着剂涂布贴片 的厚度的柱状图。
[0038] 图8描绘表示粘着性测量中评估的丙烯酸化聚（丙三醇辛二酸酯）（PGSubA)和丙 烯酸化聚（丙三醇十二烷二酸酯）（PGDoA)的化学结构。
[0039] 图9是GSubA(左侧条柱）和P⑶oA(右侧条柱）的粘着力（N/cm2)的柱状图。虚 线表示针对HLAA(PGSA)的粘着性获得的平均值。
[0040] 图10描绘由PGS预聚物主链产生的不同丙烯酸酯衍生物的化学结构。
[0041] 图11是由PGS预聚物主链产生的不同丙烯酸酯衍生物的粘着力（N/cm2)的柱状 图。虚线表示针对HLAA(PGSA)的粘着性获得的平均值。
[0042] 图12描绘由PGS预聚物（PGS-AI)产生的乙烯基衍生物的化学结构。
[0043] 图13是示出了 PGS-AI的粘着力（N/cm2)的柱状图。虚线表示针对HLAA (PGSA)的 粘着性获得的平均值。
[0044] 图14是在空白（左侧条柱）和胶原蛋白涂布（右侧条柱）的衬底上HLAA的粘着 强度的增加倍数的柱状图。
[0045] 图15A-15B是坏死程度（图15A)和炎症程度（15B)的条形图，如用HLAA(左侧条 柱）和CA(右侧条柱）植入剂植入后7天和14天由对外植心脏不知情的病理学家进行的 主观评估所得到。
[0046] 图16是示出了沉积血小板的数目随材料变化的图。
【具体实施方式】
[0047] I.定义
[0048] 如本文所使用的"90°拉脱粘着性"或"90°拉脱粘着强度"是指通过将粘着剂物 件或样品附接到固定在如金属短柱的平坦衬底上的湿润组织（如心脏组织的心外膜表面、 血管或猪肠组织的浆膜侧）来获得粘着性值。90°拉脱粘着性测试测定在粘着剂脱落之前 表面积可以承受的最大垂直力（以拉力形式）。
[0049] 如本文所使用，术语"生物分子"是指细胞和组织中常见的天然存在的或人工产生 (例如通过合成或重组方法）的分子（例如蛋白质、氨基酸、肽、聚核苷酸、核苷酸、碳水化 合物、糖、脂质、核蛋白、糖蛋白、脂蛋白以及小分子）。特定类别的生物分子包括（但不限 于）酶；受体；神经传递素；激素；细胞因子；细胞应答调节剂，如生长因子和趋化因子；抗 体；疫苗；半抗原；毒素；干扰素；核酶；反义药剂；质粒；DNA以及RNA。
[0050] 术语"聚核苷酸"、"核酸"或"寡核苷酸"是指核苷酸的聚合物。术语"聚核苷酸"、 "核酸"以及"寡核苷酸"可互换使用。通常，聚核苷酸包含至少三个核苷酸。DNA和RNA是聚 核苷酸。聚合物可以包括天然核苷（即，腺苷、胸苷、鸟苷、胞苷、尿苷、脱氧腺苷、脱氧胸苷、 脱氧鸟苷以及脱氧胞苷）、核苷类似物（例如2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并-嘧 啶、3-甲基腺苷、C5-丙炔基胞苷、C5-丙炔基尿苷、C5溴尿苷、C5氟尿苷、C5碘尿苷、C5 甲基胞苷、7脱氮腺苷、7脱氮鸟苷、8氧代腺苷、8氧代鸟苷、0(6)甲基鸟嘌呤以及2-硫代 胞苷）、经化学修饰的碱基、经生物修饰的碱基（例如甲基化碱基）、插入碱基、经修饰的糖 (例如2'-氟核糖、核糖、2'-脱氧核糖、阿拉伯糖以及己糖）或经修饰的磷酸酯基团（例 如硫代磷酸酯和Y -N-亚磷酰胺键）。
[0051] 如本文所使用，"多肽"、"肽"或"蛋白质"包含通过肽键连接在一起的一串至少三 个氨基酸。术语"多肽"、"肽"以及"蛋白质"可互换使用。肽可以指单独的肽或肽集合。本发 明肽优选仅含有天然氨基酸，但可以替代地采用如所属领域中已知的非天然氨基酸（即， 自然界并不存在但可以并入到多肽链中的化合物）和/或氨基酸类似物。
[0052] 术语"多糖"、"碳水化合物"或"寡醣"是指糖的聚合物。术语"多糖"、"碳水化合 物"以及"寡醣"可互换使用。通常，多糖包含至少三个糖。聚合物可以包括天然糖（例如 葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、阿拉伯糖、核糖以及木糖）和/或经修饰的糖（例如W -氟 核糖、2 ^ -脱氧核糖以及己糖）。
[0053] 如本文所使用，术语"生物相容的"意图描述不会引发活体内实质上有害的应答的 材料。举例来说，氰基丙烯酸酯胶未被批准用于活体内，因为显著的炎症和毒性，并且因此 不被认为是生物相容的。
[0054] 如本文所使用，"生物可降解的"聚合物是在生理或内体条件下降解成寡聚和/或 单体物质的聚合物。在各种优选实施例中，聚合物和聚合物生物降解副产物是生物相容的。 生物可降解的聚合物不一定是水解可降解的并且可能需要酶促作用以完全降解。
[0055] 如本文所使用，短语"生理条件"涉及在组织的细胞内和细胞外流体中可能遇到的 化学（例如pH、离子强度）和生物化学（例如酶浓度）条件范围。对于大多数组织，生理 pH在约7. 0到7. 4范围内。
[0056] 如本文所使用，"疏水性"意指预聚物足够排斥水以在交联之前保留在施用/投与 部位处适当位置。
[0057] 如本文所使用，"可注射"意指预聚物组合物粘性足够低，即可以经由注射器，需要 例如具有14-20,优选14-18,更优选16-18规格的针头施用。在一些实施例中，针头是18 号的。
[0058] 如本文所使用，"活化程度"是指预聚物上活化/官能化的实际量。活化程度通常 表示为每摩尔待丙烯酸化部分的活化剂摩尔。举例来说，丙烯酸酯化（例如丙烯酸酯化程 度）表示为每摩尔待丙烯酸化部分（例如丙三醇）的丙烯酸化剂（例如丙烯酰基氯化物） 的摩尔。在其它实施例中，活化程度（例如丙烯酸酯化程度）可以表示为已经活化并且可 用于交联的可用部分百分比。交联部分的实际百分比通常低于活化部分百分比，因为交联 所述取决于刺激时间（例如照射时间、加热时间等）。
[0059] 如本文所使用，"在血液存在下交联"意指预聚物可以在极少或无交联的情况下在 施用/投与之前在血液或其它体液中培育。预聚物实质上仅在有意施加外部刺激，如UV光、 热量、化学引发剂等之后交联。这与其它已知粘着剂形成对比，其它已知粘着剂如氰基丙烯 酸酯，其对周围大气中的水分具有高度反应性并且使用前必须储存在惰性、干燥环境中。在 施用于所需部位处之前，此类粘着剂无法暴露于体液。
[0060] 如本文所使用，"生物活性剂"用于指改变、抑制、活化或者影响生物或化学事件的 化合物或物质。
[0061] 如本文所使用，术语"组织"是指经组合以执行特定功能的类似细胞和围绕细胞的 任何细胞外基质的集合。
[0062] 如本文所使用的术语"经取代"意指置换分子的氢或一个或多个原子，例如碳、氮、 氧等。取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基幾氧基、芳基幾氧基、烷氧基 幾氧基、芳氧基幾氧基、駿酸酯根、烧幾基、芳基幾基、烧氧幾基、氣基幾基、烷基氣基幾基、 ^烷基氣基幾基、烷氧基、氛基、氣基（包括烷基氣基、^烷基氣基、芳氣基、^芳基氣基以 及烷基芳基氨基）、酰氨基（包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基以及脲基）、甲 脉基、亚氣基、硫氣基、烧硫基、芳硫基、硝基、二氣甲基、氛基、置氣基、杂环基、烧芳基或芳 香族基团或杂芳香族基团。因此，短语"如本文所描述的取代基"等是指上述取代基和其组 合中的一个或多个。
[0063] 术语"烷基"包括饱和脂肪族基团，其包括"未经取代的烷基"和"经取代的烷基"， 其后者是指具有置换烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基。术语"烷基"包括直 链烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等）、支链烷基（异 丙基、叔丁基、异丁基等）、环烷基（脂环基）（环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基）以 及经环烷基取代的烷基。术语"烷基"还包括天然和非天然氨基酸的侧链。
[0064] "烷芳基"或"芳烷基"是经烷基取代的芳基（例如苯基甲基（苯甲基））。
[0065] 术语"芳基"包括5元和6元单环芳香族基团以及多环芳基，例如三环、双环，例如 萘、蒽、菲等。芳环可以在具有如上文所描述的此类取代基的一个或多个环位置处经取代。 芳基还可以与例如非芳香族的脂环或杂环稠合或桥连以形成例如聚环。
[0066] 术语"烯基"包括与上文所描述的烷基在长度和可能的取代方面类似但含有至少 一个双键的不饱和脂肪族基团。举例来说，术语"烯基"包括直链烯基（例如乙烯基、丙烯 基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等）、支链烯基、环烯基（脂环 基）（环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基）、经烷基或烯基取代的环烯基以 及经环烷基或环烯基取代的烯基。术语烯基包括"未经取代的烯基"和"经取代的烯基"两 种，其后者是指具有置换烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的烯基。
[0067] 术语"炔基"包括与上文描述的烷基在长度和可能的取代方面类似但含有至少一 个三键的不饱和脂肪族基团。举例来说，术语"炔基"包括直链炔基（例如乙炔基、丙炔基、 丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等）、支链炔基以及经环烷基或环 烯基取代的炔基。术语炔基包括"未经取代的炔基"和"经取代的炔基"两种，其后者是指 具有置换烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的炔基。
[0068] 术语"酰基"包括含有酰基（CH3CO-)或羰基的化合物和基团。术语"经取代的酰 基"包括具有置换氢原子中的一个或多个的取代基的酰基。
[0069] 术语"酰氨基"包括其中酰基键结到氨基的基团。举例来说，术语包括烷基羰基氨 基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基以及脲基。
[0070] 术语"芳酰基"包括具有结合到羰基的芳基或杂芳香族基团的化合物和基团。芳 酰基的实例包括苯基羧基和萘基羧基。
[0071 ] 术语"烷氧烷基"、"烷基氨基烷基"以及"硫基烷氧基烷基"包括如上文所描述的 烷基，其进一步包括置换烃主链的一个或多个碳的氧、氮或硫原子，例如氧、氮或硫原子。
[0072] 术语"烷氧基"包括共价连接到氧原子的经取代的和未经取代的烷基、烯基以及炔 基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基以及戊氧基，并且可以包 括环状基团，如环戊氧基。
[0073] 术语"胺"或"氨基"包括其中氮原子共价键结到至少一个碳或杂原子的化合物。 术语"烷基氨基"包括其中氮结合到至少一个额外烷基的基团和化合物。术语"二烷基氨 基"包括其中氮原子结合到至少两个额外烷基的基团。术语"芳氨基"和"二芳基氨基"包 括其中氮分别结合到至少一个或两个芳基的基团。术语"烷基芳基氨基"、"烷基氨基芳基" 或"芳基氨基烷基"是指结合到至少一个烷基和至少一个芳基的氨基。术语"烷氨基烷基" 是指结合到氮原子（即，同样结合到烷基）的烷基、烯基或炔基。
[0074] 术语"酰胺"或"氨基羧基"包括含有结合到羰基或硫羰基的碳的氮原子的化合物 或基团。术语包括"烷氨基羧基"，其包括结合到氨基（结合到羧基）的烷基、烯基或炔基。 其包括芳基氨基羧基，所述基团包括结合到氨基（其结合到羰基或硫羰基的碳）的芳基或 杂芳基。术语"烷基氨基羧基"、"烯基氨基羧基"、"炔基氨基羧基"以及"芳基氨基羧基"包 括其中烷基、烯基、炔基以及芳基分别结合到氮原子（其转而结合到羰基的碳）的基团。
[0075] 术语"羰基"或"羧基"包括含有与键结到氧原子和其互变异构形式的双键连接的 碳的化合物和基团。含有羰基的基团的实例包括醛基、酮基、羧酸基、酰胺基、酯基、酸酐基 等。术语"羧基"或"羰基"是指以下基团：如"烷羰基"，其中烷基共价结合到羰基；"烯基羰 基"，其中烯基共价结合到羰基；"炔基羰基"，其中炔基共价结合到羰基；"芳基羰基"，其中 芳基共价连接到羰基。此外，术语还指其中一个或多个杂原子共价键结到羰基的基团。举 例来说，术语包括以下基团：如氨基羰基（其中氮原子结合到羰基（例如酰胺）的碳）；氨 基羰基氧基，其中氧和氮原子都键结到羰基（例如也称为"氨基甲酸酯"）的碳。此外，还 包括氨基羰基氨基（例如脲）以及结合到杂原子（例如氮原子、氧原子、硫原子等以及碳原 子）的羰基的其它组合。此外，杂原子可以进一步经一个或多个烷基、烯基、炔基、芳基、芳 烷基、酰基等基团取代。
[0076] 术语"醚"包括含有键结到两个不同碳原子或杂原子的氧的化合物或基团。举例 来说，术语包括"烷氧烷基"，其是指共价键结到氧原子（共价键结到另一种烷基）的烷基、 烯基或炔基。
[0077] 术语"酯"包括含有结合到氧原子（键结到羰基的碳）的碳或杂原子的化合物和 基团。术语"酯"包括烷氧基羧基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊 氧基幾基等。烷基、烯基或炔基如上文所定义。
[0078] 术语"羟基（hydroxy或hydroxyl) "包括具有-OH或-〇-的基团。
[0079] 术语"卤素"包括氟、溴、氯、碘等。术语"全化"一般是指其中所有氢经卤素原 子置换的基团。
[0080] 术语"杂原子"包括除碳或氢外任何元素的原子。优选杂原子是氮和氧。术语"杂 环"或"杂环基"包括含有一个或多个杂原子的饱和环、不饱和环、芳香族环（"杂芳基"或 "杂芳香族基"）以及多环。杂环基可以经取代或未经取代。杂环基的实例包括例如苯并 二噁唑、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并哌喃、脱氮嘌呤、呋喃、吲 哚、吲哚嗪、咪唑、异噁唑、异吲哚、异喹啉、异噻唑、亚甲基二氧基苯基、萘啶、噁唑、嘌呤、吡 喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹啉、四唑、噻唑、噻吩以及三唑。其它杂环包括吗啉 基、哌嗪、哌啶、硫代吗啉基以及四氢噻唑。
[0081] 术语"多环"和"多环结构"包括具有两个或更多个环的基团（例如环烷基、环烯 基、环炔基、芳基和/或杂环基），其中两个或更多个碳与两个邻接环共用，例如所述环是 "稠合环"。经由非相邻原子接合的环称为"桥连"环。多环的环中的每一个可以经如上文 所描述的此类取代基取代。
[0082] 如本文所使用的术语"约"或"大约" 一般意指在给定值或范围的20%内，优选在 10%内，并且更优选在5%内。术语"约X"进一步包括X。
[0083] II.预聚物
[0084] 适用作组织密封剂和粘着剂的预聚物具有流动特征以使得其可以经由注射器或 导管施用到所需区域（例如相对较低粘度），但具有足够的粘性以保留在施用部位处适当 位置并且不会从组织流出。如本文所使用，"预聚物"是指在交联之前活化的聚合物。预聚 物还具有足够的疏水性以抵抗被体液，如血液清除。这在微创手术期间促进递送到所需部 位以及植入装置的再定位。预聚物在体液中是稳定的；不会在不存在有意施加以引发交联 的刺激（例如UV光、加热、化学引发剂）的情况下在体液中自发交联。预聚物的分子量可以 改变。在一些实施例中，预聚物的分子量是约1，〇〇〇道尔顿到约10, 〇〇〇道尔顿，约2, 000道 尔顿到约10, 000道尔顿，约3, 000道尔顿到约10, 000道尔顿，约5, 000道尔顿到约10, 000 道尔顿。在一些实施例中，预聚物的分子量是约3, 000道尔顿。在交联后，经固化的聚合物 在血液和其它体液存在下展现显著粘着强度。在投与和交联之前，预聚物可以在体液，如血 液中培育，而在交联时无实质上粘着强度降低。粘着剂（经固化的聚合物）具有能够抵抗 下方组织移动（例如心脏、血管等的收缩）的足够的弹性。粘着剂（经固化的聚合物）可 以提供止血密封并且是生物可降解和生物相容的，引起极小炎症反应。
[0085] 生物粘着聚合物的粘着强度可以随粘着固化聚合物的机械特性和经固化的聚合 物与其所施用的组织的交错结合或缠结程度而改进。缠结程度和机械特性随前体分子量、 预聚物的活化程度（例如丙烯酸酯化活化）以及经固化的聚合物的交联百分比而变。在一 个实施例中，通过引入可以反应形成聚合物链之间的交联的一种或多种官能团来活化预聚 物。所得材料优选是生物可降解和弹性的。在一些实施例中，聚合物链是由经取代或未经 取代的多元醇（如三醇）和经取代或未经取代的二酸形成的聚酯。在特定实施例中，三醇 是丙三醇。预聚物上的游离官能团可以通过引入可以反应形成交联的反应性官能团活化以 形成组织密封剂或粘着剂。举例来说，在一些实施例中，多元醇上的游离羟基可以通过引入 丙烯酸酯基团而丙烯酸化。丙烯酸酯基团随后反应形成交联，从而形成粘着剂或密封剂。在 一些实施例中，预聚物的活化（优选丙烯酸酯化）程度是约0. 2到约0. 9,优选约0. 3到约 〇. 7,更优选约0. 4到约0. 6。在特定实施例中，活化（优选丙烯酸酯化）程度是约0. 5。经固 化的聚合物中的交联密度可以通过改变活化（优选丙烯酸酯化）程度和/或交联条件（如 时间）而改变。在一些实施例中，交联密度是至少约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、 9%、10%、12%、15%、18%、20%、22%、25%、28%、30%、32%、35%、38%、40% 或更大。在 特定实施例中，预聚物的活化是丙烯酸酯化并且经固化的聚合物中的交联含有单一二酸酯 官能团。
[0086] 在特定实施例中，单独或如施加到贴片的交联聚合物（或经固化的聚合物）的 90°拉脱粘着强度是至少约0. 5N/cm2,至少约lN/cm2,或甚至至少约2N/cm2,并且具有以 下特征中的一种或多种：（1)预聚物的分子量是约1，〇〇〇道尔顿到约10, 〇〇〇道尔顿，约 2, 000道尔顿到约10, 000道尔顿，约3, 000道尔顿到约10, 000道尔顿，约5, 000道尔顿到 约10, 000道尔顿，或根据优选实施例，约3, 000道尔顿；（2)活化（优选丙烯酸酯化）程 度是约0. 2