4-胍基丁酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制备取代的脈的无环化合物领域，具体涉及一种4-脈基了酸的合成 方法。
【背景技术】
[000引 4-脈基了酸，英文名4-guanidin0-buty;ricacid,分子式；C5H11N3O2,相对分子质 量：145. 16,CAS:463-00-3,烙点；280~282°C。4-脈基了酸在喃齿目动物和人的脑中存在。 其中的官能部分之一 4-氨基了酸天然存在于多种动植物体内，为中药益母草等的成分之 一，4-氨基了酸是一种重要的抑制性神经递质，它参与多种代谢活动，具有很高的生理活 性。
[0003] 脈基类化合物，在人体内有重要的生理功能，目前脈基类化合物可用于人类保键 和食品添加剂，已有广泛应用的有肌酸及其衍生物、脈基己酸、脈基丙酸等。送些2^3个碳 原子的脈基类化合物的应用越来越广泛，如肌酸的用量每年已经达到数千吨。开发4个及 W上碳原子的脈基化合物有一定现实意义。开发4-脈基了酸可W利用4-氨基了酸做原 料，国内4-氨基了酸的合成已经工业化，价格比植物提取物产品的价格低数十倍，所W开 发4-脈基了酸具有有利条件。
[0004] 现有技术中合成4-脈基了酸的工艺路线主要有W下几种： 1.S-己基硫脈氨漠酸盐法： W硫脈、漠己焼反应得S-己基硫脈氨漠酸盐，再与4-氨基了酸热溶液反应，经冷却 结晶，精制得脈基了酸结晶。
[0005] 2.S-甲基异硫脈硫酸盐法： 4-氨基了酸先与氨氧化钢制成4-氨基了酸盐，再与S-甲基异硫脈硫酸盐在碱性条件 下反应合成4-脈基了酸。
[000引 3.盐酸脈法： 先W盐酸脈和氨氧化钢固体反应制得游离脈，然后游离脈与4-氯了酸反应制得4-脈 基了酸。
[0007] 4.氨基氯法： 氨基氯是一种较为有效的脈基化试剂。可W先制得氨基了酸钢，再在碱性条件下氨基 氯和氨基了酸钢制得4-脈基了酸钢，再W盐酸酸化制得4-脈基了酸。
[0008] 综合W上几种工艺，方法一；S-己基硫脈氨漠酸盐法，目前由于漠素价格高达每 吨2万多元，漠己焼价格高昂而不具经济性，且副产己硫醇需要处理；方法二；S-甲基异硫 脈硫酸盐法，相对分子量大，原子经济性不好，而且副产甲硫醇有味，处理较为麻烦；方法 H;盐酸脈法，原子经济性最好，但4-氯了酸工业化产品难W得到；方法四：氨基氯法，由 于其容易缩合成双氯胺，所W在商品的水溶液中含有约5%的双氯胺，而且商品氨基氯不 耐储存，特别是在高温下，储存中更会产生更多的双氯胺，同时反应过程中也有多种竞争 副反应，如多聚、生成尿酸等。因此，用任意一种用单氯胺的工艺路线生产的产品中，会存 在杂质双氯胺等杂质，由于双氯胺有明显的苦味，影响产品的品质和口感。
【发明内容】
[0009] 本发明是为了克服现有技术中存在的缺点而提出的，其目的是提供一种4-脈基 了酸的合成方法。
[0010] 本发明的反应原理及化学反应方程式： 4-氨基了酸先与氨氧化钢制成4-氨基了酸盐，再与氧甲基异脈硫酸盐在碱性条件下 反应合成4-脈基了酸。
[0011] 该反应为N-烷基化反应，进行比较容易而且反应放热，所W反应宜在较低温度进 行。碱性基团脈基[-畑（C=NH)畑2 ]是已知碱性最强的有机碱，pKa值为12. 48， 生理条件下完全质子化。而一般5碳W下的烷基駿酸地a为4~5之间，如了酸地a为4. 8。 由于4-脈基了酸的碱性基团远离駿基，所W诱导作用大为减弱。故4-脈基了酸的等电点 pH大于7，反应应在碱性条件进行，有利于产物的析出。 '.註乂排 T》. 1 H\;ni;tti:饼；: *.、、':、n -、、、夺 、《…"々、ss、Ii'^、； ；。>*別 * J、、、二一、A .一....I惠............. Ii ...... I '苗 幾辑是
[0012] 本发明的技术方案是： 一种4-脈基了酸的合成方法，包括如下步骤： (i) 4-氨基了酸钢的合成： a. 在反应容器中加入4-氨基了酸和水，揽拌溶解，冷却至1(TCW下； b. 持续揽拌下滴加氨氧化钢溶液，控制反应温度在5(TCW下； C.滴加完毕，调节溶液抑在1广13之间；即获得4-氨基了酸钢溶液； (ii) 4-脈基了酸的合成： d. 将氧甲基异脈硫酸盐加水至全部溶解，获得氧甲基异脈硫酸盐溶液； e. 向氧甲基异脈硫酸盐溶液中滴加上述步骤获得的4-氨基了酸钢溶液，反应温度控 制在30°C~35°C; f. 滴加完毕，调节溶液抑在1广13之间，继续恒温反应5~6小时； g. 反应结束，冷却反应液至4°C^5°C，析出粗品，过滤； h. 剩余母液循环用于氧甲基异脈硫酸盐的溶解； (iii) 4-脈基了酸的精制： i. 用去离子水将所得粗品溶解，加热至粗品全部溶解，加热温度控制在8(TCW下； j. 缓慢降温析出晶体，降温至〇°C^2°C时保温1小时； k. 所得晶体W水水冲洗表面，5(TC^ 6(TC烘干，即得。
[0013] 所述步骤a中4-氨基了酸和水的摩尔比为1: 3。
[0014] 所述步骤b中氨氧化钢溶液的质量浓度为30%。
[0015] 所述步骤b中滴加的氨氧化钢溶液与4-氨基了酸的摩尔比为1:1。
[0016] 所述步骤d中加入的氧甲基异脈硫酸盐与4-氨基了酸的摩尔比为1:1. 4。
[0017] 所述步骤i中去离子水的加入量是粗品质量的3倍。
[0018] 本发明的有益效果是： 本发明原料易得，反应条件简单，没有难于处理的副产物，适于大规模工业应用。【具体实施方式】
[0019] 下面结合具体实施例对本发明4-脈基了酸的合成方法进行详细说明： 一种4-脈基了酸的合成方法，包括如下步骤： (i) 4-氨基了酸钢的合成： a. 在反应容器中加入4-氨基了酸和水，揽拌溶解，冷却至1(TCW下； b. 持续揽拌下滴加氨氧化钢溶液，控制反应温度在5(TCW下； C.滴加完毕，调节溶液抑在1广13之间；即获得4-氨基了酸钢溶液； (ii) 4-脈基了酸的合成： d. 将氧甲基异脈硫酸盐加水至全部溶解，获得氧甲基异脈硫酸盐溶液； e. 向氧甲基异脈硫酸盐溶液中滴加上述步骤获得的4-氨基了酸钢溶液，反应温度控 制在30°C~35°C; f. 滴加完毕，调节溶液抑在1广13之间，继续恒温反应5~6小时； g. 反应结束，冷却反应液至4°C^5°C，析出粗品，过滤； h. 剩余母液循环用于氧甲基异脈硫酸盐的溶解； (iii) 4-脈基了酸的精制： i. 用去离子水将所得粗品溶解，加热至粗品全部溶解，加热温度控制在8(TCW下； j. 缓慢降温析出晶体，降温至〇°C^2°C时保温1小时； k. 所得晶体W水水冲洗表面，5(TC^ 6(TC烘干，即得。
[0020] 所述步骤a中4-氨基了酸和水的摩尔比为1: 3。
[0021] 所述步骤b中氨氧化钢溶液的质量浓度为30%。
[0022] 所述步骤b中滴加的氨氧化钢溶液与4-氨基了酸的摩尔比为1:1。
[0023] 所述步骤d中加入的氧甲基异脈硫酸盐与4-氨基了酸的摩尔比为1:1. 4。
[0024] 所述步骤i中去离子水的加入量是粗品质量的3倍。
[0025] 实施例1 一种4-脈基了酸的合成方法，包括如下步骤： (i) 4-氨基了酸钢的合成： a. 在反应容器中加入51. 5g(0. 5mol) 4-氨基了酸和30g水，揽拌溶解，冷却至1(TC W下； b. 持续揽拌下滴加质量浓度为30%氨氧化钢溶液，控制反应温度在5(TCW下； C.滴加完毕，调节溶液抑为11 ;即获得4-氨基了酸钢溶液； (ii) 4-脈基了酸的合成： d. 将53. 5g氧甲基异脈硫酸盐加水至全部溶解，获得氧甲基异脈硫酸盐溶液； e. 向氧甲基异脈硫酸盐溶液中滴加上述步骤获得的4-氨基了酸钢溶液，反应温度控 制在30°C; f. 滴加完毕，调节溶液抑为11，继续恒温反应5小时； g. 反应结束，冷却反应液至4C，析出粗品，过滤； h. 剩余母液循环用于氧甲基异脈硫酸盐的溶解； (iii) 4-脈基了酸的精制： i. 用粗品质量3倍的去离子水将所得粗品溶解，加热至粗品全部溶解，加热温度控制 在screw下； j. 缓慢降温析出晶体，降温至°c时保温1小时； k. 所得晶体W冰水冲洗表面，5(TC烘干，即得。
【主权项】
1. 一种4-胍基丁酸的合成方法，其特征在于：包括如下步骤： (i)4_氨基丁酸钠的合成： a. 在反应容器中加入4-氨基丁酸和水，搅拌溶解，冷却至10°C以下； b. 持续搅拌下滴加氢氧化钠溶液，控制反应温度在50°C以下； c. 滴加完毕，调节溶液pH在11~13之间；即获得4-氨基丁酸钠溶液； (ii)4_胍基丁酸的合成： d. 将氧甲基异脲硫酸盐加水至全部溶解，获得氧甲基异脲硫酸盐溶液； e. 向氧甲基异脲硫酸盐溶液中滴加上述步骤获得的4-氨基丁酸钠溶液，反应温度控 制在 30°C~35°C; f. 滴加完毕，调节溶液pH在11~13之间，继续恒温反应5~6小时； g. 反应结束，冷却反应液至4°C~5°C，析出粗品，过滤； h. 剩余母液循环用于氧甲基异脲硫酸盐的溶解； (iii) 4-胍基丁酸的精制： i. 用去离子水将所得粗品溶解，加热至粗品全部溶解，加热温度控制在80°C以下； j. 缓慢降温析出晶体，降温至〇°C~2°C时保温1小时； k. 所得晶体以冰水冲洗表面，50°C~ 60°C烘干，即得。2. 根据权利要求1所述的一种4-胍基丁酸的合成方法，其特征在于：所述步骤a中 4_氨基丁酸和水的摩尔比为1:3。3. 根据权利要求1所述的一种4-胍基丁酸的合成方法，其特征在于：所述步骤b中氢 氧化钠溶液的质量浓度为30%。4. 根据权利要求1所述的一种4-胍基丁酸的合成方法，其特征在于：所述步骤b中滴 加的氢氧化钠溶液与4-氨基丁酸的摩尔比为1:1。5. 根据权利要求1所述的一种4-胍基丁酸的合成方法，其特征在于：所述步骤d中加 入的氧甲基异脲硫酸盐与4-氨基丁酸的摩尔比为1:1. 4。6. 根据权利要求1所述的一种4-胍基丁酸的合成方法，其特征在于：所述步骤i中去 离子水的加入量是粗品质量的3倍。
【专利摘要】本发明公开了一种4-胍基丁酸的合成方法，属于制备取代的胍的无环化合物领域，具体包括如下步骤：(ⅰ)4-氨基丁酸钠的合成；(ⅱ)4-胍基丁酸的合成和(ⅲ)4-胍基丁酸的精制。本发明原料易得，反应条件简单，没有难于处理的副产物，适于大规模工业应用。
【IPC分类】C07C279/14, C07C277/08
【公开号】CN105294507
【申请号】CN201310676413
【发明人】张国基
【申请人】天津天成制药有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2013年12月13日