一种lcz696中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种LCZ696中间体的制备方法，涉及含有2个苯环1个手型中心的芳香环化合物制备技术领域。包括如下步骤：S1、将苯甲基溴化镁与草酰氯单甲酯反应，得到式Ⅰ化合物；S2、将式Ⅰ化合物与溴代试剂进行溴代反应，生成式Ⅱ化合物；S3、将式Ⅱ化合物与苯硼酸偶联，得到式Ⅲ化合物；S4、将式Ⅲ化合物还原氨化，得到式Ⅳ化合物；S5、将式Ⅳ化合物上Boc，得到式Ⅴ化合物；S6、将式Ⅴ化合物酯基还原生成式Ⅵ化合物。本发明整体降低原材料消耗，提高产品生产能力和市场竞争力；通过工艺整体优化，使得各步反应更易于发生和控制，同时减少和避免重金属催化剂的使用，进而提高终产品的质量指标，开发出经济且环保的工艺路线。
【专利说明】
一种LCZ696中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及含有2个苯环、1个手型中心的芳香环化合物的制备技术领域。
【背景技术】
[0002] LCZ696属于血管紧张素 IKAT2)受体和脑啡肽酶(Neprilysin)受体双重抑制剂， 其降压效果要优于标准降压药物，是一种新型治疗心力衰竭的药物，该药结合了缬沙坦和 AHU-377两种组份。目前该药里程碑III期疗效和安全性超越临床标准药物依那普利。 LCZ696是第一个可能会改写心衰治疗指南的"突破性"药物，其独特的化学结构和 PARADIGM-HF试验结果的优越性，使其具有深远的临床实践意义。
[0003] N-[(lR)-2-[l，l'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基）乙基]氨基甲酸叔丁酯是合成 LCZ696的重要中间体。现有的制备方法主要是化学合成法，现行的化学合成法较多的是采 用对溴苯甲醛为原料，先和乙酰甘氨酸反应，再通过水解，拆分，上Boc，suzuki反应生成N-叔丁氧羰基-3-(4-联苯基)-D-丙氨酸，如ACS Catalysis,5(9) ,5410-5413; 2015中合成路 线如下：
N-叔丁氧羰基-3-(4-联苯基)-D-丙氨酸再通过还原生成N-[(lR)-2-[l，l'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基）乙基]氨基甲酸叔丁酯，如PCT Int.Appl. ,2008138561,20 Nov 2008中 还原路线如下：
该路线一共7步，其中还涉及到两个催化剂的制备;第一步起始原料价格偏贵，供应商 受限，整体原材料消耗较高。路线中step3氢化选择性差，需进一步拆分提高ee值;step4水 解过程中存在消旋的风险，从而降低了终产品的质量。step5使用金属钯催化偶联，有可能 导致产品中重金属残留偏高。原路线中最后一步还原反应的底物是羧酸，从化学反应的角 度，相对羧酸酯而言难于发生，反应条件更为苛刻。
[0004] 该方法起始原料价格偏贵，供应商受限，整体原材料消耗较高，收率比较低，使用 溶剂量大，成本高，手性选择性差，后处理繁琐，工艺操作复杂，不适宜工业化放大生产。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的技术问题是提供一种LCZ696中间体的制备方法，取材方便，降低 成本;工艺简便，使得各步反应更易于发生和控制，提高终产品的质量指标;适宜工业化放 大生产。
[0006] 为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是:一种LCZ696中间体的制备方 法，包括如下步骤： 51、 将苯甲基溴化镁与草酰氯单甲酯反应，得到式I化合物； 52、 将式I化合物与溴代试剂进行溴代反应，生成式Π 化合物； 53、 将式π化合物与苯硼酸偶联，得到式m化合物； 54、 将式m化合物还原氨化，得到式IV化合物； 55、 将式IV化合物上Boc，得到式V化合物； 56、 将式V化合物酯基还原生成式VI化合物； 反应式如下：
其中，Boc为叔丁氧羰基。
[0007] 优选的，S1中：苯甲基溴化镁:草酰氯单甲酯的用量摩尔比为1:1.0-2.0。
[0008] 优选的，S2中：溴代试剂为溴素、溴化钠、N-溴代琥珀酰亚胺或四叔丁基三溴化铵； 式I化合物与溴代试剂的用量摩尔比为1:1.0-4.0。
[0009] 进一步优选的，S2中：反应温度为10-35Γ ;反应溶剂为二氯甲烷。
[0010] 优选的，S3中：式π化合物与苯硼酸在催化剂和配体催化下偶联，得到式m化合 物;催化剂为氯化亚铜或氯化镍，配体为4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽。
[0011] 进一步优选的，S3中：式Π 化合物与苯硼酸的用量摩尔比为1:1.0-2.0,式Π 化合 物与氯化亚铜的用量摩尔比为1:0.1 -0.3，式Π 化合物与配体的用量摩尔比为1:0.1 -0.3。 [0012] 优选的，S4中：使用还原型辅酶NADP+、酮还原酶CGKR2、葡萄糖脱氢酶⑶Η对式ΙΠ 化 合物的酮基进行手型还原，再通过胺化反应引入手性氨基，得到式IV化合物。
[0013]进一步优选的，S4中：还原型辅酶NADP+用量为式m化合物质量的1%-5%，酮还原酶 CGKR2用量为式ΙΠ 化合物质量的2-6%，葡萄糖脱氢酶GDH用量为式ΙΠ 化合物质量的1 %-5%。
[0014] 进一步优选的，S4中：式m化合物的酮基进行手型还原的反应温度为25-30°C。
[0015] 优选的，S6中：将式V化合物通过路易斯酸和还原剂搭配还原生成式VI化合物;路 易斯酸为氯化铝、氯化铁、氯化锌、氯化锂、溴化锂或三氯化硼乙醚;还原剂为硼氢化钠;式 V化合物与硼氢化钠的用量摩尔比为1:2.0-5.0,式V化合物与路易斯酸的用量摩尔比为 1:0.5~1.5〇
[0016] 采用上述技术方案所产生的有益效果在于： (1)本发明LCZ696中间体的制备方法，取材方便，降低成本;工艺简便，使得各步反应更 易于发生和控制，提高终产品的质量指标;适宜工业化放大生产。
[0017] (2)本发明LCZ696中间体的制备方法，整体降低原材料消耗，提高产品的生产能力 和市场竞争力;通过工艺整体优化，使得各步反应更易于发生和控制，同时减少和避免重金 属催化剂的使用，进而提高终产品的质量指标;充分考虑物料的回收及二次利用，开发出经 济且环保的工艺路线。
[0018] (3)本发明step2通过筛选不同的溴代试剂和溴代条件提高反应的选择性；step3 偶联反应改进反应条件和底物结构使反应更易于发生，同时使用氯化亚铜，氯化镍等廉价 的催化剂来替代钯；step4通过使用酶的还原胺化反应来高选择性的引入手性氨基，提高 终产品的质量指标;step6选择合适的路易斯酸和还原剂搭配来催化还原反应，使得反应在 更温和的条件下进行，降低能耗和放大的风险。
【具体实施方式】
[0019] 实施例1-18是对本发明作进一步详细的说明： 实施例1
将2g草酰氯单甲酯、8ml四氢呋喃放入反应瓶中，降温至-10~0°C，滴加15.94g 20%苯 甲基溴化镁四氢呋喃溶液，滴加 lh，滴毕保温搅拌2h，加入1N盐酸8ml，继续搅拌，加入12ml 乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用4ml饱和氯化钠洗涤，浓缩至无馏分得到式I化合物 2.33g，收率 80%。
[0020] 实施例2 将10g草酰氯单甲酯、40ml四氢呋喃放入反应瓶中，降温至-10~0°C，滴加53. lg 20%苯 甲基溴化镁四氢呋喃溶液，滴加 lh，滴毕保温搅拌2h，加入1N盐酸40ml，继续搅拌，加入60ml 乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用20ml饱和氯化钠洗涤，浓缩至无馏分得到式I化合物 7.56g，收率 78%。
[0021] 实施例3 将50g草酰氯单甲酯、200ml四氢呋喃放入反应瓶中，降温至-10~0 °C，滴加199.3g 20% 苯甲基溴化镁四氢呋喃溶液，滴加2h，滴毕保温搅拌2h，加入IN盐酸200ml，继续搅拌，加入 300ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用100ml饱和氯化钠洗涤，浓缩至无馏分得到式I化 合物30.15g，收率78%。
[0022] 以式I化合物作为底物，对一系列溴代试剂进行对比筛选，化学方程式如下，溴代 反应是在10-35°C反应4-10h，结果如表1所示:溴化钠、四叔丁基三溴化铵、N-溴代琥珀酰亚 胺以及溴素作为溴代试剂，都能够较好的进行溴代。
[0023]
操作以溴素为例，如下： 实施例4 将l〇g式I化合物、50ml二氯甲烷加入到250ml玻璃瓶中，向体系中加入8.98g溴素，加 毕，升温至15-25Γ，保温搅拌4h，反应完毕，降温至10-20°C，滴加60ml饱和亚硫酸氢钠水溶 液淬灭，分液，再水相用20ml二氯甲烷萃取一次，得到式Π 化合物13.3 g，收率92%。
[0024] 实施例5 将30g式I化合物、150ml二氯甲烷加入到500ml玻璃瓶中，向体系中加入67.3g溴素，加 毕，升温至10-20 °C，保温搅拌1 Oh，反应完毕，滴加180ml饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭，分液， 再水相用60ml二氯甲烷萃取一次，得到式Π 化合物40.2 g，收率92.7%。
[0025] 实施例6 将50g式I化合物、250ml二氯甲烷加入到1000ml玻璃瓶中，向体系中加入179.6g溴素， 加毕，升温至30-35 °C，保温搅拌4h，反应完毕，降温至10-20 °C，滴加300ml饱和亚硫酸氢钠 水溶液淬灭，分液，再水相用l〇〇ml二氯甲烷萃取一次，得到式Π 化合物65.1 g，收率90%。
[0026] 实施例7
将0.39g氯化亚铜，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽2.25g和叔丁醇钠1 lg，甲苯 50ml加入至250ml反应瓶中，氮气置换3次，加入式Π 化合物10g，苯硼酸4.74g，升温至80 °C，体系在80 °C保温15h，反应结束后，降温至30-40 °C，向体系中滴加50ml水，滴毕搅拌 0.5h，过滤，滤液静置分液，水相使用20mml甲苯萃取1次，合并有机相使用20ml饱和食盐水 洗涤，分液，有机相使用旋转蒸发仪蒸干得到式ΙΠ 化合物7.5 g，收率76%。
[0027] 实施例8 将1.54g氯化亚铜，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽9.0g和叔丁醇钠22g，甲苯 100ml加入至500ml反应瓶中，氮气置换3次，加入式Π 化合物20g，苯硼酸14.24g，升温至80 °C，体系在80 °C保温15h，反应结束后，降温至30-40 °C，向体系中滴加100ml水，滴毕搅拌 0.5h，过滤，滤液静置分液，水相使用40mml甲苯萃取1次，合并有机相使用40ml饱和食盐水 洗涤，分液，有机相使浓缩至无馏分得到式ΙΠ 化合物14.8g，收率75%。
[0028] 实施例9 将5.78g氯化亚铜，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽33.85g和叔丁醇钠55g，甲苯 250ml加入至1000ml反应瓶中，氮气置换3次，加入式Π 化合物50g，苯硼酸47.45g，升温至 80 °C，体系在80 °C保温15h，反应结束后，降温至30-40 °C，向体系中滴加250ml水，滴毕搅拌 0.5h，过滤，滤液静置分液，水相使用lOOmml甲苯萃取1次，合并有机相使用100ml饱和食盐 水洗涤，分液，有机相使用旋转蒸发仪蒸干得到式ΙΠ 化合物36.0 g，收率73%。
[0029] 实施例10
将3.6g葡萄糖，0.025 g NADP+，2.5g式ΙΠ 化合物，0.05 g酮还原酶CGKR2和0.025g⑶H， 以及磷酸盐缓冲液25ml (PH=7.0)至100ml反应瓶，升温至25-30°C，保温14h，反应结束，加 入2g氯化钠使体系饱和，加入25ml乙酸乙酯萃取，分液，水相用5ml乙酸乙酯萃取一次，合并 有机相，浓缩至无馏分，加入5ml甲醇，将体系降温至0-10°C，滴加1.2g甲基磺酰氯，滴毕，保 温2h，反应完毕，向体系加入20ml 20%氨甲醇，回至室温，保温反应6h，反应完毕，浓缩至无 馏分，加入5ml水和5ml乙酸乙酯，萃取分液，水相再用5ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩 至无馏分，得到式IV化合物2.08g，收率83%。
[0030] 实施例11 将7 · 2g葡萄糖，0 · 15g NADP+，5 · 0g式m化合物，0 · 2g酮还原酶CGKR2和0 · 15g⑶H，以及 磷酸盐缓冲液60ml (PH=7.0)至250ml反应瓶，升温至25-30 °C，保温14h，反应结束，加入4g 氯化钠使体系饱和，加入50ml乙酸乙酯萃取，分液，水相用10ml乙酸乙酯萃取一次，合并有 机相，浓缩至无馏分，加入l〇ml甲醇，将体系降温至0-10°C，滴加2.4g甲基磺酰氯，滴毕，保 温2h，反应完毕，向体系加入40ml 20%氨甲醇，回至室温，保温反应6h，反应完毕，浓缩至无 馏分，加入l〇ml水和10ml乙酸乙酯，萃取分液，水相再用10ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓 缩至无馏分，得到式IV化合物4. Olg，收率80%。
[0031] 实施例12 将7 · 2g葡萄糖，0 · 25g NADP+，5 · 0g式ΙΠ 化合物，0 · 3g酮还原酶CGKR2和0 · 25g⑶H，以及 磷酸盐缓冲液60ml (PH=7.0)至250ml反应瓶，升温至25-30 °C，保温14h，反应结束，加入4g 氯化钠使体系饱和，加入50ml乙酸乙酯萃取，分液，水相用10ml乙酸乙酯萃取一次，合并有 机相，浓缩至无馏分，加入l〇ml甲醇，将体系降温至0-10°C，滴加2.4g甲基磺酰氯，滴毕，保 温2h，反应完毕，向体系加入40ml 20%氨甲醇，回至室温，保温反应6h，反应完毕，浓缩至无 馏分，加入l〇ml水和10ml乙酸乙酯，萃取分液，水相再用10ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓 缩至无馏分，得到式IV化合物4.21g，收率84%。
[0032] 实施例13 将5g式IV化合物、5g二碳酸二叔丁酯，50ml四氢咲喃50ml水加入至250ml反应瓶中，搅 拌lOmin，向体系中加入4g碳酸钠，搅拌3h，反应完毕，向体系中加入20ml乙酸乙酯，分液，水 相使用1 〇ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至无馏分得到式V化合物6.4g，收率92%。
[0033] 实施例14 将20g式IV化合物、20g二碳酸二叔丁酯，200ml四氢呋喃200ml水加入至1000ml反应瓶 中，搅拌20min，向体系中加入16g碳酸钠，搅拌3h，反应完毕，向体系中加入80ml乙酸乙酯， 分液，水相使用40ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至无馏分得到式V化合物25. lg，收率 90% 〇
[0034] 实施例15 将50g式IV化合物、50g二碳酸二叔丁酯，500ml四氢呋喃500ml水加入至2000ml反应瓶 中，搅拌20min，向体系中加入40g碳酸钠，搅拌3h，反应完毕，向体系中加入200ml乙酸乙酯， 分液，水相使用1 〇〇ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至无馏分得到式V化合物61.95g，收 率 89%。
[0035] 以式V化合物作为底物，对一系列路易斯酸与硼氢化钠形成的复合还原体系进行 对比筛选，化学方程式如下，还原反应是在室温25°C反应10_15h，结果如表2所示:NaBH4/ LiCl、NaBH4/LiBr、NaBH4/FeCl3 NaBH4/AlCl3以及NaBH4/BF3.0Et2作还原剂，都可以很好地进 行还原，最高收率可以达到80%。
[0036] 操作以NaBH4/BF3.0Et2为例，如下： 实施例16 将l〇g式V化合物、40ml四氢呋喃、2.0g三氟化硼乙醚加入250ml反应瓶中，搅拌lOmin， 降温至0~10°C，分批加入2.1g硼氢化钠，加毕，加入80ml乙醇，搅拌0.5h，回至室温，搅拌 l〇h，反应完毕，使用10%柠檬酸水溶液调节PH至4左右，浓缩至无馏分，加入80ml水，再加入 65ml二氯甲烷萃取，分液，水相再用50ml X 2萃取两次，合并有机相，浓缩至无馏分，加入 10ml乙酸乙酯，升温至50~60°C，滴加90ml石油醚，滴毕，降温至10~15°C，保温1小时，抽 滤，烘干得到产品式VI化合物7.37g，收率80%，液相纯度99.2%。
[0037] 实施例17 将30g式V化合物、120ml四氢呋喃、12.0g三氟化硼乙醚加入500ml反应瓶中，搅拌 10min，降温至0~10°C，分批加入9.45g硼氢化钠，加毕，加入240ml乙醇，搅拌0.5h，回至室 温，搅拌llh，反应完毕，使用10%柠檬酸水溶液调节PH至4左右，浓缩至无馏分，加入240ml 水，再加入195ml二氯甲烷萃取，分液，水相再用150ml X 2萃取两次，合并有机相，浓缩至无 馏分，加入30ml乙酸乙酯，升温至50~60 °C，滴加270ml石油醚，滴毕，降温至10~15 °C，保温 1小时，抽滤，烘干得到产品式VI化合物22.4g，收率81%，液相纯度99.3%。
[0038] 实施例18 将l〇〇g式V化合物、400ml四氢呋喃、60g三氟化硼乙醚加入2000ml反应瓶中，搅拌 30min，降温至0~10°C，分批加入52.5g硼氢化钠，加毕，加入800ml乙醇，搅拌0.5h，回至室 温，搅拌15h，反应完毕，使用10%柠檬酸水溶液调节PH至4左右，浓缩至无馏分，加入800ml 水，再加入650ml二氯甲烷萃取，分液，水相再用500ml X 2萃取两次，合并有机相，浓缩至无 馏分，加入l〇〇ml乙酸乙酯，升温至50~60 °C，滴加900ml石油醚，滴毕，降温至10~15°C，保 温1小时，抽滤，烘干得到产品式VI化合物71.8g，收率78%，液相纯度99.2%。
【主权项】
1. 一种LCZ696中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 51、 将苯甲基溴化镁与草酰氯单甲酯反应，得到式I化合物； 52、 将式I化合物与溴代试剂进行溴代反应，生成式Π 化合物； 53、 将式Π 化合物与苯硼酸偶联，得到式m化合物； 54、 将式m化合物还原氨化，得到式IV化合物； 55、 将式IV化合物上Boc，得到式V化合物； 56、 将式V化合物酯基还原生成式VI化合物N-[(lR)-2-[l，l'-联苯]-4-基-1-(羟基甲 基）乙基]氨基甲酸叔丁酯； 反应式如下：其中，Boc为叔丁氧羰基。2. 根据权利要求1所述的一种LCZ696中间体的制备方法，其特征在于:Sl中：苯甲基溴 化镁:草酰氯单甲酯的用量摩尔比为1:1.0-2.0。3. 根据权利要求1所述的一种LCZ696中间体的制备方法，其特征在于:S2中：溴代试剂 为溴素、溴化钠、N-溴代琥珀酰亚胺或四叔丁基三溴化铵;式I化合物与溴代试剂的用量摩 尔比为 1:1.0-4.0。4. 根据权利要求3所述的一种LCZ696中间体的制备方法，其特征在于:S2中：反应温度 为10-35°C ;反应溶剂为二氯甲烷。5. 根据权利要求1所述的一种LCZ696中间体的制备方法，其特征在于:S3中：式Π 化合 物与苯硼酸在催化剂和配体催化下偶联，得到式m化合物;催化剂为氯化亚铜或氯化镍，配 体为4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽。6. 根据权利要求5所述的一种LCZ696中间体的制备方法，其特征在于:S3中：式Π 化合 物与苯硼酸的用量摩尔比为1:1.0-2.0,式Π 化合物与氯化亚铜的用量摩尔比为1:0. Ιο. 3,式 Π 化合物与配体的用量摩尔比为 1:0.1-0.3。7. 根据权利要求1所述的一种LCZ696中间体的制备方法，其特征在于:S4中：使用还原 型辅酶NADP+、酮还原酶CGKR2、葡萄糖脱氢酶GDH对式ΙΠ 化合物的酮基进行手型还原，再通 过胺化反应引入手性氨基，得到式IV化合物。8. 根据权利要求7所述的一种LCZ696中间体的制备方法，其特征在于:S4中：还原型辅 酶NADP+用量为式ΙΠ 化合物质量的1 %-5%，酮还原酶CGKR2用量为式ΙΠ 化合物质量的2-6%，葡 萄糖脱氢酶⑶H用量为式ΙΠ 化合物质量的1 %-5%。9. 根据权利要求7或8所述的一种LCZ696中间体的制备方法，其特征在于:S4中：式ΙΠ 化 合物的酮基进行手型还原的反应温度为25-30°C。10. 根据权利要求1所述的一种LCZ696中间体的制备方法，其特征在于:S6中：将式V化 合物通过路易斯酸和还原剂搭配还原生成式VI化合物；路易斯酸为氯化铝、氯化铁、氯化 锌、氯化锂、溴化锂或三氯化硼乙醚;还原剂为硼氢化钠;式V化合物与硼氢化钠的用量摩 尔比为1:2.0-5.0,式V化合物与路易斯酸的用量摩尔比为1:0.5-1.5。
【文档编号】C07C269/06GK105884656SQ201610247557
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年4月20日
【发明人】张少平, 黄培晨, 王平, 于淑玲
【申请人】沧州那瑞化学科技有限公司