-四氨-1护苯并[(1]氮杂華的有效 外消旋化
[018 引
[0189] 将起始物质（S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1H-苯并[d]氮杂萃（（S)-l; Immol; 198mg; >98 %光学纯度)在装有磁力揽拌棒的10血试管内溶于无水DMS0(0.75血）中。在缓慢 加热过程中（10°C/min)，W30分钟间隔分Ξ部分加入合适的碱（1.25mmol;参见表1)，并将 该密闭的反应系统在90-100°C揽拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室溫，并用正己烧 或正庚烧(60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涂，无水NasS化干燥，并将溶剂减压蒸发。将所 得残余物（185mg)用手性HPLC分析，其中检测至Ij0%e.e.(全部外消旋化）。还用GC-MS(m/z = 195 ;CI)和iH NMR分析在此条件下产物的纯度和稳定性。
[0190] 1h NMR(500MHz，CDCl3)S7.04(m，2H)，6.98(m，J = 9.1Hz，lH)，6.22(d，J = 9.7Hz， lH)，5.06(lH，J = 9.7Hz，lH)，3.32(m，lH)，3.24(m，lH)，1.18(d，J = 7.1Hz，3H)。
[0191] 在如上所述类似的反应规程下，研究了反应条件对外消旋化方法的影响。在多种 反应条件(碱;溶剂;溫度的影响）下进行了数次反应。结果如表1中所示。
[0192] 表1.
[0193]
[0194] 实施例11:合成光学纯的1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-IH-苯并[d]氮杂革-3(2H)- 基）乙酬（（（S)-2)
[0195]
[0196] 将起始物质8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1护苯并[(1]氮杂革盐酸盐（（5)-1地(：1; 2.5mmo 1; >98%光学纯度)在装有磁力揽拌棒的lOOmL烧瓶内溶于无水C此亂(5mL)中。然后 加入化3N(相对于起始化合物为1当量），并将该反应系统冷却至0°C，然后缓慢加入乙酷氯 (2.8当量）。将反应混合物在室溫下剧烈揽拌。反应完成后，将反应系统用C出C12稀释，用饱 和N址C〇3洗涂，将有机相用无水化2S化干燥，并减压蒸发溶剂。将所得油状产物(570mg; 96 % 产率)用GC-MS(m/z = 253)和1h NMR波谱分析。
[0197] 咕 NMR(500MHz，DMS0,75°C)S7.31-7.05(m，3ArH)，3.85(m，2H)，3.55(m，2H)， 3.25-2.86(m,3H),1.97(s,3H),1.20(bs,3H)〇
[0198] 实施例12:用氨氧化钢对光学纯的（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-IH-苯并[d]氮 杂華-3(2H)-基）乙酬的外消旋化
[0199]
[0200] 将起始物质（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-IH-苯并[d]氮杂.革-3(2H)-基）乙酬 ((5)-2;0.5111111〇1;120111旨;〉98%光学纯度)在装有磁力揽拌棒的101111^式管内溶于无水0150 (0.75mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，W30分钟间隔分两部分加入化0H(新鲜粉末； 0.625mmol)，并将该密闭的反应系统在100°C揽拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室 溫，并用正己烧(60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸 发。将所得残余物（120mg)用手性HPLC分析，其中检测至Ij0%e.e.(全部外消旋化）。还用GC- MS(m/z = 237;CI)和iH NMR分析在此条件下产物的纯度和稳定性。还观察到22%的水解产 物(m/z = 195)。
[0201] 实施例13:在叔下醇钟的存在下对光学纯的（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1H- 苯并[d]氮杂華-3(2H)-基）乙酬的外消旋化
[0202]
[0203]将起始物质（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1H-苯并[d]氮杂摹-3(2H)-基）乙酬 (((S)-2; 0.5mmol; 120mg; >98%光学纯度)在装有磁力揽拌棒的lOmL试管内溶于无水DMS0 (0.75mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，W30分钟间隔分两部分加入KOtBu (0.625mmol)，并将该密闭的反应系统在100°C揽拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室 溫，并用正己烧(60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸 发。将所得残余物（120mg)用手性HPLC分析，其中检测至Ij0%e.e.(全部外消旋化）。用GC-MS (m/z = 237;CI)和iH NMR(两个构象异构体)分析在此条件下产物的纯度和稳定性。还观察 到12 %的水解产物(m/z = 195)。
[0204] 实施例14:合成光学纯的8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1护苯并[d]氮杂萃-3-(2H)-甲 酸締丙醋（（S)-3)
[0205]
[0206] 将起始物质8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1H-苯并[d]氮杂萃盐酸盐地Cl; 2.5mmo 1; >98%光学纯度)在装有磁力揽拌棒的lOOmL烧瓶内溶于无水C此CI2(5mL)中。然后 加入化3N(相对于起始化合物为1当量），将该反应系统冷却至0°C，然后缓慢加入氯甲酸締 丙醋(2.75当量）。将反应混合物在室溫下剧烈揽拌。反应完成后，将反应系统用C出C12稀释， 用饱和化H(X)3洗涂，将有机相用无水化2S化干燥，减压蒸发溶剂。将所得液态产物(600mg; 86 %产率)用GC-MS (m/z = 279)和1h NMR波谱分析。
[0207] 1h 醒R(500MHz，CDCl3)S7.28-7.17(m，2ArH)，7.06-6.97(m，lArH)，5.93(m，lH), 5.32(m,lH),5.25(m,lH),4.60(m,2H),3.82-3.30(m,4H),3.05(m,2H),2.86(m,lH),1.28 (d J = 7.0Hz,3H)〇
[020引实施例15:在叔下醇钟的存在下对光学纯的（S)-8-氯-1-甲基-4，5-二氨-IH-苯并 [d]氮杂罩-^-(甜)-甲酸締丙醋的外消旋化
[0209]
[0210] 将起始物质(S)-8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1H-苯并[d]氮杂辜-3-(2H)-甲酸締丙醋 (((5)-3;0.5111111〇1;117111旨;〉98%光学纯度)在装有磁力揽拌棒的101^试管内溶于无水0150 (0.75mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，W30分钟间隔分两部分加入KOtBu (0.625111111〇1)，并将该密闭的反应系统在100°(3揽拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室 溫，并用正己烧(60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸 发。将所得残余物（lllmg)用手性HPLC分析，其中检测到25%e.e.。还用GC-MS(m/z = 279; CI)和iH NMR分析在此条件下产物的纯度和稳定性。观察到28 %的水解产物(m/z = 195)。
[0211] 实施例16:合成光学纯的1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1H-苯并[d]氮杂羣-3-(2H)- 基)-2-苯基乙酬)-2-苯基乙酬（（S)-4)
[0212]
[0213] 将起始物质8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1护苯并[(1]氮杂革盐酸盐（（5)-1地(：1; 3mmol ;〉98%光学纯度）在装有磁力揽拌棒的50mL烧瓶内悬浮于丙酬（15mL)中。然后加入 K2C〇3(相对于起始化合物为2当量），将该反应系统冷却至0°C，然后缓慢加入苯乙酷氯(3.15 当量）。将反应混合物在室溫下剧烈揽拌。反应完成后，蒸发有机溶剂，将残余物用C此Cb萃 取，用饱和化HC03洗涂，将有机相用无水Na2S〇4干燥，减压蒸发溶剂。将所得液态产物 (865mg;92%产率）用GC-MS(m/z = 313)和1h NMR波谱分析。
[0^4] 1h 醒R(500MHz，DMS0,70°C)S7.35-7.05(m，8ArH)，4.75-4.85(m，5H)，3.30(s，2H) 2.85(m，2H)，1.16(d，J=7.2Hz，3H);Uc NMR(125MHz，DMS0)Sl69.8，146.7，145.9，138.1， 137.5,132.0,131.7,131.0,128.9,128.3,127.8,126.3,125.8,54.9,51.8,48.3,43.7， 33.7,17.7。
[0215] 实施例17:光学纯的（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-1护苯并[d]氮杂輩-3-(2H)- 基)-2-苯基乙酬)-2-苯基乙酬的外消旋化
[0216]
[0217] 将起始物质（S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氨-IH-苯并[d]氮杂革^.-3-(2H)-基)-2- 苯基乙酬)-2-苯基乙酬（（S) -4; 0.5mmo 1; 156mg; >99 %光学纯度)在装有磁力揽拌棒的lOmL 试管内溶于无水DMS0(0.9mL)中。在缓慢加热过程中（10°C/min)，加入化OH(新鲜粉末； 0.625mmol)，并将该密闭的反应系统在100°C揽拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室 溫，并用正己烧(60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涂，无水化2S化干燥，并将溶剂减压蒸 发。将所得残余物（135mg)用手性HPLC分析，其中检测至Ij0%e.e.(全部外消旋化）。用GC-MS (m/z = 313;CI)分析在此条件下产物的纯度和稳定性。还观察到25%的水解产物(m/z = 195)。 惦1引实施例18: W提高的产率制备光学纯的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氨-1H-苯并 [d]氮杂輩((R)-l)
[0219]将按照实施例9制备的粗产物（15.09g)溶于叔下醇（70mL)中，然后加入k( + )-酒 石酸水溶液(2.35g酸在3,5mL水中），并加入晶种。将该溶液在室溫下揽拌10小时。将所得混 悬液过滤，并将沉淀用丙酬洗涂。将所得沉淀从含水的叔下醇(60ml叔下醇/水6:1)中重结 晶两次，并干燥，得到4.0g的〉98%e.e.的(R)-l的酒石酸盐。
[0220] 收集来自酒石酸盐制备和两次从含水的叔下醇中重结晶的母液(220mL)，并浓缩 至体积的约20%。加入第一批二氯甲烧，并随后加入10%的化0H水溶液。揽拌各相，分离，并 将水层再次用二氯甲烧萃取。收集有机层，并蒸发至干。该残余物包含两种对映异构体的混 合物，其中W碱形式的不需要的(S)-对映异构体过量(35%e.e.)。
[0221] 从上述步骤中得到的残余物（5)-1(11.5邑，35%6.0.)溶于无水〇15〇(42111〇中。在 缓慢加热过程中（l〇°C/min)，W30分钟间隔分Ξ