一种由亚磺酸盐与炔烃制备β?氯烯砜类化合物的方法
【专利摘要】本发明提供了一种由亚磺酸盐与炔烃制备β?氯烯砜类化合物的方法。该方法在氮气或惰性气体氛围下进行，使用卤化铁试剂，直接以亚磺酸盐和炔烃化合物为原料来合成β?氯烯砜类化合物。该方法使用廉价易得并且稳定的原料和卤化铁试剂，不使用配体、酸、过氧化物、微波辐射等特殊反应条件，底物不需要预官能团化，反应条件温和，操作简单，反应时间短，产物的选择性、底物适用性和产率都很高，在医药、有机合成中间体等领域具有潜在的应用前景。
【专利说明】-种由亚横酸盐与快轻制备β-氯稀讽类化合物的方法 【技术领域】
[0001] 本发明设及有机合成及化学制药领域，具体设及一种由亚横酸盐与烘控合成β-氯 締讽类化合物的方法及其化合物。 【【背景技术】】
[0002] 作为一种重要的有机药物原料，讽类化合物主要用于生产HIV-1整合酶抑制剂、氨 横必利、氨苯讽、比鲁卡胺片、依立曲坦等药物的重要化工中间体，而β-氯締讽类化合物却 是修饰讽类化合物的重要原料，同时β-氯締讽类化合物也是有机合成重要中间体。
[0003] 目前，已有少量文献报道了β-氯締讽类化合物的合成方法。近几年来发展的合成 方法是通过一步法合成β-氯締讽类化合物，如2012年报道的乙酷丙酬亚铁催化苯横酷氯与 苯乙烘的反应，虽然此反应比较好地控制了反应的反式构型，但是该反应存在一些缺点，例 如:横酷氯的对水敏感、需要加入昂贵的配体、反应时间长。2013年报道了横酷阱参与的反 应，该反应通过加入两个当量六水Ξ氯化铁来提供氯源，但是需要额外加入两倍当量ΤΒΗΡ 作为氧化剂，ΤΒΗΡ在放大实验中易爆，而且低产率。近几年发现亚横酸钢也是一个非常好的 横酷试剂，相对横酷氯、横酷阱来说，亚横酸盐的优势在于对水氧稳定，同时也非常廉价易 得。2014年文章报道了 W舰化亚铜作为催化剂催化亚横酸钢与苯乙烘的反应，但是必须额 外加入氯源，还需要添加昂贵的憐配体，低产率也是该反应需要改进的地方。
[0004] 【【背景技术】比较】
[0005] 2013年Xu课题组报道的横酷阱与烘生成β-氯締讽类的反应，该反应通过加入两个 当量六水Ξ氯化铁提供氯源，同时还需要加入两倍当量ΤΒΗΡ作为氧化剂，80°C溫度下反应 祉。该反应产率高，但是需要改进之处是：1、需要两个当量的六水Ξ氯化铁提供氯源，因此 不符合原子利用率原则；2、需要用TBHP充当氧化剂，虽然绿色，但是在工业应用上受到限 审|J;3、该条件对于中间烘不适用，对于含有特殊基团的芳基取代烘(如硝基、醋基等）不适 用、链状烘的种类有待拓宽。
[0006] 2014年化niguchi课题组报道了 W舰化亚铜作为催化剂催化亚横酸钢与苯乙烘的 反应，需额外加入面素源(如:KCUKBr等），添加配体，低产率。该反应的优势是:采用催化量 的舰化亚铜催化反应，同时通过外加面盐提供面素源。然而该反应体系不足之处是：1、需要 加入昂贵麟配体，成本过高;2、底物适用性比较窄，种类少，同时产率不高;3、反应时间18h， 因此效率有待提高。
[0007] 针对上述方法的不足，急需开发一种高效合成方法，即原料对水氧稳定又不需要 加入昂贵配体，同时又能使用稳定的氧化剂和氯源，并且高效高产率。
[000引与前几种方法相比，此发明W亚横酸盐与烘控化合物为原料，两当量六水Ξ氯化 铁或氯化铁(加入12当量的水)充当氧化剂及提供氯源，在80°C溫度下反应化，得到高产率 的产物。优势：1、只需要加入两当量面化铁，其充当双重角色，既提供氯源又充当氧化剂，同 时廉价易得，在空气中非常稳定，因此体现条件简便易行;2、底物适用性非常广，醋基、硝基 等特殊基团和中间烘都能够得到高产率的产物;3、反应高效，只需要反应化就能够得到高 产率的产物，因此该方法的推广利用非常有前景。4、不需要加入昂贵麟配体，条件优越，反 应原料对水氧稳定。
[0009] 【参考文献：Zeng X.Ilies L.Nakamura E.0巧丄ett.2012,14,954-956;Li X.SM X.Fang M.Xu X.J.0rg.Qiem.2013,78,9499-9504;Taniguchi N.Te1:rahed;ron.20l4,70, 1984-1990.】 【
【发明内容】
】
[0010] 本发明的目的是开发一种W亚横酸盐与烘控化合物为原料，高转化率和高产率地 合成0-氯締讽类化合物的方法。
[0011] 为实现上述发明目的，本发明是通过如下技术方案实现的：
[0012] 一种由亚横酸盐与烘控合成β-氯締讽类化合物的方法，包含W下步骤：
[0013] 取亚横酸盐化合物、烘控化合物、面化铁、反应溶剂置于反应容器中，混合；
[0014] 在氮气或惰性气体氛围下，于80-130°C的反应溫度下，持续揽拌反应3-化，反应结 束后冷却至室溫，用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馈浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即 得β-氯締讽类化合物。
[0015] 上述合成方法中，所述的面化铁是六水Ξ氯化铁或Ξ氯化铁。
[0016] 上述合成方法中，所述的反应溶剂是选自Ξ氣乙醇、乙醇、1,4-二氧六环、Ν，Ν-二 甲基甲酯胺(DMF)、乙腊或二甲基亚讽中的至少一种。
[0017] 上述合成方法中，所述的亚横酸盐化合物选自对甲苯亚横酸钢、对甲苯亚横酸钟、 对甲苯亚横酸裡、苯亚横酸钢、对漠苯亚横酸钢、对氯苯亚横酸钢、对氣苯亚横酸钢、对甲氧 苯亚横酸钢、对Ξ氣甲基苯亚横酸钢、2，5-二氯嚷吩-3-亚横酸钢或甲基亚横酸钢。
[0018] 上述合成方法中，所述的烘控化合物选自苯乙烘、2-乙烘基甲苯、对叔下基苯基乙 烘、4义烘基甲苯、4-硝基苯乙烘、4-氣苯乙烘、1-乙烘基糞、1-辛烘、3-乙烘化晚、环己基乙 烘、1-苯基-1-下烘、10-烘十一酸或9-烘癸酸甲醋。
[0019] 上述合成方法中，所述面化铁、亚横酸盐与烘控化合物化合物之间的摩尔比为 [1.5 ~2.0]:[1.0~1.5]:1。
[0020] 上述合成方法中，所述的有机溶剂是乙酸乙醋、Ξ氯甲烧或二氯甲烧中的至少一 种。
[0021] 本发明还提供一种由上述合成β-氯締讽类化合物的方法而制备的β-氯締讽类化 合物，其具有结构式I:
[0022]
[0023] 其中，Ri是含取代基芳环烘、正辛基、化晚、或糞;R2是含取代基芳环、甲基、或糞亚 横酸盐;R3是乙基或H。
[0024] 优选地，所述Ri含取代基芳环烘是选自对甲苯乙烘、对漠苯乙烘、对氣苯乙烘、对 硝基苯乙烘、对Ξ氣甲基苯乙烘、对乙酬苯乙烘或对氯苯乙烘;所述R2含取代基芳环亚横酸 盐是选自苯基亚横酸钢、对甲苯基亚横酸盐、对氯苯基亚横酸钢。
[0025] 根据实验结果，本发明所提供的由亚横酸盐与烘控化合物一步合成β-氯締讽类化 合物的方法具有面化铁试剂和反应原料廉价易得、所用烘控种类多、所得目标产物易分离、 产率高、反应操作简单、适用性广等特点。该方法解决了其他合成方法中所存在的低产率、 低选择性，加入过氧化物，加入配体，操作复杂等问题。
[0026] 【附图简要说明】
[0027] 图1为本发明提供的由亚横酸盐与烘控合成β-氯締讽类化合物的合成反应示意 图。 【【具体实施方式】】
[0028] 下面结合本发明的合成例对本发明所述的合成方法作进一步说明，需要说明的 是，实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制。
[0029] 如图1所示，本发明提供的由亚横酸盐与烘控合成β-氯締讽类化合物的合成步骤 为:将亚横酸盐试剂(摩尔比100~150%，基于烘控试剂）、烘控试剂、面化铁试剂(摩尔比 150~200 %，基于烘控试剂）、反应溶剂置于反应容器中，混合;在氮气或惰性气体氛围下， 于反应溫度为80~130°C下，持续揽拌反应3~化，反应结束后冷却至室溫，用有机溶剂萃 取，干燥，减压蒸馈浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得β-氯締讽类化合物。
[0030] 合成例1
[0031] 化)-1-((2-氯-2-苯乙締基)横酷基)-4-甲基苯的合成
[00创在反应器中加入0.20mmol苯乙烘，0.30mmol对甲基苯基亚横酸钢，0.40mmol六水 立氯化铁，2.OmL^氣乙醇溶剂。在氮气氛围下，加热到80°C，持续揽拌化，停止反应，冷却至 室溫，W二氯甲烧萃取，干燥，减压蒸馈除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产 率94%</Η NMR(400MHz，CDCl3):S7.43(d，J = 7.9Hz，2H)，7.35(d，J = 7.1Hz，lH)，7.32-7.30 (m，3H)，7.28(s，lH)，7.13(d，J = 7.細z，2H)，6.85(s，lH)，2.32(s，3H).
[00削合成例2
[0034] (E)-1-((2-氯-2-(4-甲苯基）乙締基)横酷基)-4-甲基苯的合成
[00对在反应器中加入0.20mmo 1对甲苯乙烘，0.40mmo 1对甲基苯基亚横酸裡，0.40mmo 1 六水Ξ氯化铁，2.0mLS氣乙醇溶剂。在氣气氛围下，加热到100°C，持续揽拌4h，停止反应， 冷却至室溫，W二氯甲烧萃取，干燥，减压蒸馈除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产 物，产率76%</H NMR(400MHz，CDCl3):S7.47(d，J = 8.0Hz，2H)，7.24(d，J = 7.9Hz，2H)，7.15 (d，J = 8.0Hz，2H)，7.10(d，J = 7.9Hz，2H)，6.79(s，lH)，2.33(s，3H)，2.32(s，3H).
[0036] 合成例3
[0037] 化)-1-((2-氯-2-(4-漠苯基）乙締基)横酷基)-4-甲基苯的合成
[003引在反应器中加入0.20mmo 1对漠苯乙烘，0.30mmo 1对甲基苯基亚横酸钟，0.40mmo 1 Ξ氯化铁，同时加入2.40mmol水，2.OmL乙醇溶剂。在氮气氛围下，加热到130°C，持续揽拌 5h，停止反应，冷却至室溫，W二氯甲烧萃取，干燥，减压蒸馈除去溶剂，粗产品经柱色谱分 离即得目标产物，产率 NMR(400MHz，CDCl3):S7.46(d，J = 7.9Hz，2H)，7.42(d，J = 8.1Hz,2H),7.19(d J = 8.7Hz,2H),7.17(d J = 8.1Hz,2H),6.83(s,lH),2.33(s,3H).
[0039] 合成例4
[0040] 化)-1-((2-氯-2-(4-氣苯基）乙締基)横酷基)-4-甲基苯的合成
[0041 ] 在反应器中加入0.20mmol对氣苯乙烘，0.30mmol对甲基苯基亚横酸钢，0.40mmol 六水Ξ氯化铁，2.OmL^氣乙醇溶剂。在氮气氛围下，加热到120°C，持续揽拌化，停止反应， 冷却至室溫，W二氯甲烧萃取，干燥，减压蒸馈除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产 物，产率90%</Η 醒R(400MHz，CDCl3):S7.45(d，J = 7.9Hz，2H)，7.34(dd，J = 7.9,5.5Hz, 2H),7.16(d J = 7.9Hz,2H),6.97(t J = 8.4Hz,2H),6.83(s,lH),2.33(s,3H).
[0042] 合成例5
[0043] 化)-1-((2-氯-2-(4-氯苯基）乙締基)横酷基)-4-甲基苯的合成
[0044] 在反应器中加入0.20mmol对氯苯乙烘，0.30mmol对甲基苯基亚横酸钢，0.40mmol 六水Ξ氯化铁，2.OmL^氣乙醇溶剂。在氮气氛围下，加热到80°C，持续揽拌化，停止反应，冷 却至室溫，W二氯甲烧萃取，干燥，减压蒸馈除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物， 产率82%。4 NMR(400MHz，CDCl3):S7.68(d，J = 7.9Hz，2H)，7.55(dd，J=13.1，7.9Hz，4H)， 7.29(d J = 7.9Hz,2H),6.96(s,lH),2.44(s,3H).
[0045] 合成例6
[0046] 化)-1-( (2-氯-2-(4-硝基苯基）乙締基)横酷基)-4-甲基苯的合成
[0047] 在反应器中加入0.20mmol对硝基苯乙烘，0.30mmol对甲基苯基亚横酸钢， 0.40mmol六水Ξ氯化铁，2.0血Ξ氣乙醇溶剂。在氮气氛围下，加热到120°C，持续揽拌化，停 止反应，冷却至室溫，W二氯甲烧萃取，干燥，减压蒸馈除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得 目标产物，产率65%</H NMR(400MHz，CDCl3):S8.25(d，J = 8.3Hz，2H)，7.63-7.55(m，4H)， 7.30(d J = 7.9Hz,2H),6.98(s,lH),2.44(s,3H).
[004引合成例7
[0049]化)-1-((2-氯-2-(4-Ξ氣甲基苯基）乙締基)横酷基)-4-甲基苯的合成 [(K)加]在反应器中加入0.20mmol对Ξ氣甲基苯乙烘，0.30mmol对甲基苯基亚横酸钢， 0.40mmol六水Ξ氯化铁，2.0血Ξ氣乙醇溶剂。在氮气氛围下，加热到120°C，持续揽拌化，停 止反应，冷却至室溫，W二氯甲烧萃取，干燥，减压蒸馈除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即 得目标产物，产率99%</H NMR(400MHz，CDCl3):S7.62(d，J = 8.0Hz，2H)，7.50(t，J = 8.7Hz， 4H),7.23(d J = 7.9Hz,2H),6.98(s,lH),2.40(s,3H).
[0化1 ]合成例8
[0052]化)-1-((2-氯-2-(4-乙酬基苯基）乙締基)横酷基)-4-甲基苯的合成 [0化引在反应器中加入0.20mmol对乙酬苯乙烘，0.30mmol对甲基苯基亚横酸钢， 0.40mmol六水Ξ氯化铁，2. OmL^氣乙醇溶剂。在氮气氛围下，加热到90°C，持续揽拌化，停 止反应，冷却至室溫，W二氯甲烧萃取，干燥，减压蒸馈除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得 目标产物，产率80%</H NMR(400MHz，CDCl3):S7.89(d，J = 7.9Hz，2H)，7.49(d，J = 7.9Hz， 2H)，7.44(d，J = 7.9Hz，2H)，7.19(d，J = 7.5Hz，2H)，6.87(s，lH)，2.57(s，3H)，2.35(s，3H). [0054] 合成例9
[0055]化)-3-(1-氯-2-对甲苯横酷基乙締基川比晚的合成
[0化6] 在反应器中加入0.20讓〇1 3-乙烘基化晚，0.30mmol对甲基苯基亚横酸钢， 0.40mmol六水Ξ氯化铁，2.0血Ξ氣乙醇溶剂。在氮气氛围下，加热到120°C，持续揽拌化，停 止反应，冷却至室溫，W二氯甲烧萃取，干燥，减压蒸馈除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得 目标产物，产率78%。4 NMR(400MHz，CDCl3):S8.59(d，J = 4.4Hz，lH)，8.52(s，lH)，7.70(d， J = 7.9Hz，lH)，7.48(d J = 8.0Hz，2H)，7.27(dd，J = 7.4,5.3Hz，lH)，7.20(d，J = 7.7Hz, 2H)，6.93(s，lH)，2.34(s，3H).
[0化7] 合成例10
[005引化)-1-((2-氯辛締)横酷基)-4-甲基苯的合成
[0化9] 在反应器中加入0.20mmol辛烘，0.30mmol对甲基苯基亚横酸钢，0.40mmol六水Ξ 氯化铁，2.OmL^氣乙醇溶剂。在氮气氛围下，加热到120°C，持续揽拌化，停止反应，冷却至 室溫，W二氯甲烧萃取，干燥，减压蒸馈除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率 96%。4 NMR(400MHz，CDCl3):S7.71(d，J = 8.0Hz，2H)，7.28(d，J = 7.8Hz，2H)，6.45(s，lH)， 2.88-2.82(m，2H),2.38(s，3H)，l.50(dd，J=14.6,7.3Hz，3H),1.22(t，J=15.6Hz，5H), 0.81(d J = 6.細z，3H).
[0060] 合成例11
[0061] 化)-1-((1-氯-苯下締)横酷基)-4-甲基苯的合成
[0062] 在反应器中加入0.20mmol 1-苯基-1-下烘，0.30mmol对甲基苯基亚横酸钢， 0.40mmol六水Ξ氯化铁，2.0血Ξ氣乙醇溶剂。在氮气氛围下，加热到120°C，持续揽拌化，停 止反应，冷却至室溫，W二氯甲烧萃取，干燥，减压蒸馈除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得 目标产物，产率83%</H NMR(400MHz，CDCl3):S7.26-7.20(m，3H)，7.15(t，J = 7.5Hz，2H)， 7.06(d J = 7.7Hz,2H),7.02(d J = 8.0Hz,2H),2.75(q J = 7.3Hz,2H),2.28(s,3H),1.21 (t J = 7.4Hz,3H).
[0063] 合成例12
[0064] 化)-(1-氯-2-(苯横酷基)乙締基)苯的合成
[0065] 在反应器中加入0.20mmo 1苯乙烘，0.30mmo 1苯基亚横酸钢，0.40mmo 1六水S氯化 铁，2.OmLS氣乙醇溶剂。在氮气氛围下，加热到120°C，持续揽拌化，停止反应，冷却至室溫， W二氯甲烧萃取，干燥，减压蒸馈除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率92% NMR(400MHz，CDCl3) :S7.53(d, J = 7.9Hz，2H) ,7.46( t，J = 7.4Hz，1H), 7.33 (d，J = 7.6Hz，2H)，7.28(t，J = 7.5Hz，5H)，6.87(s，lH).
[0066] 合成例13
[0067] 化)-(1-氯-4-((2-氯-2-苯乙締)横酷基)苯的合成
[006引在反应器中加入0.20mmol苯乙烘，0.30mmol对氯苯基亚横酸钢，0.40mmol六水Ξ 氯化铁，2. OmL^氣乙醇溶剂。在氮气氛围下，加热到120°C，持续揽拌化，停止反应，冷却至 室溫，W二氯甲烧萃取，干燥，减压蒸馈除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率 86% NMR(400MHz,CDCl3)57.43(d J = 8.3Hz,2H),7.40-7.34(m,lH),7.28(d J = 5.7Hz, 6H)，6.87(s，lH).
[0069] 合成例14
[0070] 化)-(1-氯-2-(甲横酷基）乙締基)苯的合成
[OOW 在反应器中加入0.20mmo 1苯乙烘，0.30mmo 1甲基亚横酸钢，0.40mmo 1六水S氯化 铁，2.OmLS氣乙醇溶剂。在氮气氛围下，加热到120°C，持续揽拌化，停止反应，冷却至室溫， W二氯甲烧萃取，干燥，减压蒸馈除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率89% 〇1h NMR(400MHz，CDCl3)S7.51(d，J=7.5Hz，lH)，7.44-7.34(m，lH)，6.81(s，lH)，2.69(s， IH)。
【主权项】
1. 一种由亚横酸盐与烘控合成β-氯締讽类化合物的方法，包含下述步骤： 取亚横酸盐化合物、烘控化合物、面化铁、反应溶剂置于反应容器中，混合； 在氮气或惰性气体氛围下，于80-130°C溫度下，持续揽拌反应化-5h，反应结束后冷却 至室溫，用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馈浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得β-氯締 讽类化合物。2. 根据权利要求1所述的合成β-氯締讽类化合物的方法，其特征在于，所述的面化铁是 六水Ξ氯化铁或Ξ氯化铁。3. 根据权利要求1所述的合成β-氯締讽类化合物的方法，其特征在于，所述反应溶剂选 自Ξ氣乙醇、乙醇、1,4-二氧六环、Ν，Ν-二甲基甲酯胺、乙腊或二甲基亚讽中的至少一种。4. 根据权利要求1所述的合成β-氯締讽类化合物的方法，其特征在于，所述的亚横酸盐 化合物选自对甲苯亚横酸钢、对甲苯亚横酸钟、对甲苯亚横酸裡、苯亚横酸钢、对漠苯亚横 酸钢、对氯苯亚横酸钢、对氣苯亚横酸钢、对甲氧苯亚横酸钢、对Ξ氣甲基苯亚横酸钢、2,5- 二氯嚷吩-3-亚横酸钢或甲基亚横酸钢。5. 根据权利要求1所述的合成β-氯締讽类化合物的方法，其特征在于，所述的烘控化合 物选自苯乙烘、2-乙烘基甲苯、对叔下基苯基乙烘、4-乙烘基甲苯、4-硝基苯乙烘、4-氣苯乙 烘、1-乙烘基糞、1-辛烘、3-乙烘化晚、环己基乙烘、1-苯基-1-下烘、10-烘十一酸或9-烘癸 酸甲醋。6. 根据权利要求1所述的合成β-氯締讽类化合物的方法，其特征在于，面化铁、亚横酸 盐与烘控化合物化合物之间的摩尔比为[1.5~2.0]:[1.0~1.5]:1。7. 根据权利要求1所述的合成β-氯締讽类化合物的方法，其特征在于，所述有机溶剂是 乙酸乙醋、Ξ氯甲烧或二氯甲烧中的至少一种。8. -种由权利要求1-7任意一项所述合成β-氯締讽类化合物的方法而制备的β-氯締讽 类化合物，具有结构式I:其中，Ri是含取代基芳环烘，正辛基，化晚，或糞； R2是含取代基芳环亚横酸盐，甲基亚横酸钢或糞； R3是乙基或H。9. 根据权利要求8所述的β-氯締讽类化合物，其特征在于，所述含取代基芳环烘是选自 对甲苯乙烘、对漠苯乙烘、对氣苯乙烘、对硝基苯乙烘、对Ξ氣甲基苯乙烘、对乙酬苯乙烘或 对氯苯乙烘。10. 根据权利要求8所述的β-氯締讽类化合物，其特征在于，所述含取代基芳环亚横酸 盐是苯基亚横酸钢、对甲苯基亚横酸盐或对氯苯基亚横酸钢。
【文档编号】C07C317/14GK106083669SQ201610463472
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月24日
【发明人】尹双凤, 曾逵, 陈浪, 周永波
【申请人】湖南大学