Bace抑制剂的制作方法
【专利说明】BACE抑制剂
[0001] 本发明涉及新的BACE抑制剂、包含该化合物的药物组合物、使用该化合物治疗生 理障碍的方法以及用于合成该化合物的中间体和方法。
[0002] 本发明属于治疗阿尔茨海默病和其它涉及淀粉样β (Αβ )肽的疾病和病症的领 域，所述Αβ肽是一种神经毒性的并且是高度聚集性的淀粉样前体蛋白（ΑΡΡ)的肽片段。阿 尔茨海默病是一种影响世界范围内数百万患者的破坏性神经变性病症。目前已批准上市的 活性剂仅能为患者提供短暂的、对症的益处，鉴于此，在阿尔茨海默病的治疗中仍存在大量 尚未满足的需求。
[0003] 阿尔茨海默病的特征在于脑中Α β的产生、聚集和沉积。已证实，完全或部分抑制 β-分泌酶（β-位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶；BACE)对小鼠模型中的斑块相关性和斑块 依赖性病变有显著作用，这表明即使是Αβ肽水平的少量减少也可能引起斑块负荷和突触 缺陷的长期显著减轻，由此提供显著的治疗益处，尤其是在阿尔茨海默病的治疗中。
[0004] US 2012/0202804公开了具有BACE抑制活性的稠合的氨基二氢噁嗪衍生物，其进 一步被公开可用作由Αβ肽引起的神经变性疾病、例如阿尔茨海默型痴呆的有用治疗剂。 US 8, 158, 620公开了稠合的氨基二氢噻嗪衍生物，其具有BACE抑制活性，并且进一步公 开作为用于由Αβ肽引起的神经变性疾病如阿尔茨海默型痴呆的有用的治疗性药物。US 2012/0245155公开了稠合的杂环化合物，其也具有BACE抑制活性，并进一步公开用于治疗 阿尔茨海默病。
[0005] 需要具有中枢神经系统（CNS)渗透性的BACE抑制剂来提供用于Αβ肽-介导的病 症例如阿尔茨海默病的治疗。本发明提供了一些新的化合物，这些化合物是BACE抑制剂。 此外，本发明提供了渗透CNS的某些新的化合物。本发明还提供了具有改善副作用谱的潜 能的某些新的化合物。
[0006] 因此，本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
[0010] R1是 H、F、Cl、CN、OCH 2CF3S OCH 2CF2CHF2;
[0011] R2是 H、CH3、F 或 Cl ;
[0012] R3是 H、F 或 Cl;且
[0013] R4是 H、F、Cl、CH 3、0CH3、CF3、0CH2CF3，
[0015] 本发明进一步提供了式II化合物或其可药用盐：
[0019] R1是 H、F、C1、CN 或 0CH2CF3;
[0020] R2是 H、F、C1 或 013;且
[0021] R3是 H、0CH 3或 OCH 2CF3。
[0022] 本发明进一步提供了式III化合物或其可药用盐：
[0026] Z 是 0 或 S ;
[0027] R1是 H、F、Cl、CN、0CH 3、0CH2CH20CH3，
[0029] R2是 H、F、Cl 或 CH 3;
[0030] R3是 H、F、Cl、CH 3、CF3、C1-C3 烷氧基、0CH2CH20CH3，
[0032] R4是 H、F、C1 或 0CH3。
[0033] 本发明还提供了治疗患者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向需要所述治疗的 患者施用有效量的式I、II或III化合物或其可药用盐。
[0034] 本发明进一步提供了预防患者的轻度认知损伤向阿尔茨海默病进展的方法，该方 法包括向需要所述治疗的患者施用有效量的式I、II或III化合物或其可药用盐。本发明 还提供了在患者中抑制BACE的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者施用有效量的式 I、II或III化合物或其可药用盐。本发明还提供了抑制BACE-介导的淀粉样前体蛋白裂 解的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者施用有效量的式I、II或III化合物或其可药 用盐。本发明进一步提供了抑制Αβ肽产生的方法，包括向需要所述治疗的患者施用有效 量的式I、II或III化合物或其可药用盐。
[0035] 此外，本发明还提供了用于治疗、尤其是用于治疗阿尔茨海默病或用于预防轻度 认知损伤向阿尔茨海默病进展的式Ι、Π 或III化合物或其可药用盐。此外，本发明还提供 了式I、II或III化合物或其可药用盐在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
[0036] 本发明还提供了包含式I、II或III化合物或其可药用盐与一种或多种可药用载 体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在特定的实施方案中，该组合物进一步包含一种或多种 其它治疗药物。本发明还包含新的中间体以及合成式I、II或III化合物的方法。
[0037] 根据临床表现以及显示出轻度认知损伤的患者随时间进展为阿尔茨海默病，轻度 认知损伤已被定义为阿尔茨海默病相关性痴呆症的潜在的前驱阶段（Morris等人，Arch. Neurol.，58, 397-405 (2001) ;Petersen 等人，Arch. Neurol.，56, 303-308 (1999))。术语"预 防轻度认知损伤向阿尔茨海默病进展"包括减缓、阻碍或逆转患者由轻度认知损伤向阿尔 茨海默病的进展。
[0038] 如本文所用，术语"治疗"包括抑制、减缓、停止或逆转现有症状或病症的进展或严 重程度。
[0039] 本文所用的术语"患者"是指人。
[0040] 如本文所用，术语"C1-C3烷氧基"是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基基团。
[0041] 术语"抑制Αβ肽的产生"是指在患者中降低Αβ肽的体内水平。
[0042] 本文所用的术语"有效量"是指在以单或多剂量施用给患者时，在接受诊断或治疗 的患者中提供所需效果的本发明化合物或其可药用盐的量或剂量。
[0043] 有效量可由作为本领域技术人员的主治诊断医师通过利用已知的技术以及观察 在类似情况下所得到的结果来容易地确定。在确定对于患者的有效量中，主治诊断医师要 考虑许多因素，包括但不限于：患者的种类；其个头大小、年龄和一般健康状况；所涉及的 具体疾病或病症；疾病或病症的程度或复杂情况或严重程度；个体患者的反应；所施用的 具体化合物；给药方式；所施用的制剂的生物利用度特性；所选择的剂量方案；共同使用的 药物和其它相关的情况。
[0044] 本发明化合物通常在宽的剂量范围内是有效的。例如，每天的剂量通常在约0. 01 至约20mg/kg体重的范围内。在某些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能是更适 当的，而在其它情况下则可使用更大的剂量而同时具有可接受的副作用，因此，上述剂量范 围并不意味着以任何方式限制本发明的范围。
[0045] 优选将本发明化合物配制成药物组合物的形式通过任何使该化合物可被生物利 用的途径给药，包括口服和胃肠外途径。最优选所述组合物是用于口服给药的组合物。该药 物组合物及其制备方法是本领域已知的（参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy (D. B. Troy, Editor, 21 版，Lippincott, Williams&Wilkins, 2006) 〇
[0046] 式I、II或III化合物或其可药用盐在本发明的治疗方法中是特别有用的，但是某 些基团、取代基和构型对于式I、II或III化合物是优选的。以下段落描述了优选的基团、 取代基和构型。应当理解，这些优选的选项同时适用于本发明的治疗方法和新化合物。
[0047] 因此，对于式I化合物，或其可药用盐：
[0048] 优选A是：
[0050] 进一步优选A是：
[0051]
[0052] 特别优选A是：
[0054] 优选R1是CN或F，且CN是特别优选的。
[0055] 优选 R2是 H。
[0056] 特别优选当R1是CN或F时，R2是H。
[0057] 进一步特别优选当R1是CN时，R2是H。
[0058] 此外，优选R3是C1。
[0059] 还优选 R4是 0CH3。
[0060] 本领域普通技术人员将会意识到，式I化合物是由包含两个手性中心的核心所构 成，如下图A所示：
[0061] 图 A
[0063] 尽管本发明期望包含全部的单个对映异构体和非对映异构体，以及所述化合物的 对映异构体混合物，包括外消旋物，但是具有如图A所示标记为1和2的碳原子的绝对构型 的化合物是本发明化合物优选的。
[0064] 对于式II化合物，或其可药用盐：
[0065] 优选 R1 是 CN。
[0066] 优选 R2是 H。
[0067] 优选 R3是 0CH3。
[0068] 其进一步优选A是：
[0070] 特别优选当R1是CN时，R2是H。
[0071] 进一步特别优选A是：
[0072]
[0073] 进一步特别优选A是：
[0075] 本领域普通技术人员将会意识到，式II化合物是由包含两个手性中心的核心所 构成，如下图B所示：
[0076] 图 B
[0078] 尽管本发明期望包含全部的单个对映异构体和非对映异构体，以及所述化合物的 对映异构体混合物，包括外消旋物，但是具有如图B所示标记为1和2的碳原子的绝对构型 的化合物是本发明化合物优选的。
[0079] 对于式III化合物，或其可药用盐：
[0080] 优选A是：
[0082] 进一步优选A是：
[0084] 特别优选A是：
[0086] 最特别优选A是：
[0087]
[0088] 优选 R1 是 CN。
[0089] 优选 R2是 Η。
[0090] 进一步优选当R1是CN时，R2是Η。
[0091] 优选 R3是 0CH 3、CH2CF3、
[0093] 特别优选R3是0CH3。
[0094] 优选式III化合物中关于稠环是如下所示的（顺式）_构型：
[0096] 此外，本领域普通技术人员将会意识到，式III化合物是由包含两个手性中心的 核心所构成，如下图C所示：
[0097] 图 C
[0099] 尽管本发明期望包含全部的单个对映异构体和非对映异构体，以及所述化合物的 对映异构体混合物，包括外消旋物，但是具有如图C所示标记为1和2的碳原子的绝对构型 的化合物是本发明化合物优选的。
[0100] 优选的化合物是：
[0101]
[0102] 及其可药用盐。
[0103] 最优选的化合物是：
[0104]
[0105] 及其可药用盐。
[0106] 特别优选的是：
[0108] 及其可药用盐。
[0109] 最特别地，优选以下化合物：
[0110] N-[3-[(4aR，7aS)-2-氨基-4a-氟-5, 7-二氢-4H-呋喃并[3, 4-d] [1，3]噁 嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-氰基-吡啶-2-甲酰胺；
[0111] N-[3-[(4aR，7aS)-2-氨基-4a-氟-5, 7-二氢-4H-呋喃并[3, 4-d] [1，3]噁 嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺；
[0112] N-[3_[(4aR，7aS)-2_ 氨基-4a_ 氟-5, 7-二氢-4H-呋喃并[3, 4-d] [1，3]噁 嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-[ (1-氟环丙基）甲氧基]吡嗪-2-甲酰胺；
[0113] N-[3_[(4aR，7aS)-2_ 氨基-4a_ 氟-5, 7-二氢-4H-呋喃并[3, 4-d] [1，3]噁 嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡嗪-2-甲酰胺；
[0114] N-[3_[(4aR，7aS)-2_ 氨基-4a_ 氟-5, 7-二氢-4H-呋喃并[3, 4-d] [1，3]噻 嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺；
[0115] N-[3_[(4aR，7aS)-2_ 氨基-4a_ 氟-5, 7-二氢-4H-呋喃并[3, 4-d] [1，3]噻 嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-氰基-吡啶-2-甲酰胺；
[0116] N-[3_[(4aR，7aS)-2_ 氨基-4a_ 氟-5, 7-二氢-4H-呋喃并[3, 4-d] [1，3]噻 嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-[ (2, 2-二氟环丙基）甲氧基]吡嗪-2-甲酰胺；和
[0117] N-[3_[(4aR，7aS)-2_ 氨基-4a_ 氟-5, 7-二氢-4H-呋喃并[3, 4-d] [1，3]噻 嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-(环丙基甲氧基）吡嗪-2-甲酰胺；
[0118] 及其可药用盐。
[0119] 更加优选的化合物是：
[0120] N-[3_[(4aR，7aS)-2_ 氨基-4a_ 氟-5, 7-二氢-4H-呋喃并[3, 4-d] [1，3]噁 嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-氰基-吡啶-2-甲酰胺；
[0121] N-[3_[(4aR，7aS)-2_ 氨基-4a_ 氟-5, 7-二氢-4H-呋喃并[3, 4-d] [1，3]噁 嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺；
[0122] N-[3_[(4aR，7aS)-2_ 氨基-4a_ 氟-5, 7-二氢-4H-呋喃并[3, 4-d] [1，3]噻 嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺；和
[0123] N-[3_[(4aR，7aS)-2_ 氨基-4a_ 氟-5, 7-二氢-4H-呋喃并[3, 4-d] [1，3]噻 嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-氰基-吡啶-2-甲酰胺；
[0124] 及其可药用盐。
[0125] 特别优选的化合物是N-[3_[ (4aR，7aS) -2-氨基-4a_氟-5, 7-二氢-4H-呋喃并 [3, 4-d] [1，3]噁嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-氰基-吡啶-2-甲酰胺，及其可药用盐。
[0126] 本领域普通技术人员将会意识到，本发明化合物可以以互变异构形式存在，如图D 中所述。在本申请中，任何提及本发明化合物的一种具体互变异构体时，均应理解成包括两 种互变异构形式及其所有混合物。
[0127] Μ D
[0129] 某些立体化学中心未进行确认，并且为了清楚的原因，在以下流程中删除了某些 取代基，其不打算以任何方式限制该流程的教导。此外，单独的异构体、对映体和非对映体 可由本领域普通技术人员通过例如选择性结晶技术或手性色谱等方法在式I、II和III化 合物合成中的任何方便的点进行分离或拆分（参见例如J. Jacques等人，"对映体、外消旋 体和拆分"，John Wiley 和 Sons, Inc.，1981 和 E. L. Eliel 和 S. H. Wilen, "有机化合物的立 体化学"，Wiley-Interscience, 1994)。指定"异构体1"和"异构体2"分别是指从手性色 谱中首先和第二洗脱出来的化合物，并且如果在合成的早期开始进行手性色谱，则相同的 指定应用于随后的中间体和实施例。
[0130] 另外，以下流程中所述的某些中间体可含有一个或多个氮保护基。可变的保护 基在每次出现时可相同或不同，这取决于待进行的具体反应条件和具体的转化反应。保 护和脱保护条件是本领域技术人员已知的，并且记载于文献中（参见例如"Greene' s Protective Groups in Organic Synthesis'，，第 4 版，Peter G. M. Wuts 和 Theodora W. Greene, John Wiley 和 Sons, Inc. 2007) 〇
[0131] 某些缩写如下文所定义："APP"是指淀粉样前体蛋白；"CSF"是指脑脊髓液； "DCC"是指是指1，3-二环己基碳二亚胺；"DIC"是指二异丙基碳二亚胺；"DIPEA"是指二异 丙基乙胺或N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺；"ACN"是指乙腈；"DMAP"是指二甲基氨基吡啶； "DMEM"是指达尔贝克改良的伊格尔培养基；"DMF"是指二甲基甲酰胺；"DMS0"是指二甲基 亚砜；"EDCI"是指1-(3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；"ee"是指对映异构体 过量；"Ex"是指实施例；"F12"是指Ham F12培养基；"FBS"是指胎牛血清；"FRET"是指荧 光共振能量转移；"HATU"是指（二甲基氨基）-N，N-二甲基（3H-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]吡 啶-3-基氧基）甲鑰六氟磷酸盐；"HEK"是指人胚肾；"HOAc"是指乙酸；"HOAt"是指1-羟 基-7-偶氮苯并三唑；"HOBt"是指1-羟基苯并三唑水合物；"HBTU"是指2-(1Η-苯并三 唑-1-基）-1，1，3, 3-四甲基脲鑰六氟磷酸盐；"HPLC"是指高效液相色谱；"IC5。"是指产生 50%该活性剂可能的最大抑制响应的活性剂的浓度；"min"是指分钟；"MeOH"是指甲醇或 甲基醇；"MTBE"是指甲基叔丁基醚；"PDAPP"是指血小板衍生的淀粉样前体蛋白；"PG"是 指保护基团；"Pr印"是指制备例；"PyBOP"是指苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基-磷鑰 六氟磷酸盐；"PyBrOP"是指溴-三-吡咯烷子基磷鑰六氟磷酸盐；"RFU"是指相对荧光单 位；"SCX"是指强阳离子交换；"SFC"是指超临界流体色谱法；且"THF"是指四氢呋喃。
[0132] 本发明的化合物或其盐可以通过本领域已知的多种方法制备，其中部分在下文流 程、制备和实施例中说明。所述各种路径的具体合成步骤可以以不同的方式组合，或者将来 自不同流程的步骤连起来，以制备式I、II和III化合物，或其盐。在下文流程中各个步骤 的产物可以通过本领域中已知的常规方法回收，包括萃取、蒸发、沉淀、色谱、过滤、研磨和 结晶法。在下文的流程中，全部取代基除非另外指明，均如上文所定义。所述试剂和起始原 料本领域普通技术人员可以容易地获得。
[0133] 流稈 1
[0134]
[0135] 在流程1的步骤A中，将溴乙酰溴用N，0-二甲基羟胺盐酸化物在本领域熟知的条 件下处理，使用无机碱例如碳酸钾或有机碱例如二异丙基乙胺，以提供Weinreb酰胺。
[0136] 在流程1的步骤B中，将Weinreb酰胺用烯丙醇和无机碱例如碳酸钾在本领域熟 知的条件下处理，以提供烯丙基醚。例如，将Weinreb酰胺加入约6-7当量的烯丙醇和约2 当量适合的碱（例如碳酸钾）中，在约30°C下历经3小时。将反应混合物在约30°C下搅拌 约2小时，并加入适合的有机溶剂，例如甲苯。随后将该混合物冷却至约0 °C，并过滤。将滤 饼用冷却的（约〇°C)甲苯洗涤，将有机滤液合并，并用硫酸氢钾水溶液冲洗。随后，通过加 入额外的甲苯将有机相浓缩以除去水和多余的烯丙醇。再次将有机相用水洗涤，并随后浓 缩以除去大部