式，通过光延（Mitsunobu)型反应，通过氧化 还原对引发的聚合（例如过氧化苯甲酰、Ν，Ν，_二甲基-对甲苯胺、过硫酸铵、"TEMED"）或 通过麦可（Michael)型加成反应，使用双功能硫氢基化合物而交联。光延型反应可以用于 使预聚物交联。举例来说，在室温和压力条件下使溶解于THF中的PGS预聚物与偶氮二甲 酸二异丙酯和三苯基膦反应。在约1小时反应时间内，形成最终弹性交联聚酯组合物产物。 这一反应的温和条件准许将多种官能团并入到弹性交联聚酯组合物中，如酯、环氧化物、卤 化物。在其它实施例中，单酸可以用于引入酯连接侧链，并且单醇可以用于产生醚连接侧 链。
[0141] 在经固化的聚合物网络中网络的链路和聚合物链不是均匀的。可以利用经固化的 聚合物网络中的不同交联的形成调节或使所得经固化的聚合物的特性最佳化。举例来说， 聚合物网络，如通过光聚合PGSA和丙烯酸化聚乙二醇（PE⑶）形成的那些含有单一二酸酯 交联和由PEGD形成的交联。
[0142] 可以通过改变聚合物主链和/或交联的化学组成、聚合物主链和/或交联的分子 量、活化程度（例如丙烯酸酯化程度）和/或交联密度来改变材料的机械特性以符合所需 应用的要求。在一些实施例中，材料展现大于约30%，如大于35%、40%、45%、50%或更 大的最大压缩应力。在其它实施例中，交联材料展现大于约0. 5MPa，如大于0. 6、0. 7、0. 8、 0. 9、1. 0、1. 25或I. 5MPa的最大抗压强度。
[0143] 在一些实施例中，经固化的聚合物是生物可降解的。生物可分解性可以活体外，如 在磷酸盐缓冲盐水（PBS)中或在酸性碱性条件中评估。在其它实施例中，生物可分解性可 以活体内，如在动物（例如小鼠、大鼠、狗、猪、人类）中评估。降解速率可以通过测量活体 外或活体内聚合物随时间推移的质量损失来评估。降解速率取决于多种因素，包括聚合物 的分子量、聚合物主链和/或交联的化学组成和/或交联密度。
[0144] 在一些实施例中，交联密度（在预聚物交联之后）是大于1%、2%、3%、4%、5%、 6%、7%、8%、9%、10%、12%、15%、18%、20%、22%、25%、28%、30%、32%、35%、38%或 40%。更高交联密度允许在交联后获得材料内聚力。据信，粘着性的原理机制是链缠结。通 过提高交联程度，链缠结程度以及聚合物内聚力得到提高，从而促进粘着强度提高。通过活 化（例如丙烯酸酯化）程度和暴露时间或反应时间和/或交联反应能量的最佳组合来实现 必需交联密度。举例来说，在预聚物经光聚合的那些实施例中，将预聚物暴露到所施加的电 磁辐射的时间影响交联密度。相比之下，在先技术教示低得多的交联密度，低于1 %，优选低 于0. 5%，更优选低于0. 05%，以使可用于与组织表面相互作用的游离羟基的数目最大化。
[0145] IV.使用方法
[0146] 不同于在施用期间或在水存在下自发活化的常规组织粘着剂或具有亲水性并且 因而在固化之前被清除的粘着剂，在此描述的材料可以在无活化或位移的情况下施加到湿 润衬底上。所述材料还可以施加到干燥衬底上。
[0147] 尽管先前已描述光活化粘着剂，但这些粘着剂中的大多数是亲水性的，导致实质 上膨胀并且在剪应力存在下被快速清除。研究UV可交联生物相容和生物可降解的疏水性 预聚物，如由两种天然存在的单体：（1)丙三醇-脂质的碱性构建模块和（2)癸二酸-脂肪 酸的代谢中间物构成的聚（丙三醇癸二酸酯丙烯酸酯）。丙三醇和癸二酸都存在于美国食 品和药物管理局（US Food and Drug Administration)批准的用于医用应用的产物中。
[0148] 所述材料可以用于其中需要密封剂或粘着剂或障壁的多种适应症。示例性适应症 包括（但不限于）手术，如心血管手术（例如具有较高压力的区域，如心腔和/或主要血 管）；阻止由于伤口或创伤（战场损伤、车祸等）的出血；治疗适当地经由普通生理机制很 难闭合或无法愈合的伤口，例如糖尿病溃疡；修复动脉瘤；组织闭合（GI道、肺脏等）；防止 在组织中形成孔洞；防止形成粘着物；增强/加强组织机械特性等。所描述的材料还可以用 于单独药物递送或以密封剂、粘着剂或障壁形式作为材料的用途的一部分。
[0149] 在一些实施例中，直接将活化的预聚物施用到所需部位，如通过注射或经由导管。 预聚物应是足够非粘性的以可经由具有约14-20,优选14-18的规格的注射器针头注射，但 具有足够粘性以保留在投与部位处适当位置。预聚物还应具有足够疏水性以排斥水并且不 会被体液清除。预聚物可以与光引发剂、治疗剂、防治剂和/或诊断剂和/或一种或多种赋 形剂混合以及经由注射或导管施用的混合物。在一些实施例中，活化的预聚物在电磁辐射 (例如UV光）存在下经固化以形成粘着剂（经固化的聚合物）。
[0150] 或者，聚合可以热或化学方式，例如通过使用氧化还原引发剂引发。在其它实施例 中，将活化的预聚物施加到贴片，所述贴片施用到所需部位。在使用光引发剂来引发聚合的 那些实施例中，贴片足够透明（如上文所描述）以允许电磁辐射（例如UV光）通过贴片材 料并且引发预聚物的光聚合以形成粘着剂（经固化的聚合物）。在其它实施例中，可以热或 化学（例如氧化还原引发剂）方式引发聚合，在此情况下贴片的透明度并不重要。
[0151] 胶体层的量应使粘着性最大化。在优选实施例中，胶体层厚度是大于74 μ m，更优 选大于200 μ m。
[0152] 在优选实施例中，贴片材料是柔软和弹性的。优选地，贴片材料的伸长率是至少 50 %，更优选大于100 %，并且更优选大于150 %。贴片的杨氏模量还应优选小于20MPa，更 优选小于lOMPa，并且更优选为5MPa。在一些实施例中，贴片的厚度是小于约500 μ m，更优 选小于约400 μ m，更优选小于约300 μ m，并且更优选小于约200 μ m。
[0153] 适合的应用包括（但不限于）疝网；药物递送贴片；防止感染（即，阻挡细菌/真 菌进入组织）的贴片；加强缝合线/钉或置换其；局部递送药剂于组织上，即，递送到肿瘤 的化学治疗剂；或化学递送到部位以防止复发（即，胶质母细胞瘤）+促进伤口愈合/再生； 用于牙科应用以便引导骨骼再生或齿龈移植物的胶/贴片；用于将骨骼密封在一起的贴 片；将装置或移植物粘附到软骨或骨骼的贴片；骨骼螺丝的替换等。所述贴片可以施用到 需要粘着剂或密封剂的任何器官或部位，如胃、肺、心脏、胰腺、肠、结肠、肝脏、肾脏、矫形外 科应用、颅面应用以及牙科应用。
[0154] 所述材料可以在投与时与治疗剂、预防剂和/或诊断剂混合，或在投与时混合到 药剂上。所述材料还可以用于将药剂涂布或粘着到用于植入或注射的装置上，例如支架或 心脏瓣膜，其中所述药剂是消炎剂、抗感染或抗血栓剂。
[0155] 材料是柔性和弹性的，当患者移动，例如坐下、行走、跑动等时，允许胶/密封剂/ 粘着剂随着患者的移动而移动。材料是柔性的，同时针对特定应用维持必需机械特性（例 如杨氏模量、最大伸长率等）。在特定实施例中，所描述的材料能够耐受在心腔和/或主要 血管中所施加的压力。举例来说，经HLAA处理的贴片展现至少100mm HgUlOmm Hg、120mm Hg、130mm Hg、140mm Hg、150mm Hg、160mm Hg、170mm Hg、180mm Hg、190mm Hg 或 200mm Hg 的破裂强度。在一些实施例中，破裂强度是大于200mm Hg，其明显高于生理收缩动脉压力 (90-130mm Hg)。
[0156] 在植入24小时之后，作为正常伤口愈合过程的一部分，形成较薄纤维蛋白封壳， 可能有助于进一步紧固贴片在恰当位置。因此，在之后的时间，贴片不大可能移位。我们的 基于HLAA的贴片附接经历与针对类似程序利用如CA或BSA-戊二醛胶的其它粘着剂的报 告形成对比，其中都需要侵入性打开心脏手术。
[0157] 在一些实施例中，贴片可以是双面的，即，预聚物施加到两侧。在其它实施例中，材 料可以是障壁膜的一部分，其中一侧是粘着剂并且另一侧不是。贴片可以含有表面形态，例 如贴片表面上产生的微米级或纳米级特征以增强粘着性。这些特征可以使用如光刻的领域 中的技术来制备。特征可以具有任何形状和/或大小，限制条件是其相比于不具有特征的 贴片增强粘着性。
[0158] 如实例中所示，在体液存在下，预聚物不会被容易地清除或远离组织表面并且保 持可交联的。在交联后，所得材料是柔性/弹性的并且甚至在与血液长时间接触之后展现 极好的粘着强度。在一些实施例中，经固化的聚合物的粘着强度是大于〇. 2、0. 3、0. 4、0. 5、 0. 6、0. 7、0. 8、0. 9、1. 0、1. 1、1. 2、1. 3、1. 4或I. 5N/cm2,如实例中所描述的拉脱分析所测量。 在其它实施例中，在体液，如血液中培育之后，粘着剂的粘着强度是至少50%、55 %、60 %、 65%、70%、75%、80%、81 %、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91 %、 92 %、93 %、94 %、95 %、96 %、97 %、98 %或99 %。实例表明，粘着性的主要机制是在交联后 聚合物链与下方组织（例如心外膜中的胶原蛋白）的物理缠结。也可以发生一些共价相互 作用。
[0159] 材料与哺乳动物组织生物相容。如实例所展示，在七天之后，HLAA和对照CA(氰 基丙烯酸酯）的坏死程度等效。在七天时，相比于CA，HLAA的炎症程度略微较轻（但具有 误差容限）。相比之下，在14天之后，坏死程度不仅实质上小于CA，事实上还相较于7天后 观测到的程度有所降低。在炎症程度方面观测到相同趋势。
[0160] 在一些实施例中，材料可以用于医疗装置中，例如作为装置的部分或全部或将装 置粘着到组织上。在其它实施例中，本文所描述的材料可以用于连接组织（例如活体内的 一种或多种组织）。由于在拉伸载荷期间良好表面粘着性以及剪切强度的需求，受损组织的 保形密封可能具有挑战性。举例来说，肺脏穿刺、穿刺血管以及肠吻合术可能是具有挑战性 的密封伤口。粘着剂/密封剂可以经设计以匹配组织机械特性，从而提供保形伤口闭合和 密封。此类粘着剂可以尤其适用于其中存在相当大的组织移动的应用。
[0161] 可以直接使用材料，即，直接施用到待密封部位。或者，可以将材料施加到装置，如 贴片或胶带上，以将贴片粘着到所需部位。可以使用所属领域中已知的常规贴片和/或贴 片材料。适用于主要血管、心脏组织和/或难以治疗的伤口（例如糖尿病溃疡）的贴片是 所属领域中已知的。可以使用生物相容的、生物可降解的手术胶带以例如阻止手术期间的 出血。因为胶带是生物可降解的，所以不需要在外科医生缝合伤口之前将其去除。
[0162] 在一些实施例中，单独或涂布在贴片上的经固化的聚合物展现至少约0. 5N/cm2， 优选至少约lN/cm2,并且甚至更优选至少约2N/cm2的90 °拉脱粘着强度。在其它实施例中， 90°拉脱粘着强度是约0. 5N/cm2到约2. 5N/cm 2,优选在约0. 7N/cm2到约2. 5N/cm 2,更优选 约lN/cm2到约2N/cm 2之间。
[0163] 可以通过使经固化的聚合物经受预置负载来提高粘着强度。这可以尤其适用于涉 及贴片的那些实施例，其中将预聚物施加到衬底上，并且将贴片施加到组织上。可以改变预 置负载，限制条件是其使得粘着强度提高。在一些实施例中，预置负载是约0.5N到约10N， 优选约IN到约8N，更优选约2N到约8N，最优选约3N到约7N。施加预置负载可以帮助粘着 剂穿透进入组织中。
[0164] 粘着剂层的厚度可以取决于应用和投与部位而改变。在一些实施例中，涂层的厚 度是至少约50微米、60微米、70微米、74微米、75微米、80微米、100微米、125微米、150微 米、175微米、200微米、225微米、250微米、275微米、300微米、325微米、350微米、375微 米、400微米、425微米、450微米、475微米、500微米、525微米、550微米、575微米、600微 米、625微米、650微米、675微米、700微米或725微米。对于其中将预聚物施加到贴片的那 些实施例，粘着剂的厚度可以小于75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15或10微米。
[0165] A.微创心脏手术
[0166] 积极地实行微创重建心血管手术以避免侵入性打开心脏程序和心肺旁路的并发 症。然而，主要挑战中的一个是缺乏在高度动态环境中在经受微创程序的血液存在下快速 重新连接组织或附接假体材料的成功技术。此外，不管其常规用途，缝合线和钉与由深度刺 穿和局部缺血引起的组织损伤有关。当处理易碎组织（例如在心肌梗塞之后或在幼小婴儿 中）或接近特殊组织（例如心脏传导系统）的结构（其中损伤可能损害器官功能）时，这 变得至关重要。
[0167] 考虑到HLAA预聚物的有利粘性和疏水性特性，其在暴露于血流后展现极少的表 面清除，如活体外和活体内实验所示。此外，其UV光活化准许在未实质上提高温度的情况 下贴片或装置在递送后的再定位。依赖于反应性化学物质的其它材料，如葡聚糖-醛胶与 血液蛋白质反应并且因此粘着性可能因暴露于血液而受损，而HLAA在血液存在下保留其 功能。
[0168] 实现粘着性的显著较短的固化时间限制生物组织所暴露的能量的量并且在固化 过程期间使粘着剂-组织界面的不稳定风险减到最小。这在动态环境，如血管和跳动的心 脏中尤其重要。在活化后，胶-组织界面具有极小不连续和HLAA与存在于心脏表面上的胶 原蛋白纤维之间的最大物理缠结（针对更强组织粘着剂的两种相关特征）。为了实现这一 保形接触，预聚物的粘性和流动特性起主要作用。HLAA在特定交联程度下呈现最大粘着强 度，揭示平衡材料的粘弹性特性的重要性。较低DA导致在较小力下归因于其有限交联的材 料的内聚失效。在UV暴露期间，尽管产生更多反应性自由基，将DA提高到每摩尔丙三醇大 于0. 5摩尔并不会导致组织粘着性增强。更高交联程度可能加固聚合网络，降低其顺从性。
[0169] 手术胶/粘着剂还可以用于阻止例如归因于伤口或创伤（战场损伤、车祸等）或 手术期间的出血。在外科医生缝合伤口之前不需要去除胶，因为其将随时间推移而降解。可 以经处理的其它类型的伤口包括（但不限于）难以闭合或无法适当地经由普通生理机制愈 合的伤口。举例来说，糖尿病患者常常患有皮肤损伤（"糖尿病溃疡"），尤其在下肢，其花 费较长时间愈合或由于不佳循环而无法适当地愈合。使用材料将抗生素或消炎剂递送到这 些创伤可以帮助愈合并且为伤口提供保护层。
[0170] 材料展现与待治疗的组织相符的机械特性。举例来说，周围神经的杨氏模量是大 约0. 45MPa，并且胸主动脉的杨氏模量是0. 53MPa。在各种实施例中，材料以此类生物结构 实现机械顺从性。另外，在各种实施例中，材料的膨胀和/或降解可以在不实质上改变一种 或多种机械特性，如杨氏模量的情况下进行调节。
[0171] B.支架、移植物以及瓣膜
[0172] 在一些实施例中，所述材料可以制造成生物可降解的支架、网状物、移植物或瓣 膜。支架可以增加血管直径以增加通过血管的流量，但因为支架是生物可降解的，所以可 以在血栓形成或支架覆盖有疤痕组织（其可能使血管再变窄）的风险减小的情况下增加血 管直径。在降解之前支架保持在适当位置和保留其形状的时间可能随患者不同而变化，并 且部分取决于阻挡量和患者年龄（例如大龄患者可能需要更多时间愈合）。在某些实施例 中，材料可以覆盖支架的外表面以帮助以与未覆盖的支架相比损害更少的方式将支架粘着 到血管壁。类似地，材料可以覆盖与组织接触的装置的表面以提供可以与组织粘着的适合 的界面。
[0173] C.其它活体内应用
[0174] 材料可以用于其中需要粘着剂或密封剂的多种其它应用。适应症包括（但不限 于）肺脏切除术后的空气泄漏；缩短手术程序（例如缝线可能需要将组织与各缝针对准， 但胶带可以能够一次对准组织）时间；密封硬脑膜；方便腹腔镜程序（例如其可能难以在 较小空间中打结，但胶带可以卷起并且放置通过较大孔针头或套管针，并且在手术部位上 展开）；作为可降解皮肤粘着剂（例如其可以在其降解时释放药剂）；作为疝基质以防止或 减少对固定器或缝合钉的需求；防止失血；在手术程序期间操纵器官或组织（例如以将肝 脏推动到旁边并且将其固持在适当位置）；将角膜移植物紧固在适当位置；修补心脏以递 送药物和/或减少心肌梗塞后的心脏生长；将另一种材料附接到组织（例如以促进移植物 组织的移植，或将药物递送装置或架构或其它构造粘结到组织或器官）；加强缝合线或钉； 跨越组织分布力；防止泄漏；作为皮肤上的障壁膜以防止水从烧伤皮肤蒸发；作为用于递 送抗瘢痕药物的贴片；将装置（例如药物递送装置、传感器）附接到组织；将装置（例如药 物递送装置）附接到粘液膜（例如口腔、肠道、肛门、鼻孔、阴道等）；防止大脑手术或装置 植入后大脑组织与颅骨粘着；作为用于组织-组织粘着和/或组织-装置粘着的粘着剂屏 障（当应用于手术应用时）；防止血管失血；作为胶带以在口腔内固持装置，以便保持假牙 和口服器具；作为胶带以将软组织锚定到骨骼；以及防止腹膜粘着（例如其中一侧粘着并 且另一侧不粘着）；防止在组织中形成孔洞；防止形成粘着物；增强/加强组织的机械特性 等。
[0175] 在一些实施例中，直接将活化的预聚物施用到所需部位，如通过注射或经由导管。 预聚物应是足够非粘性的以可经由具有约14-20,优选14-18的