部分加入叔下醇钟(8.0g)，随后将该混合 物在惰性气体中于90-100°C揽拌过夜。反应完成后，将该混合物冷却至室溫，并用正庚烧 (60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸发，得到残余物 (10.5邑，<2%6.6.的(5)-异构体）。
[0222] 按照本实施例的第一段中所述处理该残余物，得到2.5?的〉98%e.e.的(R)-l的 k( + )-酒石酸盐，将产物加入原始产物中，得到6.5?酒石酸盐(总产率24%)。
[0223] 将(R)-1的k(+)-酒石酸盐(6.52g)溶于NaOH水溶液(5g在40ml水中）中，室溫揽拌 10分钟，然后用100的二氯甲烧处理两次。将合并的有机萃取物用水(lOOmL)洗涂，在累上蒸 发至干，得到游离胺(10-1(4.7?粗重）。
[0224] 向清洁、干燥的25mL圆底烧瓶中加入游离胺(R)-l(4.72g)、65mL二氯甲烧和40mL 乙酸（其用HC1饱和）。将该混合物室溫下揽拌5分钟。减压除去溶剂，得到白色固体，为HC1 盐。将该盐重新溶于二氯甲烧(65mL)中，并另外加入用HC1饱和的40mL乙酸，并将该溶液再 次于室溫下揽拌5分钟。减压除去溶剂，得到所需的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1护3-苯并 氮杂革盐酸盐（（R)-l地Cl)(3.88g)。
[0225]通过使用本发明的方法，产率增加约60% (6.52g，与得到的4.Og酒石酸盐比较）。 将来自酒石酸盐制备和第二批产物重结晶液体中的母液重新外消旋化，可能进一步提高产 率。技术人员可W组合不同的回收方法，例如仅从酒石酸盐制备的母液外消旋化，其更加富 集不需要的异构体，并且可W通过其它方法处理富集所需异构体的重结晶母液。通过可重 复的回收，产率可超过50%，随后由于降解产物的蓄积，一批母液必须弃去。
【主权项】
1. 式I a或化的化合物的外消旋化方法：其中式中的*代表对映异构体富集或对映异构体纯的W(R)或(S)构型的不对称手性碳 原子； 其中 R表示直链、支链或环状Ci-Ci2-烷基； R'是选自氨或选自W下的基团：Ci-Ci2-烷基基团、Ci-Ci2-烧酷基基团、苯甲酯基基团、 C1-C6-烷氧基幾基基团、C1-C4-烷基横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链是 直链、支链或环状的，其中运些基团的一个或多个碳原子任选地被W下基团取代：面素、径 基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的娃烷基、未 取代或取代的苯基或杂芳基，且其中运些基团的烷基链任选地为包含一个或多个双键和/ 或皇键的脱氨的形式； X是选自0、s或N-R"，其中R"是选自如R'所定义的基团，且与R'相同或不同； A是选自-C出-、-CRiR2-(其中R哺R2相同或不同，且选自直链、支链或环状的、取代或未 取代的Ci-Ci2-烷基）、-C出-C此-、CR1r2-CR3R4-(其中r1、R 2、R3和R4相同或不同，且选自直链、 支链或环状的、取代或未取代的Ci-Ci2-烷基）、-CR5 = CR6-(其中R哺R6相同或不同，且选自 氨或直链、支链或环状的、取代或未取代的C广Ci2-烷基）、-C出-C0-、-CO-C此-、乂 = 0、-S〇2- 和-NR7-(其中R7是选自氨或直链、支链或环状的、取代或未取代的C1-C12-烷基）； η代表0或1，其中如果η是0，则X通过单键直接与苯环连接； 芳香环的2、3、4、5和6位中一个或多个任选地被面素、硝基、亚硝基、氯基、径基或选自 W下的基团取化C广C6-烷氧基基团、未取代的或C广Ci2-烷基单-或二-取代的氨基基团、Ci- C12-烷基基团、C1-C12-烧酷基基团、苯甲酯基基团、C1-C6-烷氧基幾基基团、Cl-。-烧横酷基 基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链是直链、支链或环状的，其中运些基团的一个 或多个碳原子任选地被W下基团取代：面素、径基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨基、Ci- C6-烷基-取代和/或芳基-取代的娃烷基、未取代或取代的苯基或杂芳基，且其中运些基团 的烷基链任选地为包含一个或多个双键和/或皇键的脱氨的形式，且其中2和3位、或3和4 位、或4和5位之间的键任选地与另一个任选地包含一个或两个氮原子的六元芳香环或者包 含一个氧或一个硫或1-3个氮原子或者一个氧和一个氮原子的组合的五元芳香环稠合； 该方法是通过用选自金属氨氧化物、金属醇盐或金属氨基化物类的强碱处理，W减少 所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的对映异构体过量。2. 如权利要求1中所述的方法，其中所述外消旋化方法分别获得式Ila或Hb化合物：其中R、R'、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定义，且 其中波浪线~分别指符合所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的（R)-或 (S)-构型的对映异构体过量低于50%e.e.，优选低于20%e.e.，更加优选低于2%e.e.，最 优选〇%e.e.(全部外消旋化）。3. 如权利要求1或2中所述的方法，其中如果芳香环的2、3、4、5和6位中的一个或多个被 取代，那么至少一个取代基是选自吸电子基团，所述吸电子基团选自面素、硝基、亚硝基、氯 基，或者至少一个取代基是选自Ci-Ci2-烧酷基基团、苯甲酯基基团、C1-C6-烷氧基幾基基团、 C1-C4-烧横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链W及碳原子的任选的取代基 如上文所定义。4. 如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R表示甲基、乙基、异丙基，优选甲基。5. 如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中R'表示氨。6. 如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中A表示-C此-C此-、-C此-C〇-、-C〇-C此-，优 选-C出-C出-。7. 如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中X表示N-R"，且其中r优选地选自氨或者 上文所定义的Ci-Ci2-烧酷基基团（优选地由乙酷基或Ξ氣乙酷基基团代表）、Ci-C6-烷氧基 幾基基团(优选地由节氧基幾基或締丙氧基幾基基团代表）、Ci-C4-烷基横酷基基团（优选地 由甲横酷基基团代表)或苯横酷基基团(优选地由甲苯横酷基基团代表)中之一。8. 如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中式la和Ib的苯环中仅有间位(3或5位)被 氯取代，和/或其中化合物Ib是由W下式Ib '代表：其中*和r如上文所定义，且其中R"优选地表示氨、乙酷基基团三氣乙酷基基团、节氧 基幾基、締丙氧基幾基基团、甲横酷基基团或甲苯横酷基基团。9. 如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中外消旋化过程是在高沸点的极性非质子 溶剂中进行，优选地选自酷胺类、亚讽类和讽类，更加优选N，N-二甲基乙酷胺(DMA )、N，N-二 甲基甲酯胺(DMF)、环下讽和二甲基亚讽(DMSO)，且最优选二甲基亚讽，和/或其中外消旋化 过程是在升高的溫度下进行，优选80°C或更高，更优选90°C或更高，且最优选100°C或更高。10. 如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中强碱是选自碱金属或碱±金属氨氧化物 (优选地选自碱金属氨氧化物，更加优选氨氧化钢或氨氧化钟）、碱金属或碱±金属醇化物 (优选碱金属醇化物，更加优选叔下醇钢或叔下醇钟），或者碱金属或碱±金属氨基化物(优 选娃烷基氨基化物，更加优选六甲基二娃基氨基钢(NaHMDS))，和/或其中强碱是W按照式 la或Ib化合物的至少等摩尔、优选Wl. 25的摩尔过量或更多的量加入。11. 如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述对映异构体富集或对映异构体纯 的起始构型是(S)构型。12. 式2*到7*中任一个所述的化合物，其中，式中的*代表对映异构体富集或对映异构体纯的W(R)或(S)构型的不对称手性碳原 子。13. 反转式la或化化合物的手性的方法，其中*代表对映异构体纯的（R)或（S)构型，且R、R'、X、A和η如上文所定义，且其中对映 异构体纯的起始构型优选地是(S)构型； 该方法实施 (a) 如权利要求1-11中任一项所定义的外消旋化处理，因此至少部分地反转所述对映 异构体纯的起始构型的手性； (b) 用于分离分别具有反转的手性的式la或化的对映异构体纯的对映异构体的分离方 法，其是通过手性分离色谱技术，通过形成非对映异构体衍生物、盐或复合物的光学拆分方 法，或者通过使用酶的动力学拆分法，（C)重复上述步骤(a)和(b)至少一次来处理剩余未反 转的具有起始构型的对映异构体，W成功获得具有反转手性的所需的对映异构体。14. 提高式la或化的所需的对映异构体纯产物的产率的方法，其中*代表对映异构体纯的（R)或（S)构型，且R、R'、X、A和η如上文所定义，且其中所需 构型优选地是(R)构型， 该方法实施W下步骤： (a'）按照竞争性的工业可用的合成方法来制备外消旋的中间体，或者当使用对映异构 体选择性不足的合成方法时，制备手性中间体，其是W所需对映异构体为对映异构体富集、 但对映异构体过量不够的形式； 化'）将第一批对映异构体纯的式la或化的所需对映异构体分别分离，其是通过手性分 离色谱技术，通过形成非对映异构体衍生物、盐或复合物的光学拆分方法，或者通过使用酶 的动力学拆分法； (C'）收集来自所需对映异构体分离中得到的副流分、母液或其它过程副产物中的式la 或Ib的不需要的对映异构体； (d'）任选地分离所述不需要的对映异构体； (e'）通过如项1-11中任一项所定义的外消旋化处理，将所述不需要的对映异构体进行 夕F消旋化，分别得到式Ila或Ilb化合物：其中R、R'、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定义，且其中波浪线~分别指符合所述不需要 的对映异构体构型的（R)-或（S)-构型的对映异构体过量是低于50%e.e.，优选低于20% e.e.，更加优选低于2%e.e.，最优选0%e.e.(全部外消旋化）。 (f'）按照上述步骤化'）分离步骤(e'）的产物(其优选地是外消旋物），从而分别获得第 二批对映异构体纯的式la或Ib的所需对映异构体； 且其中任选地将步骤化'）至(f'）连续重复数次。15.合成式(R)-l的氯卡色林或其盐、优选其盐酸盐的方法：其使用如权利要求或14中任一项所定义的方法。
【专利摘要】本发明提供了胺、醇或硫醇外消旋化的非常简便、有效且经济的技术，其中手性碳(苄型位置)位于杂原子(氨基、羟基或巯基基团)的β-位或甚至更远位点。目标特别集中于手性药物活性成分的不需要的对映异构体的有效且简便的外消旋化，所述药物活性成分优选氯卡色林或其盐，优选其盐酸盐。本发明的方法能够使用更廉价且更简短的外消旋化合成流程，不需要昂贵和有毒的试剂和催化剂。本方法使工业化的方便生产过程成为可能。
【IPC分类】C07C211/27, C07C33/20, C07C271/14, C07D223/16, C07C211/29, C07C233/66
【公开号】CN105555769
【申请号】CN201480051490
【发明人】G·斯塔夫伯, J·克吕佐
【申请人】斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年7月18日
【公告号】EP3022183A1, WO2015007897A1