重量超过 20%，优选超过50%，并且通过单次或多次回收将产率升高超过50%，优选超过70%。
[0146] 该方法对于式la或Ib的药用化合物的工业制备非常有用。例如，式Ib'或化"化合 物的(R)-对映异构体，其中R。和r分别是氨，其最近作为抗肥胖药(式(R)-l化合物)被引入 医学实践。
[0147]
[0148] 在文献中，已经报道过制备式lib"的外消旋化合物的几种方法，其中r是氨(参见 W0 03/086306、W0 05/019179、W0 08/070111)。式(R)-l化合物的制备是使用经1^-( + )-酒石 酸的非对映异构体盐进行拆分而实现(参见wo 05/019179)。通过从含水的叔下醇中Ξ次沉 淀，W酒石酸盐形式的式(R)-l的对映异构体纯的化合物W98.7%e.e.获得，但是产率仅 15%。在数个麻烦的合成步骤后，所得物质的85%的量因此发生不可挽回的损失。
[0149] 通过使用本发明的外消旋化方法，由式(S)-l代表的W镜像异构体形式除去的大 部分物质W及所需(R)-异构体的损失部分可W返回该方法中，仅有由于降解或技术性损耗 的物质损失。
[0150] 因此，本发明的上述方法可W合适地用于式(R)-l的氯卡色林或其盐(优选其盐酸 盐）的合成。
[0151] ^能够重复实施例的方式对实施本发明（实施例)的方法的详细描述
[0152] 基于W下实施例W及使用呈现对使用新技术的外消旋化方法的反应条件的效果 研究的表格来更加准确地对本发明进行说明。
[0153] 在全部实施例中，起始化合物和终产物的光学纯度由对映异构体过量（％e.e.)表 示。本文所提及的对映异构体过量是指一种对映异构体相对于外消旋混合物的过量。使用 手性HPLC分析或经手性GC-FID检测光学纯度。％e. e.是从对映异构体X:y的百分比计算，其 中y〉x经数学式100-2X计算。
[0154] 实施例1:使用叔下醇钟对旋光活性的(R)-2-苯基丙-1-胺的外消旋化
[0155]
[0156] 式(R)-8的试验化合物是市场可获得的。
[0157] 将起始物质（R)-2-(3-氯苯基）丙-1-胺（（R)-8; Immol; 136mg;〉98%光学纯度)在 装有磁力揽拌棒的lOmL试管内溶于无水DMS0(0.9mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，W 30分钟间隔分两部分加入KOtBu(新鲜粉末；1.25mmol)，并将该密闭的反应系统在100°C揽 拌36小时。反应完成后，将反应系统冷却至室溫，并用正己烧（lOOmL)萃取数次。将有机相用 盐水洗涂，用无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物（123mg)用手性HPLC分析， 检测到0%e.e.(全部外消旋化）。还用GC-MS分析在此条件下产物的纯度和稳定性(m/z = 136;讯。
[0158] 实施例2:使用氨氧化钟对旋光活性的(R)-2-苯基丙-1-胺的外消旋化
[0159]
[0160] 将起始物质（R)-2-(3-氯苯基）丙-1-胺（（1〇-8;1111111〇1;136111旨;〉98%光学纯度)在 装有磁力揽拌棒的lOmL试管内溶于无水DMS0(0.9mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，W 30分钟间隔分四批加入K0H(新鲜粉末；1.25mmol)，并将该密闭的反应系统在100°C揽拌48 小时。反应完成后，将反应系统冷却至室溫，并用正己烧（lOOmL)萃取数次。将有机相用盐水 洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物（116mg)用手性HPLC分析，检测到 60%e. e.。还用GC-MS分析在此条件下产物的纯度和稳定性(m/z = 136;CI)。
[0161] 实施例3:在叔下醇钟的存在下对旋光活性(S)-2-苯基-丙-1-醇的外消旋化
[0162]
[0163] 式(S)-9的试验化合物是市场可获得的。
[0164] 将起始物质（S)-2-苯基-丙-1-醇（（S)-8; Immol; 137mg;〉99%光学纯度)在装有磁 力揽拌棒的lOmL试管内溶于无水DMS0(0.9mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，W-小时 间隔分四部分加入KOtBu(新鲜粉末；1.5mmol)，并将该密闭的反应系统在100°C揽拌过夜。 反应完成后，将反应系统冷却至室溫，并用正己烧（lOOmL)萃取数次。将有机相用盐水洗涂， 无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物（112mg)用手性GC-FID分析，其检测到 50%e.e.。
[0165] 实施例4:使用氨氧化钟对旋光活性(S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺的外消旋化
[0166]
[0167] 试验化合物（S)-2-(3-氯苯基）丙-1-胺（（S)-5)按照文献(J.Med.化em.56,4786 (2013))制备，随后将对映异构体经柱色谱在手性载体上分离，得到其(S)-和(R)-对映异构 体。
[0168] 将起始物质（S)-2-(3-氯苯基）丙-1-胺（（5)-5;1111111〇1;169111旨;〉95%光学纯度)在 装有磁力揽拌棒的lOmL试管内溶于无水DMS0(0.8mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，W 30分钟间隔分Ξ部分加入K0H(新鲜粉末；1.25mmol)，并将该密闭的反应系统在100°C揽拌 过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室溫，并用正己烧(60mL)萃取数次。将有机相用盐水 洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物（155mg)用手性HPLC分析，检测到 28% e. e.。还用GC-MS(m/z = 169; CI)和1h NMR分析在此条件下产物的纯度和稳定性。
[0169] 1h NMR(500MHz，CDCb)δ8.25(bs，畑2)，7.25-7.10(m，4ArH)，3.15(m，1H)，2.92(m， 2H),1.15(d J = 9Hz,3H)〇
[0170] 实施例5:使用叔下醇钟对旋光活性的（S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺的外消旋化
[0171]
[0172] 将起始物质（S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺（（5)-5,0.5臟〇1;85111旨;〉95%光学纯度)在 装有磁力揽拌棒的lOmL试管内溶于无水DMS0(0.75mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)， W30分钟间隔分Ξ部分加入ΚΟ巧u(新鲜粉末;ο. 625mmo 1)，并将该密闭的反应系统在100°C 揽拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室溫，并用正己烧(60mL)萃取数次。将有机相用 盐水洗涂，无水化2S〇4干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物(81mg)用手性HPLC分析，检测 至Ij0%e . e.(全部外消旋化）。还用GC-MS(m/z = 169;CI)和1h醒R分析在此条件下产物的纯 度和稳定性。
[0173] 实施例6:合成（S)-N-2-(3-氯苯基)丙基)-2-苯基乙酷胺（（S)-7)
[0174]
[0175] 将起始物质（S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺（（5)-5,2.5111111〇1;〉96%光学纯度)在装有 磁力揽拌棒的lOOmL烧瓶内悬浮于丙酬（lOmL)中。然后加入K2CO3水溶液(相对于起始化合物 为1.25当量），将该反应系统冷却至0°C，然后缓慢加入苯乙酷氯(2.8mmol)。将反应混合物 在室溫下剧烈揽拌。反应完成后，将反应系统用C出C12稀释，用饱和NaHO)3洗涂，将有机相用 无水化2S(k干燥，并减压蒸发溶剂。将所得油状产物(680mg;94%产率）用GC-MS(m/z = 287) 和1h、i3c NMR波谱分析。
[0176] 1h NMR(500MHz，CDCl3)S7.41-7.30(m，4ArH)，7.28-7.19(m，3ArH)，7.17-7.09(m, 2ArH),5.40(bs,NH),3.55(m,lH),3.50(s,2H),3.18(m,lH),2.85(m,lH),1.18(d,J= 9.2Hz，3H);
[0177] 1化 NMR(125MHz，CDCl3)Sl70.9，147.3，146.0，l：M.4，129.8，129.1，127.5，126.8， 126.6,125.6,125.3,46.0,43.8,40.2,39.4,19.1ο
[0178] 实施例7:在叔下醇钟的存在下对光学活性的（S)-N-2-(3-氯苯基)丙基)-2-苯基 乙酷胺的外消旋化
[0179]
[0180] 将起始物质（S) -N-2- (3-氯苯基)丙基)-2-苯基乙酷胺（（S) -7，0.5mmo 1; 143.5mg; 〉95 %光学纯度)在装有磁力揽拌棒的lOmL试管内溶于无水DMS0(0.75mL)中。在缓慢加热过 程中（10°C/min)，W30分钟间隔分Ξ部分加入KOtBu(新鲜粉末;0.625mmol)，并将该密闭的 反应系统在l〇〇°C揽拌24小时。反应完成后，将反应系统冷却至室溫，并用正己烧（lOOmL)萃 取数次。将有机相用盐水洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物（133mg) 用手性HPLC分析，检测到45%e. e.。还用GC-MS分析在此条件下产物的纯度和稳定性(m/z = 287；CI)〇
[0181] 实施例8:合成(R)-(2-(3-氯苯基)丙基)氨基甲酸締丙醋
[0182]
[0183] 将起始物质(R)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺（（的-5;12.2111111〇1;〉98%光学纯度)在装有 磁力揽拌棒的lOOmL烧瓶内溶于C出Cl2(25mL)中。然后加入化3N(相对于起始化合物为1.2当 量），并将该反应系统冷却至〇°C，然后缓慢加入氯甲酸締丙醋（1.05当量）。将反应混合物在 室溫下剧烈揽拌。反应完成后，将反应系统用C此Cb稀释，用饱和化肥化洗涂，将有机相用无 水NasSCk干燥，并减压蒸发溶剂。将所得液态产物(2.61 g; 84 %产率）用GC-MS(m/z = 253)和 iH NMR波谱分析并确认。
[0184] 1h NMR(500MHz，CDCl3)S7.33-7.12(m，3ArH)，7.07(m，lArH)，5.85(m，lH)，5.^(m, 2H),4.51(m,2H),3.45(m,lH),3.30(m,lH),2.90(m,lH),1.27(d J = 9Hz,3H)〇
[0185] 实施例9:合成(S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮杂革(（S)-l)
[01化]按照wo 05/019179中实施例8、9、10和12的方法制备式（（s)-l)化合物。将所得式1 化合物的粗的外消旋物按照该文献中实施例13所述经过与D-(-)-酒石酸形成的盐进行Ξ 次结晶，得到标题化合物，为16%产率和高于98%e.e.的光学纯度。
[0187]实施例10:光学纯的（S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5