专利名称：手性α-芳基丙酸衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种通过高剪切力或冲击力的方式使α-芳基丙酸衍生物去消旋化的方法。
背景技术：
对映异构纯的分子的合成具有重要的实际意义，特别是越来越多地以对映异构纯的形式注册的药物化合物。为了得到对映异构纯的物质，结晶是一种吸引人的选择，如 Louis Pasteur通过手动分离酒石酸盐的对映结晶所证明的(L. Pasteur,C. R. Hebd. Seanc. Acad. Sci. Paris 1848，26，535)。通过使多余的对映异构体外消旋可以进一步改善结晶分离。结晶和溶液外消旋化的组合产生所谓的总“自发拆分”(spontaneous resolution) (Ε. Havinga, Biochem. Biophys. Acta 1954，13，171)。为此，将对映异构纯的晶种引入进行外消旋化的透明的过饱和溶液中。这些晶种进一步增大，导致对映异构纯的固体材料的量增加，直到溶液耗尽。为了减小不期望的对映异构体的成核速率，可选地，可以通过搅拌引入许多期望的对映异构体的二次晶核来降低过饱和现象(D. K. Kondepudi, R. J. Kaufman, N.Singh, Science 1990,250,975-977 ;J.Μ.McBride, R.L. Carter, Angew. Chem. Int. Ed. 1991，30，四3)。原则上，所有结晶的手性材料可以在固相中以100%的理论产率转化为期望的对映异构体。但缺点是必须仔细控制结晶条件(诸如温度)从而防止不需要的对映异构体成核。这便为用于外消旋体(诸如本发明的芳基丙酸衍生物，其为非留体类抗炎药的有效成分)的更耐用的拆分方法留有空间。
发明内容
在本发明的上下文中，术语“研磨”(grinding)指的是固体的机械处理，诸如压碎、 粉碎或通过摩擦减少至更小的颗粒，例如通过两个硬面或研磨面之间的摩擦。研磨可以通过碾磨、振动、搅拌或超声波来进行，可选地在诸如惰性材料(例如玻璃、陶瓷、石英、钻石、 沙子、金属等)珠的颗粒存在下进行。术语“水解”指的是用于将酯或酰胺分别转化为其取代羧酸和醇或胺的过程。在本发明的上下文中，所述水解可以是本领域普通技术人员已知的诸如采用碱或酸或者通过那些特别适用于除去特定的羧酸保护基团的化学品的反应的任何过程。术语“不溶”指的是基本不溶于反应混合物的颗粒。基本上不溶表示溶解度低于 0. Olg. kg-1，优选地低于 0. OOOlg. kg-1，最优选地低于 0. OOOOOlg. kg-1。公开了三种氨基酸衍生物在摩擦研磨和近平衡条件下使用结晶的去消旋化， 三种氨基酸衍生物即为N42-甲基亚苄基)苯基甘氨酰胺(W. L. Noorduin，Τ. Izumi, A. Millemaggi, Μ. Leeman, H. Meekes, W. J. P. van Enckevort, R. Μ. Kellogg, B. Kaptein, Ε. Vlieg, D. G. Blackmond, J. Am. Chem. Soc. 2008，130，1158)、N-(4-氯亚节基)苯基丙氨酸甲酉旨(B. Kaptein, W. L. Noorduin,H. Meekes, W. J. P. van Enckevort，R. M. Kellogg,E. Vlieg, Angew. Chem. Int. Ed. 2008,47,7226)禾口天冬氨酸(C. Viedma, J.E.Ortiz，T. de Torres,
4T. Izumi，D. G. Blackmond, J. Am. Chem. Soc. 2008，130，15274)。这是一种非常简单且更可靠的技术能使这些特定产品达到对映异构纯的最终状态。遗憾的是，化合物的团聚行为是无法预料的，因此无法推断出特定化合物的对映异构体是否形成各自的晶体。通常可接受的是外消旋体中出现团聚物的比例仅为5-10% (A. Collet, Enantiomer 1999，4，157，在该文献中列举了对类似估计的确认)。在本发明的第一方面中，令人惊讶的发现是在研磨条件下的去消旋化适用于某些化学、电子和形态结构完全不同于之前所公开的氨基酸衍生物的底物(即α-芳基丙酸衍生物)。因此本发明提供了一种用于合成对映体过量(e.e.)为50-99. 99%，优选地为 90-99. 99%的通式(1)的α-芳基丙酸衍生物的方法，
权利要求
1. 一种用于合成对映体过量为50-99. 99%的通式(1)的α-芳基丙酸衍生物的方法， CH,其中R1是被取代的或未被取代的联苯基、萘基、苯基或噻吩基，而其中&是酰胺基或 OR3,民是羧基保护基、被取代的或未被取代的胺阳离子或金属阳离子，所述方法包括使对映体过量为0-50%且其中R1和&如上面所定义的通式(1)的化合物经受机械加工，特征在于对映体过量为0-50%的所述通式(1)的化合物既以固态存在也存在于溶剂的溶液中， 而且所述机械加工是通过高剪切力或高冲击力进行的。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述机械加工是研磨。
3.如权利要求1至2中任意一项所述的方法，其中，以固态存在的对映体过量为 0-50%的所述通式(1)的化合物的量相对于混合物的总重量为至少5重量％。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的方法，其中所述通式(1)的化合物是(a)α -芳基丙酸与醇Ii3OH的酯，或(b)α -芳基丙酸与碱金属或碱土金属或通式为NR4R5Ii6的胺的盐，或(c)α -芳基丙酸与式HNR4Ii5的胺的酰胺；其中所述α -芳基丙酸选自由下列组成的组2-(对甲基烯丙基氨基苯基)丙酸， 2-(4-氯苯基)-α -甲基-5-苯并噁唑乙酸，2-(8-甲基_10，11-二氢_11_氧代二苯并[b， f]氧氮卓-2-基)丙酸，6-氯-α -甲基-9H-咔唑-2-乙酸，2_ (3_苯氧基苯基)丙酸， 2- (4-氟苯基)-α -甲基-5-苯并噁唑乙酸，2- (2-氟联苯_4_基)丙酸，2_ (4-异丁基苯基)丙酸，2-[4-(1-氧代-2-异吲哚啉基)苯基]丙酸，2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸，α -甲基-4-[(2-氧代环戊基)甲基]苯乙酸，2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸，3-氯-4-(2，5-二氢-IH-吡咯-1-基)-α -甲基苯乙酸，2-(5Η-[1]苯并吡喃并[2，3_b]吡啶-7-基)丙酸， α-甲基-4-(2-噻吩羰基)苯乙酸，2-(4-环己基-1-萘基)丙酸，2_[4_ (3_肟基环己基) 苯基]丙酸和2-(10,11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫氮卓-2-基)丙酸，并且其中所述醇R3OH选自由下列组成的组烯丙醇，9-蒽甲醇，苯甲醇，苄氧基甲醇，对溴苯甲醇，对溴苯甲酰甲醇，3-丁烯醇，正丁醇，仲丁醇，叔丁醇，叔丁基二甲基硅烷基醇， 二-叔丁基甲基硅烷基醇，叔丁基二苯基硅烷基醇，环己醇，甲酰胺基甲醇，肉桂醇，环戊醇，环丙基甲醇，5- 二苯并环庚醇，2,6- 二氯苄醇，2，2- 二氯-1，1- 二氟乙醇，2，6- 二甲氧基苄醇，4-( 二甲氨基羰基)苄醇，2，6_ 二甲基苄醇，1，1_ 二甲基丙醇，1，2_ 二甲基丙醇，2， 2-二甲基丙醇，二甲基硫代氧膦基醇，2-(9,10-二氧代)蒽甲醇，二苯甲醇，2-( 二苯基膦基)乙醇，1，3- 二噻烷基-2-甲醇，乙醇，9-芴甲醇，2-卤代乙醇，异丁醇，异丙醇，异丙基二甲基硅烷基醇，对甲氧基苄醇，甲氧基乙氧基甲醇，甲氧基甲醇，对甲氧基苯甲酰甲醇，甲醇，1-甲基丁醇，2-甲基丁醇，3-甲基丁醇，甲基羰基醇，α -甲基肉桂醇，对-(甲基巯基) 苯基醇，α -甲基苯甲酰基醇，1-甲基-1-苯基乙醇，4-(甲基亚硫酰基)苄醇，甲基硫代甲醇，2-甲基硫代乙醇，邻硝基苄醇，对硝基苄醇，双(邻硝基苯基)甲醇，2_(对硝基苯基亚磺酰基)乙基)醇，正戊醇，苯甲酰基醇，苯基醇，苯基二甲基硅烷基醇，N-苯二甲酰亚氨基甲醇，4-吡啶甲醇，胡椒醇，丙醇，1-芘基甲醇，2- ’-吡啶基)乙醇，4-磺基苄醇，2-四氢呋喃基醇，2-四氢吡喃基醇，2-(对甲苯磺酰基)乙醇，2，2，2-三氯乙醇，三乙基硅烷基醇， 2-(三氟甲基)-6-铬酰基甲醇，2,4,6-三甲基苄醇，4-(三甲基硅烷基)-2- 丁烯-1-醇，三甲基硅烷基醇，2-(三甲基硅烷基)乙醇，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲醇和三苯甲醇，并且其中礼和&独立地为苄基、乙基、氢、2-羟乙基、异丙基、甲基、对硝基苯基、苯基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、丙基或其中R4和&是形成吗啉、哌啶或吡咯烷的环状结构。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述通式(1)的化合物是2-(6-甲氧基萘-2-基) 丙酸甲酯或乙酯或者是2-(2-氟联苯-4-基)丙酸的酰胺或盐。
6.如权利要求2至5中任意一项所述的方法，其中，所述研磨如下实现在不溶于反应混合物的颗粒的存在下通过搅拌、碾磨、振动或超声波和/或通过使用汽轮式搅拌器和/或通过使用ultraturax混合器。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述颗粒的直径为0.2mm至5cm。
8.如权利要求6至7中任意一项所述的方法，其中，所述颗粒是玻璃、沙子、陶瓷和/或金属颗粒。
9.如权利要求1至8中任意一项所述的方法，其中，所述基团0 被换为来自与OR3所定义的相同种类的OR7,前提条件是0 和OR7不相同，或者其中所述基团0 被换为基团NR4R50
10.如权利要求9所述的方法，其中OR3为乙基而OR7为甲基，或者其中OR3为甲基而 OR7为乙基，且R1为2- (6-甲氧基萘-2-基)。
11.如权利要求1至10中任意一项所述的方法，其进一步包括水解得到通式O)的化合物或其盐，
12.根据权利要求11所述的方法制备的(幻-2-(2_氟联苯-4-基)丙酸或 (R)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸或⑶-2-(4-异丁基苯基)丙酸或⑶-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸或( -2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸在药物制备中的用途。
全文摘要
本发明提供了一种用于合成光学纯α-芳基丙酸衍生物的方法，该方法包括使相应的外消旋α-芳基丙酸衍生物经受高剪切力或冲击力，诸如研磨。
文档编号C07C67/60GK102388014SQ201080015791
公开日2012年3月21日 申请日期2010年2月4日 优先权日2009年2月6日
发明者伯纳德斯·卡普特因, 威廉·勒维·诺尔杜音, 艾拉斯·威勒格 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司