化物 (优选碱金属醇化物，更加优选叔下醇钢或叔下醇钟），或者碱金属或碱±金属氨基化物(优 选娃烷基氨基化物，更加优选六甲基二娃基氨基钢(NaHMDS))。
[004引13.如项1-12中任一项所述的方法，其中强碱是W按照式la或Ib化合物的至少等 摩尔、优选W1.25的摩尔过量或更多的量加入。
[0049] 14.如项1-13中任一项所述的方法，其中所述对映异构体富集或对映异构体纯的 起始构型是(S)构型。
[0化0] 15.式巧-7*中任一项所述的化合物，
[0化1 ]
[0052] 其中，式中的*代表W(R)或（S)构型的不对称手性碳原子是对映异构体富集或对 映异构体纯的，优选对映异构体纯的。
[0053] 16.反转式la或扣化合物的手性的方法，
[0化4]
[0055] 其中*代表对映异构体纯的（R)或（S)构型，且R、R'、X、A和η如上文所定义，且其中 对映异构体纯的起始构型优选地是(S)构型；
[0056] 该方法实施
[0057] (a)如项1-14中任一项所定义的外消旋化处理，因此至少部分地反转所述对映异 构体纯的起始构型的手性；
[005引（b)用于分离分别具有反转的手性的式la或化的对映异构体纯的对映异构体的分 离方法，其是通过手性分离色谱技术，通过形成非对映异构体衍生物、盐或复合物的光学拆 分方法，或者通过使用酶的动力学拆分法，
[0059] (C)重复上述步骤(a)和(b)至少一次来处理剩余未反转的具有起始构型的对映异 构体，W成功获得具有反转手性的所需的对映异构体。
[0060] 17.提高式la或扣的所需的对映异构体纯产物的产率的方法，
[0061]
[0062]其中*代表对映异构体纯的（R)或（S)构型，且R、R'、X、A和η如上文所定义，且其中 所需构型优选地是(R)构型，
[0063] 该方法实施W下步骤：
[0064] (a'）按照竞争性的工业可用的合成方法来制备外消旋的中间体，或者当使用对映 异构体选择性不足的合成方法时，制备手性中间体，其是W所需对映异构体为对映异构体 富集、但对映异构体过量不够的形式；
[0065] 化'）将第一批对映异构体纯的式la或化的所需对映异构体分别分离，其是通过手 性分离色谱技术，通过形成非对映异构体衍生物、盐或复合物的光学拆分方法，或者通过使 用酶的动力学拆分法；
[0066] (C'）收集来自所需对映异构体分离中得到的副流分、母液或其它过程副产物中的 式la或Ib的不需要的对映异构体；
[0067] (d'）任选地分离所述不需要的对映异构体；
[0068] (e'）通过如项1-14中任一项所定义的外消旋化处理，将所述不需要的对映异构体 进行外消旋化，分别得到式Ila或Ilb化合物：
[0069]
[0070] 其中R、R'、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定义，且其中波浪线~分别指符合所述不 需要的对映异构体构型的（R)-或（S)-构型的对映异构体过量是低于50%e.e.，优选低于 20%e.e.，更加优选低于2%e.e.，最优选0%e.e.(全部外消旋化）。
[0071] (f'）按照上述步骤化'）分离步骤(e'）的产物(其优选地是外消旋物），从而分别获 得第二批对映异构体纯的式la或Ib的所需对映异构体。
[0072] 18.如项17中所述的方法，其中将步骤(b'）-(f'）连续重复数次。
[0073] 19.合成式(R)-l的氯卡色林或其盐、优选其盐酸盐的方法：
[0074]
[00巧]其使用如项1-11、13或14中任一项所述的方法。
[007引发明详述
[0077] 在下文中，本发明通过参考进一步优选的和进一步有利的实施方案和实施例而更 加详细地进行描述，其对上述各项进行补充，并且其不应当理解为限定性的。
[0078] 本发明提供了用于在β-位具有手性的胺、醇或硫醇化合物外消旋化的非常简便、 有效且经济的技术。令人惊讶地发现，该基于使用合适的碱在合适的溶剂中进行的简便技 术，使得其中手性碳(节型位置)位于杂原子(氨基、径基或琉基基团）的0-位或甚至更远位 点的胺、醇或硫醇有效地外消旋化。迄今为止，仅有可能对其中杂原子(N、0、S)直接位于/结 合于不对称节型位置的α-苄基胺或α-苄基醇进行外消旋化，并因此非常强烈地提高了化合 物外消旋化的反应性。
[0079] 目标集中于手性药物活性成分或者用于制备其的中间体的不需要的对映异构体 的有效且简便的外消旋化，所述药物活性成分优选氯卡色林或其盐，优选盐酸盐，其中手性 节型位置是位于氨基基团的β-位。本发明的方法导致能使用更加廉价且更加简短的外消旋 化合成流程，不需要昂贵和有毒的试剂和催化剂，随后用手性色谱或使用常规的光学拆分 方法进行对映异构体的最终拆分，不存在由于不需要的对映异构体浪费而无法避免的超过 50%的耗材和能量的损失。使用该技术，通过拆分方法的简单组合，然后将循环过程中不需 要的对映异构体有效的外消旋化，从而可能几乎定量地获得纯的对映异构体。
[0080] 如本文所用的术语"对映异构体富集的混合物/产物/化合物"或"对映异构体富 集"是指具有或达到对映异构体过量10-70 % e. e，优选30-70 % e . e，更加优选50-70 % e . e. 的混合物、产物、化合物或方法。
[0081] 如本文所用的术语"对映异构体纯"或"光学纯"的化合物是指具有对映异构体过 量至少70%e.e.，优选至少90%e.e.，更加优选至少95%e.e.，最优选至少98%e.e.的化合 物。
[0082] 如本文所用的术语"外消旋化"是指将对映异构体富集或对映异构体纯的化合物 转化为混合物，其中所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的对映异构体过量降 低至少Ξ分之一，更加优选至少一半，且还更加优选至少Ξ分之二。最优选地，该外消旋化 获得其中对映异构体W相等量存在的混合物(外消旋混合物或外消旋物）。
[0083] 如本文所用的术语"盐"是指来自各个化合物的任何适合的盐形式。优选地，该盐 是可药用盐。
[0084] 在第一项实施方案中，本发明提供了式la或Ib化合物的外消旋化方法：
[0085]
[0086] 其中在式中的*代表了对映异构体富集或对映异构体纯的W(R)或(S)构型的不对 称碳原子；
[0087] 其中
[008引 R是代表直链、支链或环状的Ci-Ci2-烷基；
[0089] R'是选自氨，或选自W下基团：Ci-Ci2-烷基基团、Ci-Ci2-烧酷基基团、苯甲酯基基 团、C1-C6-烷氧基幾基基团、C1-C4-烷基横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基 链是直链、支链或环状的，其中运些基团的一个或多个碳原子任选地被W下基团取代：面 素、径基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的硅烷 基、未取代或取代的苯基或杂芳基，且其中运些基团的烷基链任选地为包含一个或多个双 键和/或皇键的脱氨的形式；
[0090] X是选自〇、S或N-R"，其中R"是选自如R'所定义的基团，且与R'相同或不同；
[0091] A是选自-C此-、-CRV-(其中R哺R2相同或不同，且选自直链、支链或环状的、取代 或未取代的c广Ci2-烷基）、-c出-c出-、CRV-CR3R4-(其中r1、R2、R哺R 4相同或不同，且选自直 链、支链或环状的、取代或未取代的Ci-Ci2-烷基）、-CR5 = CR6-(其中R哺R6相同或不同，且选 自氨或直链、支链或环状的取代或未取代的Ci-Ci2-烷基）、-C出-C0-、-CO-C出-、乂 = 0、-S〇2- 和-NR7-(其中R7是选自氨或直链、支链或环状的取代或未取代的C1-C12-烷基）；
[0092] η代表0或1，其中如果η是0,那么X直接通过单键与苯环连接；
[0093] 芳香环的2、3、4、5和6位中一个或多个任选地被面素、硝基、亚硝基、氯基、径基或 者选自W下的基团取代:Ci-C6-烷氧基基团、未取代的或Ci-Ci2-烷基单-或二-取代的氨基基 团、Ci-Ci2-烷基基团、Ci-Ci2-烧酷基基团、苯甲酯基基团、Ci-Cs-烷氧基幾基基团、Cl-。-烧 横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链是直链、支链或环状的，其中运些基团 的一个或多个碳原子任选地被W下基团取代:面素、径基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨 基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的娃烷基、未取代或取代的苯基或杂芳基，且其中运 些基团的烷基链任选地为包含一个或多个双键和/或皇键的脱氨的形式，且其中2和3位、或 3和4位、或4和5位之间的键任选地与另一个任选地包含一个或两个氮原子的六元芳香环或 者与包含一个氧、或一个硫或1-3个氮原子或一个氧和一个氮原子的组合的五元芳香环稠 合；
[0094] 该方法是通过用选自金属氨氧化物、金属醇盐或金属氨基化物类的强碱处理，W 减少所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的对映异构体过量。
[0095] 该外消旋化处理将对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的对映异构体过 量降低至少Ξ分之一、更加优选至少一半，且还更加优选至少Ξ分之二。最优选地是在该外 消旋化处理后，没有可检测到的对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的对映异构体 过量，因此获得0% e. e.的外消旋混合物。
[0096] 因此，该外消旋化方法优选地分别获得式Ila或Ilb的化合物：
[0097]
[0098] 其中R、R'、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定义。且其中波浪线~分别指符合所述对 映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的（R)-或（S)-构型的对映异构体过量是低于 50%e.e.，优选低于20%e.e.，更加优选低于2%e.e.，最优选0%e.e.(全部外消旋化）。
[0099] 该外消旋化处理优选地在高沸点的极性非质子溶剂中进行，其优选地选自酷胺 类、亚讽类和讽类。优选的溶剂是N，N-二甲基乙酷胺(DMA)、N，N-二甲基甲酯胺(DMF)、环下 讽和二甲基亚讽(DMS0)，最优选的是二甲基亚讽。该溶剂优选地仅包含高沸点的极性非质 子溶剂，其优选地在无水条件下使用。可W仅使用一种高沸点极性非质子溶剂或者可W使 用高沸点极性非质子溶剂的混合物。优选地，仅使用DMS0。
[0100] 外消旋化处理优选地在升高的溫度下进行，优选在80°C或更高，更加优选在90°C 或更高，最优选l〇〇°C或更高。反应溫度的上限不特别进行限定，条件是反应溫度低于反应 混合物中浸提物的降解/分解溫度。
[0101] 外消旋化处理适合在金属氨氧化物、金属醇化物或金属氨基化物的存在下完成， 所述氨氧化物、醇化物或氨基化物选自所对应的酸具有在DMS0中地b至少12的碱。优选地， 该碱是选自碱金属或碱±金属氨氧化物、碱金属或碱±金属醇化物或碱金属或碱±金属氨 基化物