述 化合物可与常规片剂基质（例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉）以及与粘合剂、崩解剂和润滑剂一 起进行压片。所述粘合剂可以是，例如，玉米淀粉或明胶，所述崩解剂可以是马铃薯淀粉或 海藻酸，且所述润滑剂可以是硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，可使用稀释剂（例如乳 糖和干燥的玉米淀粉）。可加入其它成分，例如着色剂、甜味剂或矫味剂。口服给药的片剂、 胶囊剂或粉剂可含有最多约99%的本发明化合物。
[0208] 当需要口服使用液体制剂时，本发明化合物可与药学上可接受的载体（例如水、 有机溶剂（例如乙醇）或二者的混合物）组合，且可任选使用其它添加剂，例如乳化剂、混 悬剂、缓冲剂、防腐剂和/或表面活性剂。还可使用着色剂、甜味剂或矫味剂。
[0209] 所述化合物还可在药学上可接受的稀释剂（例如水或盐水）中，通过注射进行给 药。所述稀释剂可包含一种或多种其它成分，例如乙醇、丙二醇、油或药学上可接受的表面 活性剂。
[0210] 本发明化合物还可通过局部给药。局部给药该化合物的载体包括矿物油、液体凡 士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。所述化合物可作为洗剂 或霜剂中的成分存在，以局部给药至皮肤或粘膜。该霜剂可含有混悬于或溶于一种或多种 药学上可接受的载体中的活性化合物。合适的载体包括矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚 山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
[0211] 本发明化合物还可通过持续释放系统的方式进行给药。例如，它们可被掺入缓慢 溶解的片剂或胶囊中。
[0212] 本发明化合物的合成
[0213] 本发明化合物可通过各种不同的方法制备。以下是合成本发明化合物的代表性的 非限制性的一般方法。
[0214] 1?树枝状"核心"起始原料的合成
[0215] 用作本发明树枝状化合物的起始物质的"核心"可通过下文所述的各种方法合成。 (注意：本领域技术人员将认识到，下面反应方案2-7显示的是含有琥珀酰亚胺基的核心。 但是，不具有琥珀酰亚胺基的核心也可以类似方式制备。例如，其中羟基代替了琥珀酰亚胺 基的化合物可通过以下进行制备：在室温以及在大气压或在5-50psi，优选5-25psi的压力 下，将所述OBn前体（例如下列反应式2-7)与钯/炭或氢氧化钯/炭或钯/炭催化剂在氢 气气氛中在溶剂中（例如THF水溶液、甲醇、乙醇、乙酸乙酯）中搅拌处理。
[0216] "四聚体"核心可从化合物1进行制备，其是从季戊四醇经3步合成的（反应式1)。
[0218] (Hukkaniaid