吉西他滨、紫杉酚）、HDAC抑制剂、PPAR激动剂、DM0G (缺氧模拟物）、毛喉素、考福新 (毛喉素的水溶物，是一种cAMP刺激剂）、WY4643 (匹立尼酸，是一种过氧化物酶体增生物 激活受体-a (PPAR α )激动剂）、曲格列酮（PPAR α和PPAR γ两者的配体）、斯普利特麻一 辛（splitomicin)、Sir2 (3类HDAC抑制剂）、曲古柳菌素 A(l/2类HDAC抑制剂）、苯丁酸钠 (HDAC抑制剂）、丙戊酸（HDAC抑制剂）和SAHA(另一 HDAC抑制剂）。因此，细胞治疗产品 中SDC2表达的增强可赋予其免疫抑制性或提高其免疫抑制特性。
[0036] 本发明解决的一个问题是提供替代免疫调节干预与/或其它治疗干预。在本发明 的用途中，组合物、载体和化合物可用于治疗性处理。
[0037] 例如，在本发明的一系列实施例中，组合物、载体或化合物用于包括免疫调节的治 疗性处理中。SDC2含量与/或表达与/或活性的增加促进了免疫抑制性；因此，本发明提 供包括免疫抑制的治疗性处理。
[0038] 本发明的组合物，以及本发明的载体和化合物，可单独或与其它疗法，如本文提到 的那些疗法一起使用，以治疗肺部疾病，如ARDS、C(PD和IPF。在试验中发现，静脉注射的 基质细胞（stromal cell)倾向于在肺部积聚，表明可以实现向肺部传输。SDC2亦可经雾化 吸入实现肺部传输。
[0039] 本发明增强SDC表达与/或活性的组合物和处理以及本发明对应的载体和化合 物通常适合任何需要免疫抑制或将从免疫抑制中受益的任何迹象（indication);这些迹 象包括移植、牛皮癣、哮喘及通常具有自身免疫成分的迹象，如过敏、结肠炎、皮炎和炎性疾 病。
[0040] 在实施例中，本发明的组合物和处理以及本发明的载体和化合物可与抗炎剂（如 抗-TNF抗体，这种抗体的实例包括英夫利昔（Remicade)、阿达木单抗（Humira)、赛妥珠单 抗（Cimzia)和高利单抗（Simponi))，或与循环受体融合蛋白（如依那西普（Enbrel)) - 起使用。本发明可与抗-⑶3抗体一起使用，这种抗体的实例包括莫罗单抗-⑶3 ()、奥昔珠 单抗（otelixizumab)、替利珠单抗（teplizumab)和维西珠单抗（visilizumab)。这些组合 可用于免疫抑制疗法中；它们可用于治疗或预防移植排斥和其它炎性疾病或自身免疫性疾 病，如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和1型糖尿病及用于诱导免疫耐受性。
[0041] 在下文详细描述的本发明的具体实施例中，与对照MSC相比，人MSC表面SDC2的 增加赋予细胞更高的免疫抑制性。因此，本发明提供增加的SDC2细胞表达或活性或含量， 从而提供这种治疗性效果。可以采用这种方式对移植细胞进行处理，从而降低其免疫原特 性。本发明实现的免疫抑制效果还可以与其它基于细胞的疗法一起平行使用，例如，从而降 低或延迟患者出现不良免疫反应的风险或发生。本发明经处理的细胞可与另一治疗组合 物，如细胞治疗产品一起对患者施用，这些细胞治疗产品可以是MSC与/或基质干细胞或包 括MSC与/或基质干细胞。
[0042] 本发明的细胞可在其它治疗产品之前、同时或之后施用。本发明的细胞可提前施 用，以帮助患者的免疫系统耐受后续施用的细胞治疗产品，如移植物。
[0043] 增强SDC表达与/或活性的本发明的组合物，以及本发明的载体和化合物，以及本 发明的组合物、用途、方法和处理可用于治疗癌症。利用本发明，通常可治疗癌症，特别是 包括肝细胞癌、宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、乳癌、结肠癌、纤维肉瘤、髓母细胞瘤和星形细胞 瘤。
[0044] 在本发明的实施例中，治疗的癌症是实体瘤。此外，本发明的实施例包括将该处理 革巴向癌间质_最好是使治疗聚焦癌间质，人们认为，癌间质是支持癌症维持和生长所必需 的。
[0045] 在下文详细描述的本发明的具体实施例中，证明了 SDC2对胰腺癌、前列腺癌、乳 癌和结肠癌中的每一种均具有抗癌效果。
[0046] 增强SDC表达与/或活性的本发明的组合物，以及本发明的载体和化合物，以及本 发明的组合物、用途、方法和处理可用于治疗炎症与/或炎性疾病。因此，利用本发明，可以 实现抗炎效果。
[0047] 在下文详细描述的本发明的具体实施例中，通过检测证明了 SDC2具有抗炎效果。
[0048] 增强SDC表达与/或活性的本发明的组合物，以及本发明的载体和化合物，以及本 发明的组合物、用途、方法和处理可用于伤口愈合或骨愈合，或促进伤口愈合或骨愈合。
[0049] 在下文详细描述的本发明的具体实施例中，表达SDC2的细胞显著增强了模型中 伤口的愈合。根据本文的其它数据进行类推，这一事实支持了 SDC2在伤口愈合方面的类似 活性，包括糖尿病伤口愈合和骨折愈合。
[0050] 增强SDC表达与/或活性的本发明的组合物，以及本发明的载体和化合物，以及本 发明的组合物、用途、方法和处理可用于治疗马的各种疾病，包括蹄叶炎、腱损伤和运动性 肺出血（ΕΙΡΗ)--亦称为"出血"或"突发出血"。
[0051] 本发明还提供用于治疗动物，特别是哺乳动物，如人或马的疾病或病症的药物组 合物。该药物组合物合适地包括有效量的治疗动物疾病或病症的本发明的化合物、组合物 或载体。因此，本发明的活性剂可采用可接受的药物载体施用。例如，活性剂可在药学上可 接受的注射用液体介质中施用。液体介质的实例有盐水、磷酸盐缓冲盐水，任选还包含其它 材料，如二甲基亚砜（DMS0)和人血清白蛋白。施用治疗性蛋白质和肽的方法是本领域熟悉 的。本发明提供了一种处理动物，优选处理人的方法，包括向动物施用本发明的活性剂。
[0052] 本发明公开的药物组合物可用于医学和兽医学应用，可向个体单独施用，或与其 它补充活性成分、试剂、药物或激素一起施用。该组合物可任选包括药学上可接受的载体， 包括药学上可接受的溶媒、稳定剂、稀释剂、添加剂、助剂或赋形剂。有用的药学上可接受 的载体包括但不限于含水介质，如水、盐水、甘氨酸、透明质酸等；固体载体（如甘露醇、乳 糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等；溶剂；分散介质；包 衣；抗菌剂和抗真菌剂；等渗剂和吸收延迟剂；或任何其它非活性成分。可根据施用模式选 择药学上可接受的载体。除非药学上可接受载体与活性成分不相容，否则，即可设想其可 用于药学上可接受的组合物。此类药物载体具体使用的非限制性实例可参见《药物剂型和 药物传递系统（Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)》（Howard C. Ansel et al.,eds. , Lippincott ffilliams&ffilkins Publishers, 7th ed.1999)； REMINGTON:《药剂学科学与实践（THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY)》（Alfonso R. Gennaro ed. , Lippincott, ffilliams&ffilkins, 20th ed. 2000) ；Goodman&Gi 1 man 的〈〈治 疗学的药理学基础（The Pharmacological Basis of Therapeutics)》（Joel G. Hardman et al·，eds.，McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001);及《药用辅料手册（Handbook of Pharmaceutical Excipients)》（Raymond C. Rowe et al. , APhA Publications,4th edition 2003)〇
[0053] 本发明公开的药物组合物可任选包括其它药学上可接受的组分，包括但不限于， 缓冲液、防腐剂、张力调节剂、盐、抗氧剂、渗透压调节剂、生理物质、药理物质、膨胀剂、乳化 剂、润湿剂、甜味剂或调味剂等。用于调节pH的各种缓冲液和手段可用于制备本发明公开 的药物组合物，只要得到的制剂是药学上可以接受的即可。
[0054] 本发明公开的治疗化合物可以通过各种给药途径给药。因此，局部、肠内或肠胃外 给药途径都是合适的，这些途径包括局部和全身输送本发明公开的治疗化合物或组合物。 吸入、局部、鼻内、舌下、注射、输注、滴注、直肠与/或阴道施用的组合物可按照本领域已知 的任何药物组合物制造方法制造。
[0055] 独立地或与上面的一起，SDC2含量与/或表达与/或活性增加可以促进血管形成； 因此，本发明的这些实施例提供了包括或促进血管形成的治疗处理。
[0056] 本发明提供了处理细胞群的方法，包括将细胞与SDC2结合。这一点可以这样实 现：（i)将细胞与表达SDC2的细胞结合；或（ii)将细胞与本发明其它实施例的组合物或化 合物结合。包括体外处理和间接体内（ex vivo)处理。
[0057] 在其它实施例中，本发明可经改动用于降低SDC2的量与/或表达与/或活性，以 提供包括免疫活化与/或免疫刺激的治疗性处理。
[0058] 处理的细胞可以是干细胞，如基质干细胞或MSC，而且适合地为哺乳动物细胞，优 选是人、小鼠、大鼠、狗、马、兔、羊、牛或猪的细胞，特别是马和人的细胞。
[0059] 此外，本发明提供处理细胞群的方法，包括通过群内一个细胞或多个细胞调节 SDC2的表达或活性。再一次，包括体外处理和间接体内处理。SDC2的调节表达或活性可以 调节细胞的免疫抑制特性。其可以增加 SDC2的表达，从而提高细胞的另一免疫抑制特性。 其可以增加 SDC2的表达，从而提高细胞的另一治疗特性。
[0060] 为了处理细胞，可以采用促进SDC2表达的化合物处理细胞；实例见本发明的其它 地方。细胞可以采用编码SDC2的载体转染。
[0061] 可以对细胞进行处理，从而增加其外源SDC2表达，例如，通过暴露于增加 SDC2表 达的培养条件或环境条件。可采用多种策略来刺激SDC2的表达，特别是在干细胞中，包括 基质干细胞和MSC中SDC2的表达。这些策略包括利用特异性生物因子、化合物或应激引起 P53活化；激活ERK、p38或JNK SAPK激酶通路的化合物、生物因子和应激；激活缺氧诱导 因子（HIF)-介导的通路的生物因子、化合物或应激；激动TGF、BMP、Lefty、Nodal和激活素 (Activin)通路的生物因子、化合物或应激；激动NOTCH通路的生物因子、化合物或应激，包 括Jaggedl、Jagged2、DLLl、DLL2、DLL3、DII4 ;激动Hedgehog信号传导通路的生物因子、化 合物或应激；激动WNT通路的生物因子、化合物或应激；激活雄激素受体或雌激素受体通路 的生物因子、化合物或应激；及激活NFkB通路的生物因子、化合物或应激。
[0062] 在本发明的实施例中，通过直接或间接活化肿瘤抑制蛋白p53增加了 SDC2表达。 不希望受限于理论，这可能是由于SDC2基因启动子中"推测的"p53-结合位点的存在（如 在人基因上）引起的。这种活化可通过多种方法实现，其中一些方法是本领域技术人员已 知的，如HDAC抑制、生长抑制、饥饿、毒素暴露与/或化疗。
[0063] 血清饥饿（SS)和生长停滞（融合）都会刺激SDC2表达。SS和生长停滞都是人们 已知的P53刺激。
[0064] HDAC抑制剂和去乙酰化酶（sirtuins)可用于增加 SDC2表达。在本发明使用中， 斯普利特麻一辛（splitomicin)、丙戊酸和2-吡咯烷酮-正-丁酸（PBA)均在24小时时 增加了 SDC2RNA水平，III类HDAC抑制剂斯普利特麻一辛的刺激非常强劲。HDAC的去乙酰 化酶家族包括SIRT1和SIRT2,它们可用于增加 SDC2表达。去乙酰化酶是NAD-依赖性的 HDAC，据报道，它们可脱去p53蛋白的乙酰基一一据报道，p53的乙酰化对其反式激活/转录 活性非常重要。因此，去乙酰化酶是P53活性的关键调节因子。去乙酰化酶的实例包括烟 酰胺、sirtinol、EX-527和tenovins。在本发明的其它试验中，溶剂DMS0也增加 SDC2RNA 水平。据报道，DMS0也具有HDAC抑制剂（p53活化）能力。
[0065] 诱导或导致细胞缺氧可用于增加 SDC2表达；在另一系列测试中，缺氧模拟 DM0G (二甲基乙二酰基甘氨酸）导致SDC2RNA强健增加。DM0G是一种缺氧模拟物，本发明使 用的其它缺氧模拟物包括氯化钴、Η)ΗΒ和去铁胺。据报道，缺氧会（通过ATR/CHK1激酶） 刺激P53。
[0066] 毒素可用于增加 SDC2表达，例如，环境毒素苯并[a]芘-7, 8-二醇-9, 10-环氧化 物（BTOE)。本发明使用的其它p53活化剂包括使用γ辐射、MDM2抑制剂（nutilins)和化 学治疗剂，如顺铂和吉西他滨。
[0067] 因此，本发明的实施例包括处理细胞，以活化p53,从而增加 SDC2表达与/或脱落。
[0068] 处理的细胞合适地是哺乳动物细胞，优选是人、小鼠、大鼠、狗、马、兔、羊、牛或猪 的细胞，特别是马和人的细胞。在处理之前，细胞引起的SDC2表达可以较低或不存在，从而 该处理可以在那些细胞上提供之前未看到的SDC2水平。或者，处理之前的表达水平最初较 高，但是，随着时间延长而降低，处理是为了恢复之前的SDC2表达水平，例如，恢复细胞或 组织随时间而消失的免疫抑制性与/或其它治疗特性。
[0069] 调节SDC2的