一种十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐及其制备方法和应用
【专利摘要】本发明涉及近红外菁染料药物载体的技术领域，公开了一种十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐（BS?CyP）及其制备方法和应用。本发明将巯基十二硼烷二钠盐（BSH）通过共价键结合于马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁盐（CyP）上获得所述共聚物BS?CyP。所述制备方法操作简单，效率高。所述共聚物用于对BSH的体外检测以及体内显影示踪，有利于实现硼中子治疗过程中的实时检测与硼靶标的体内精确定位。本发明通过荧光分子载体共价结合目标小分子的模式形成的共聚物可以保障示踪显影的准度与精度，避免采用包合手段进行药物显影示踪时，荧光物质渗漏导致的假阳性结果。
【专利说明】
一种十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐及其制备 方法和应用
技术领域
[0001] 本发明涉及近红外菁染料药物载体的技术领域，更具体涉及，一种十二硼烷马来 酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐及其制备方法和应用。
[0002] 发明背景
[0003] 硼中子革巴向捕获治疗（Boron Neutron Capture Therapy;BNCT)概念起源至今有 七十年以上，1951年，W. Sweet等神经外科医生首次使用硼中子捕获疗法治疗脑胶质细胞 瘤，BNCT的主要原理在于将含硼-10同位素的药物以临床有效之方式施予肿瘤细胞中，然后 透过热中子源的照射，产生具有强大生物效应的α粒子及反跳性锂核，对肿瘤细胞造成致死 性破坏(如双股螺旋DNA的断裂）。更重要的是，反应所产生的α粒子及锂粒子的射程极短(9μ m及5μπι)，不超过一般单一肿瘤细胞之直径范围（约10-20μπι)，由于肿瘤细胞相对具有较明 显的对含硼药物吸收能力，因此核反应后破坏的范围仅局限于肿瘤细胞周围，对于正常细 胞以及组织，并不会造成太大之损害，不但能有效地破坏肿瘤细胞(α粒子之生物效应为传 统光子的三倍），相对于传统放射线治疗对肿瘤组织旁周边正常组织具有较低之伤害性。除 此之外，BNCT主要透过利用调控肿瘤内含硼药物浓度的高低来影响肿瘤治疗反应，因此靶 向将高含硼药物作用于肿瘤细胞，是实现肿瘤治疗效果的关键所在。
[0004] 现行由美国FDA批准为临床试治药物巯基十二硼烷二钠盐(Na2B12H nSH，简称BSH)， 是一种巯基多面体硼笼化合物。要想实现良好的治疗效果，通常临床要求富集在每克肿瘤 的硼的浓度要达到10~30微克，BSH虽然具有很高的含硼量，但是基本不具有靶向性，因此 其在病灶部位的监测，是有效控制其治疗效果的重要手段。
[0005] 不容忽视的是，限制BNCT运用的一个重大因素就是硼含量的检测问题，BNCT的治 疗效果取决于硼的含量以及中子源照射的强度，根据硼的含量及时调整中子照射的强度， 目前，硼元素的检测主要依赖于ICP-MS，这大大限制了检测范围，并且无法实现活体检测， 因此发明一种更为新颖的检测手段具有非常重要的临床意义。同时，值得关注的是，中子照 射的位置取决于硼原子所在的位置，能够正确的显示硼所在的位置就显得至关重要，这也 是个体化治疗、定向治疗、降低放射疗法副作用提出的必然要求。
[0006] 有研究将BSH与荧光材料或磁性材料特定方法包裹在一起形成特定制剂，再利用 荧光或核磁共振的技术对其示踪，一定程度上解决了 ICP-MS不能用于活体内检测的问题。 但这种方式的缺陷是，一旦所得制剂在体内由于各种原因分解，BSH与荧光材料或磁性材料 在生物体内则存在分离可能，观察到的荧光或核磁信号并不能代表真正BSH的位置与强度， 造成检测误差。
【发明内容】
[0007] 本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的缺陷，提供一种十二硼烷马来酰亚 胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐。
[0008] 本发明的另一目的在于提供一种马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁盐(简称CyP)与巯 基十二硼烷的共聚物十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐(简称BS-CyP)的制备 方法。
[0009]本发明的另一目的在于提供十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐的应 用。
[0010]本发明通过以下技术方案实现：
[0011] -种十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐，所述化合物为2-(-2-(-2-(4-(3-(3-十二硼烷基-2，5_二氧-吡咯-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-3-(-2-(1-乙基-3，3_二 甲基吲哚-2-叉)亚乙基)环己-1-烯-1-基）乙烯基)-1-乙基_3,3二甲基-3H-1-吲哚盐，所述 共聚物的结构式如式1所示：
[0012；
[0013] 其中，所述硼元素为硼10同位素;X+为药学上可接受的阳离子。
[0014] 优选地，所述X+为Na+。
[0015] 本发明通过马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁盐CyP上强亲电基团的马来酰亚胺结构 与未核基团如氣基、疏基之间的尚反应活性，将含有疏基的棚中子药物疏基十^?棚烧^?纳 盐(BSH)高效的共价结合到CyP上，形成十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐BS-CyP〇
[0016] 马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁盐CyP具有优良的共价结合有机小分子、多肽、蛋白 质等物质的能力，且具有荧光示踪性能，本发明将BSH通过共价键作用与特定的马来酰亚胺 丙酰哌嗪七甲川菁盐CyP相连，所获得的稳定共聚物分子BS-CyP，使得硼元素的含量与共聚 物的荧光强度密切相关，在实施硼中子治疗时，在检测中观察到的荧光位置即为硼靶位置， 实现所见即所得，可以克服非共价结合时显影剂渗漏带来的假阳性的结果。同时，也可以在 实现治疗效应的同时，最大程度的降低放射性治疗对正常组织的损伤。
[0017] -种所述十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐的制备方法，包括以下制 备步骤：
[0018]
[0019] SI.用水将巯基十二硼烷盐溶解，再加入碱后搅拌均匀；
[0020] S2.将马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁盐用有机溶剂溶解后，加入S1制得的巯基十 二硼烷盐溶液，常温避光反应，分离后得到所述共聚物。
[0021] 优选地，S1中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或三乙胺、N，N_二异丙 基乙胺中一种或几种;通过S1的处理使巯基获得强的亲核性；
[0022] S2中所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或几种。
[0023] 优选地，一种十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐的制备方法，包括以 下步骤：
[0024] S1.用水将巯基十二硼烷二钠盐溶解后，加入其2倍物质的量的N，N-二异丙基乙胺 后搅拌5-10分钟，使巯基获得强的亲核性；
[0025] S2.将与巯基十二硼烷二钠盐相等物质的量的马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁盐用 乙腈溶解后，加入到S1制得的巯基十二硼烷二钠盐溶液中，常温避光反应2小时，薄层层析 色谱监测反应进程。旋干有机溶剂，用乙醇将剩余的水共沸蒸出，二氯甲烷/甲醇体系柱层 析提纯后得到所述共聚物。
[0026] -种所述十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐在制备硼中子治疗药物 中的应用。
[0027] -种所述十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐在制备硼中子治疗中定 位示踪试剂的应用。
[0028] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0029] 本发明充分利用马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁盐上的马来酰亚胺结构，快速高效 的将高含硼的巯基十二硼烷二钠盐挂载在马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁盐上，利用马来酰 亚胺丙酰哌嗪七甲川菁盐具有荧光示踪性能，实现了对含硼药物的近红外荧光标记，具备 了含硼药物在体内示踪的先决条件。
[0030] 本发明通过荧光分子载体共价结合目标小分子的模式形成的共聚物可以保障示 踪显影的准度与精度，避免采用包合手段进行药物显影示踪时，荧光物质渗漏导致的假阳 性结果。
【附图说明】
[0031] 图1为BS-CyP与CyP的紫外可见光谱图；
[0032]图2为BS-CyP与ICG的荧光光谱图；
[0033]图3为BS-CyP对人肾上皮细胞293、人肝癌细胞HepG2和肿瘤相关成纤维细胞3T3细 胞毒性结果；
[0034]图4为BS-CyP在4T1细胞株内的细胞成像图。A、B、C分别代表BS-CyP浓度为50yg/ mL、100yg/mL和200yg/mL时细胞成像图；
[0035]图5为BS-CyP在4T1移植瘤小鼠体内的显影示踪图。A图表示尾静脉注射BS-CyP 24、48、72h小鼠成像图；B图表示该时段内小鼠肿瘤区域的荧光强度。
【具体实施方式】
[0036]下面结合具体实施例进一步说明本发明。除非特别说明，本发明实施例中采用的 原料、设备和方法为本领域常规市购的原料、常规使用的设备和方法，BS-CyP以钠盐为实施 例做具体的说明。
[0037]实施例1十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚钠盐的制备本实施中的2-(_ 2-(-2-(4-(3-(2，5_ 二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基）丙酰基)哌嗪-1-基)-3-(-2-(1-乙基-3，3_二甲基吲哚-2-叉)亚乙基)环己-1-烯-1-基）乙烯基)-1-乙基-3,3二甲基-3H-吲哚碘 化物，即马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁碘化物(CyP)有以下方法制备得到。制备方法包括以 下步骤：
[0038] S1:将327.01mg( 3.80mM)的哌嗪加入单颈瓶，加入适量的乙腈溶解，升温至40 °C搅 拌，随后称取240.40mg(0.38mM)的氯代七甲川菁碘化物，用适量乙腈溶解后缓慢滴加于哌 嗪溶液中，薄层层析法监测反应进程，反应液逐渐由翠绿色变为蓝色，2~3h反应完全后，旋 转蒸发除去溶剂，用二氯甲烷/水体系萃取，合并有机层，旋干二氯甲烷，多余的水分采用乙 醇共沸蒸出，得到中间体2粗品301mg，产率93.11%。产物经低分辨质谱确证为561.1，与理 论计算值相符。粗品避光保存，也可直接用于下一步反应。
[0039] S2:称取115 · 9mg(0 · 68mM)的3-马来酰亚胺丙酸，投入于100mL的单颈瓶，加入适量 乙腈溶解，取96.6mg(0.77mM)的N，N-二异丙基碳二亚胺加入单颈瓶中，室温搅拌lh。取 120mg的中间体2，用乙腈溶解后缓慢加入到单颈瓶中，室温搅拌3h，薄层层析法监测反应进 程，反应完毕后，旋转蒸发除去溶剂，用二氯甲烷/甲醇体系作为流动相硅胶柱层析提纯，得 至lj 113mg的终产物CyP，产率78.51 %。质谱经验证为712.1，与理论计算值相符。核磁共振氢 谱：1!1匪1?(40010^，0)(^3)37.76((1，了=13.6!^，2!1)，7.35(^ = 7.4!^，4!1)，7.18(^ = 7.5Hz,2H) ,7.02 (d,J = 7.8Hz, 2H) ,6.74( s,2H) ,5.93 (d,J= 13.5Hz, 2H) ,4.07(q,J = 7.1Hz,4H),3.96(t,2H),3.89-3.82(m,4H),3.81-3.75(m,2H),3.63-3.54(m,2H),2.87(t,J = 7.3Hz,2H),2.54(t ,J = 6.4Hz,4H),1.87(m ,J=12.8,6.4Hz,2H),1.69(s,12H),1.42(t ,J = 7.2Hz,6H)〇
[0040] 本实施例十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚钠盐的制备方法包括以下 步骤：
[0041] 方法一、
[0042] 准确称取25.2mg(0.12mM)的巯基十二硼烷二钠盐(BSH)于10mL的单颈瓶中，加入 2mL的水溶解，然后加42yL(0.24mM)的N，N -二异丙基乙胺，搅拌5分钟。称取CyP 35.4mg (0.042mM)，用2mL乙腈溶解后加入到上述巯基十二硼烷二钠盐溶液中，氮气保护，避光，常 温搅拌，薄层层析色谱(TLC)监测反应进程，3小时后关停反应，旋干溶剂，二氯甲烷/甲醇体 系柱层析提纯，得到20mg的纯品，产率52.23%。质谱测定数据为876.6,与理论计算值相符。
[0043] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0)57.70(d ,J= 13.6Hz, 2Η) ,7.57(d ,J = 7.3Hz , 2H), 7.35(t ,J = 7.7Hz,2H),7.27(d,J = 7.9Hz,2H),7.16(t,J = 7.4Hz,2H),5.99(d,J=13.6Hz,2H) ,4.11 (q,J = 12.9,5.9Hz,4H) ,3.81-3.69(m,4H) ,3.69-3.60(m,4H) ,3.62-3.53(m,J = 8.1, 3.1Hz,4H) ,3.01(dd,J=18.5,8.1Hz,lH),2.90(d,J = 4.9Hz,2H),2.72(d,2H) ,2.68(dt,J = 15.7,7.7Hz,2H),1.80-1.73(m,2H),1.26(t ,J = 7.1Hz,6H)0.5-1.2(m,llH)〇
[0044] 方法二、
[0045] 准确称取44.0mg(0.21mM)的巯基十二硼烷二钠盐于lOmL的单颈瓶中，加入2mL的 水溶解，然后加44 · 5mg(0 · 42mM)的碳酸钠，搅拌10分钟。称取CyP88 · lmg(0 · 105mM)，用2mL二 氯甲烷溶解后加入到上述巯基十二硼烷二钠盐溶液中，氮气保护，避光，常温搅拌，薄层层 析色谱(TLC)监测反应进程，10小时后关停反应，旋干溶剂，二氯甲烷/甲醇体系柱层析提 纯，得到51.3mg的纯品，产率54.31 %。质谱测定数据为876.6，与理论计算值相符。
[0046] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0)57.70(d ,J= 13.6Hz, 2Η) ,7.57(d ,J = 7.3Hz , 2H), 7.35(t ,J = 7.7Hz,2H),7.27(d,J = 7.9Hz,2H),7.16(t,J = 7.4Hz,2H),5.99(d,J=13.6Hz,2H) ,4.11 (q,J = 12.9,5.9Hz,4H) ,3.81-3.69(m,4H) ,3.69-3.60(m,4H) ,3.62-3.53(m,J = 8.1, 3.1Hz,4H) ,3.01(dd,J=18.5,8.1Hz,lH),2.90(d,J = 4.9Hz,2H),2.72(d,2H) ,2.68(dt,J = 15.7,7.7Hz,2H),1.80-1.73(m,2H),1.26(t ,J = 7.1Hz,6H)0.5-1.2(m,llH)〇
[0047] 方法三、
[0048] 准确称取42.0mg(0.2mM)的巯基十二硼烷二钠盐于lOmL的单颈瓶中，加入2mL的水 溶解，然后加55.3mg(0.4mM)的三乙胺，搅拌8分钟。称取CyP 84. lmg(0.1 mM)，用2mL四氢呋 喃溶解后加入到上述巯基十二硼烷二钠盐溶液中，氮气保护，避光，常温搅拌，薄层层析色 谱(TLC)监测反应进程，6小时后关停反应，旋干溶剂，二氯甲烷/甲醇体系柱层析提纯，得到 52.3mg的纯品，产率58.12%。质谱测定数据为876.6,与理论计算值相符。
[0049] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0)57.70(d ,J= 13.6Hz, 2Η) ,7.57(d ,J = 7.3Hz , 2H), 7.35(t ,J = 7.7Hz,2H),7.27(d,J = 7.9Hz,2H),7.16(t,J = 7.4Hz,2H),5.99(d,J=13.6Hz,2H) ,4.11 (q,J = 12.9,5.9Hz,4H) ,3.81-3.69(m,4H) ,3.69-3.60(m,4H) ,3.62-3.53(m,J = 8.1, 3.1Hz,4H),3.01(dd ,J=18.5,8.1Hz,lH),2.90(d ,J = 4.9Hz,2H),2.72(d,2H),2.68(m ,J = 15.7,7.7Hz,2H),1.80-1.73(m,2H),1.26(t,J=7.1Hz,6H)0.5-1.2(m,llH)〇
[0050] 实施例2理化性质实验
[0051] (一)十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚钠盐BS-CyP的紫外可见光谱 [0052]实施例1中制备得到的马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁盐与巯基十二硼烷的共聚物 溶于甲醇中，制备浓度为ImM的储备液，稀释至3.13μΜ，分别扫描紫外吸收光谱，测得其紫外 可见光谱如图1所示。由图1中BS-CyP呈现双吸收峰，最大吸收波长为765nm和703nm，对比 CyP的吸收光谱，两者的吸收图谱趋势基本一致，有相同的最大吸收双峰，表明BSH的引入基 本不影响CyP的光学性质。
[0053](二)十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚钠盐的荧光光谱 [0054]将ICG和实施例1中配制的BS-CyP的倍半稀释液用于扫描荧光光谱，激发波长 700nm，检测波长范围为750-850nm，测得的荧光光谱如图2所示。由图2可知，在选择700nm激 发波长情况下，BS-CyP的最大发射波长为792nm，斯托克斯位移为89nm;ICG的最大发射波长 为825nm，与其最大吸收峰相比，斯托克斯位移为35nm。这些数据说明BS-CyP具有更好的荧 光光学性质，可更方便地用于示踪。
[0055]实施例3十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚钠盐BS-CyP的细胞毒性实验 [0056] 1.用含10%胎牛血清DMEM培养基对人肾上皮细胞293、人肝癌细胞HepG2和肿瘤相 关成纤维细胞3T3进行常规培养及传代。将胰酶消化的细胞悬浮液(3000个）以lOOyL/孔浓 度接种于96孔板中，在5 % C02及37 °C条件培养24h。
[0057] 2. BS-CyP分别在设定药物浓度范围内（6.25~200yg/mL BS-CyP)设置6个加药浓 度梯度：6 · 25yg/mL、12 · 5yg/mL、25yg/mL、50yg/mL、100yg/mL 和200yg/mL，同时设置等体积 药物溶媒的空白对照组。经加药处理24h、48h后，采用MTT检测细胞的存活率。细胞毒性结果 如图3所示，BS-CyP在6.25~200yg/mL浓度范围内对正常细胞株人肾上皮细胞293及人肝癌 细胞HepG2和肿瘤相关成纤维细胞3T3作用24h均未显示细胞毒性。BS-CyP在浓度未超过100 yg/mL时与上述细胞株作用24h或48h未见明显细胞毒性，成活率均在80%以上，但浓度为 200yg/mL时与3T3细胞作用48小时细胞存活率为60%，显示出一定的细胞毒性，然而对293 和HepG2依旧未见明显细胞毒性。
[0058] 实施例4十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚钠盐BS-CyP体外成像图 [0059] 精密称取BS-CyP 5mg，加入100yL的DMS0搅拌使其混合均匀，配制50mg/mL的母液， 置于4°C冰箱保存。取长满的4T1细胞，加入2mL胰酶消化2min后加入2mL完全培养基中和胰 酶。用lmL移液枪轻轻反复吹打皿壁使其进入溶液中，然后收集于15mL的离心管中，lOOOrpm 离心5min后弃上清液，加入2mL新鲜培养基轻轻吹打均匀，用细胞计数板计数，取10000个细 胞加入装有5mL培养基的培养皿中，混合均匀，于培养箱中培养24h。取2份培养好的细胞弃 培养基，分别加入BS-CyP母液，使浓度分别为50yg/mL、100yg/mL和200yg/mL，分别培养4h。 检测条件:激发强度50 %，激发波长为700nm，发射波长为780nm〇
[0060] 结果表明高浓度和低浓度的BS-CyP与4T1细胞孵育后均能检测出明显的荧光，也 就是BS-CyP被4T1细胞摄取，摄取后可在近红外区域内发出荧光，说明BS-CyP具备荧光示踪 的能力，浓度为l〇〇yg/mL时，荧光强度最大，浓度继续升高到200yg/mL，荧光强度未见明显 增高，可能是4T1细胞在100yg/mL浓度时对BS-CyP的摄取基本达到饱和状态。结果如图4示。
[0061] 实施例5:十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚钠盐BS-CyP的体内示踪性 能考察。
[0062] 1.取肿瘤长至100mm3的4T1乳腺癌移植瘤小鼠，尾静脉给药2mL制备完成的BS-CYP 叶酸脂质体溶液，分别在给药24h、48h和72h以50%激发强度、激发波长为700nm、发射波长 为780nm的条件下检测BS-CyP在小动物活体成像仪中的荧光情况。
[0063] 2.72h检测完成后，脱日处死小鼠，取其心、肝、脾、肺、肾、肿瘤，在相同的条件下检 测各器官与肿瘤的荧光强度，以此分析BS-CyP在动物体内的分布特性。
[0064] 如图5所示，结果表明BS-CyP经尾静脉注射后24h内基本分布于小鼠体内各处器 官，肝脏、肾脏处发出的荧光相对较强，肿瘤区域也显示出一定的荧光，从注射24h起到72h 内，肿瘤区域的荧光强度逐渐衰减，显示出BS-CyP灵敏性的体内示踪效果。
[0065]综上所述:本发明公开了十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐的制备及 其用途，高含硼药物BSH通过共价键模式结合于马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁盐CyP上，可 以通过CyP荧光载体的显像功能精确确定硼原子的位置，同时通过荧光检测的方式可以避 免ICP-MS监测硼元素浓度带来的不足，从而大大简化技术流程，MTT实验表明BS-CyP对正常 细胞及肿瘤细胞的细胞毒性小，安全性强。示踪结果表明，BS-CyP在细胞水平和动物体内水 平都具有显影的特性，为热中子轰击提供了奠定了重要的基础。
【主权项】
1. 一种十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐，其特征在于，所述化合物为2-(-2-(-2-(4-(3-(3-十二硼烷基-2，5_二氧-吡咯-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-3-(-2-(1-乙 基-3,3-二甲基吲哚-2-叉)亚乙基)环己-1-烯-1-基）乙烯基)-1-乙-3,3二甲基-3!1-1-吲哚 盐，所述共聚物的结构式如式1所示：其中，所述硼元素为硼10同位素;X+为药学上可接受的阳离子。2. 根据权利要求1所述十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐，其特征在于，所 述X+为钠离子。3. -种权利要求1~2所述十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐的制备方法， 其特征在于，包括以下制备步骤：51. 用水将巯基十二硼烷盐溶解，再加入碱后搅拌均匀；52. 将马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁盐用有机溶剂溶解后，加入Sl制得的巯基十二硼 烷盐溶液，常温避光反应，分离后得到所述共聚物。4. 根据权利要求3所述十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐的制备方法，其 特征在于，Sl中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或三乙胺、N，N-二异丙基乙胺 中一种或几种； S2中所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或几种。5. -种权利要求1~2所述十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐在制备硼中 子治疗药物中的应用。6. -种权利要求5所述十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐在制备硼中子治 疗中定位示踪试剂的应用。
【文档编号】A61K49/00GK106008578SQ201610411511
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月13日
【发明人】卜宪章, 杜军, 黄景温, 蔡绍晖, 陈道远
【申请人】煦普生物技术（珠海）有限公司