一种甲基取代的新型氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物化合物技术领域，具体地说，是一种甲基取代的新型氮挫类抗真 菌化合物，及其制备方法和在医药领域的应用。
【背景技术】
[0002] 近几十年来,由于临床上广谱抗生素的大量使用，癌症放疗、化疗和器官移植患者 人数的增加，皮质激素和免疫抑制剂的广泛使用，W及艾滋病的流行，深部真菌感染不断增 加，已逐渐成为一种严重威胁人类生命与健康的传染性疾病。虽然研发抗真菌药物具有很 长的历史并取得了很大的成就，但是目前来说临床应用的抗真菌药物种类依然较少，其缺 陷是不良反应大，而且多数仅具抑菌作用，临床治疗的需要得不到满足。因此，我们迫切的 任务是开发新一代高效、低毒、广谱的抗真菌药物。现有抗真菌药物主要为作用于羊毛酱 14a-去甲基化酶的氮挫类、作用于角整締环氧化酶的締丙胺类和作用于细胞壁和-1,3-6 葡聚糖合成酶的脂肤类等，其中氮挫类抗真菌药物是目前临床应用最广泛、研究最热口 的一类药物。中国期刊《中国药物化学杂质》2006年6月刊登的论文2, 4-S 挫-1-基）-化4-二氣苯基）-3-取代-2-丙醇类化合物的合成及其抗真菌活性》，研究了 不同取代赃晚和环仲胺侧链的引入=挫类化合物抗真菌活性的影响，其测试的化合物8,即 1- (1H-1，2, 4-S挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-四氨化咯基-2-丙醇对白色念珠菌、新 生隐球菌、烟曲霉菌的抑制活性均弱于氣康挫；一系列的实验结果表明含赃晚侧环链的目 标化合物活性较好，且在赃晚的4位引入长直链取代基后活性明显提高。
[0003] 目前，尚无关于1-(1H-1, 2, 4-二挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-(N-取代 基）-2-下醇类化合物抗真菌活性的报道。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种甲基取代的氮挫类抗真菌化合 物及其药学上可接受的盐。
[0005] 本发明的再一的目的是，提供如上所述化合物的制备方法。
[0006] 本发明的另一的目的是，提供如上所述化合物的用途。
[0007] 本发明的第四个目的是，提供一种药物组合物。
[0008]为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
[0009]-种甲基取代的氮挫类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，所述甲基取代的氮 挫类抗真菌化合物的结构如式I所示：
[0010]
[0011] 其中R选自：乙胺、正丙胺、环丙胺、异丙胺、正下胺、仲下胺、叔下胺、四氨化咯、正 戊胺、环己胺、甲基赃嗦、乙基赃嗦、3-甲氧基丙胺、吗嘟或环丙基甲胺。
[0012] 较佳地，所述取代基R选自：吗嘟、环丙胺、四氨化咯、3-甲氧基丙胺或甲基赃嗦。
[0013] 较佳地，所述取代基R为吗嘟或环丙胺。
[0014] 较佳地，所述药学上可接受的盐是醋酸盐、草酸盐、硫酸氨盐、巧樣酸盐、盐酸盐、 硫酸盐、氨漠酸盐或甲横酸盐。
[0015] 为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
[0016] 如上所述具有式I结构的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0017]化合物1与化合物2a-0在异丙醇中加热反应，生成化合物3a-0 ;
[0018]
[0019] 所述具有式I结构的化合物的制备方法具体步骤如下：
[0020] 化合物1、化合物2a-〇与Ti(0-isoPr)4溶于异丙醇中，封管加热揽拌至120°C，反 应9小时，得到目标化合物3a-〇。所述化合物2a-〇为亲和试剂。所述取代基R选自乙胺、 正丙胺、环丙胺、异丙胺、正下胺、仲下胺、叔下胺、四氨化咯、正戊胺、环己胺、甲基赃嗦、乙 基赃嗦、3-甲氧基丙胺、吗嘟或环丙基甲胺。反应路线如下：
[0021]
[0022] 为实现上述第=个目的，本发明采取的技术方案是是：
[0023] 如上任一所述甲基取代的氮挫类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐在制备抗 真菌药物中的应用。
[0024] 较佳地，所述真菌为白念珠菌、新生隐球菌或烟曲霉菌。
[0025] 为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：
[0026] 一种药物组合物，包含治疗有效量的一种或多种如上所述甲基取代的氮挫类抗真 菌化合物及其药学上可接受的盐，并含有常规药用赋形剂、载体或稀释剂。
[0027] 本发明优点在于：
[0028] 1、本发明化合物与目前临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒等优点，对深 部真菌抑制活性强，可用于制备高效的抗真菌药物。
[0029] 2、本发明化合物的制备方法产率高而且简单，制备得到的化合物抗真菌效果比较 好。
【具体实施方式】
[0030] 下面结合【具体实施方式】，进一步阐述本发明。应理解，运些实施例仅用于说明本发 明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明公开的内容之后，本领域技术 人员可W对本发明作各种改动或修改，运些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限 定的范围。
[0031] 实施例1本发明化合物的制备
[0032] 本发明化合物制备反应路线如下：
[0033] (2氏3巧-2-(2,4-二氣苯基）-3-甲基-[(1护1，2,4-^氮挫-1-基）甲基]环氧 乙烧、亲核试剂与Ti (0-isoPr)4溶于异丙醇中，封管加热揽拌至120°C，反应持续9小时，得 产物3a-〇。反应路线如下：
[0034]
[003引具体地，目标化合物3a-0的制备步骤如下：
[0036] 1、制备目标化合物3a: 1- (1H-1, 2, 4-二挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-环丙 氨基-2-下醇。
[0037] 将（2R，3S) -2-化4-二氣苯基）-3-甲基-[(1H-1，2, 4-S氮挫-1-基）甲基]环氧 乙烧（100mg，0. 398mmol)，环丙胺（49mg，0. 796mmol)和Ti(〇-isoP;r)4(^0. 23ml，0. 796mmol) 溶于异丙醇巧ml),封管加热120°C，揽拌反应9个小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，用二 氯甲烧将其溶解，并加入适量水揽拌至产生乳状沉淀后，抽滤得滤液。滤液分层，有机层用 饱和化C1溶液洗数次，后加入适量的1N盐酸，并分离得到水层和有机层。有机层用无水硫 酸钢除水后蒸除溶剂，可回收得原料；向水层加入适量碳酸钢至溶液呈中性，W二氯甲烧萃 取后得有机层，用无水硫酸钢除水后蒸除溶剂，可得淡黄色产物3a。目标化合物3b-〇均按 此法合成。
[0038] 2、制备目标化合物3b: 2, 4-S挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-丙胺 基-2-下醇。
[0039] W丙胺为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
[0040] 3、制备目标化合物3c: 1- (1H-1, 2, 4-二挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-吗口林 基-2-下醇。
[0041] W吗嘟原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
[0042] 4、制备目标化合物3d: 1-(1H-1，2, 4-S挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-下氨 基-2-下醇。
[0043] W下氨为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
[0044] 5、制备目标化合物3e: 1- (1H-1, 2, 4-二挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-异丙 氨基-2-下醇。
[0045] W异丙胺为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
[0046] 6、制备目标化合物3f: 2, 4-S挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-四氨 化咯基-2-下醇。
[0047] W四氨化咯为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
[0048] 7、制备目标化合物3g: 1- (1H-1，2, 4-S挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-环己 氨基-2-下醇。
[0049] W环己胺为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
[0050] 8、制备目标化合物化：1- (1H-1，2, 4-S挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-(对甲 基赃嗦基氨基）-2-下醇。
[0051] W对甲基赃嗦为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
[0052] 9、制备目标化合物3i: 1- (1H-1, 2, 4-二挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-戊氨 基-2-下醇。
[0053] W戊胺为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
[0054] 10、制备目标化合物3j: 1- (1H-1，2, 4-S挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-仲下 氨基-2-下醇。
[0055] W仲下胺为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
[0056] 11、制备目标化合物3k: 1- (1H-1, 2, 4-二挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-叔下 氨基-2-下醇。
[0057] W叔下胺为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
[0058] 12、制备目标化合物31:1- (1H-1，2, 4-S挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3- (3-甲 氧基丙氨基）-2-下醇。
[0059] W3-甲氧基丙胺为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
[0060] 13、制备目标化合物3m: 1- (1H-1, 2, 4-二挫-1-基）-2-化4-二氣苯基）-3-乙氨 基-2-下醇。
[0061] W乙胺为原料，具体制备方法同化合物3a的制备。
[0062] 14、制备目标化合物化：