C /75%RH)储存条件中储存的（?)标准包装和（)氧屏障 包装中的lmg/mL(顶部）或10mg/mL(底部）氢吗啡酮调配物的未知杂质含量。
[0036] 图17 :在（顶部）周围（25°C /60%RH)或（底部）加速（40°C /75%RH)储存条件 中储存的（?)标准包装和（)氧屏障包装中的25mg/mL异丙嗪调配物的亚砜含量。
【具体实施方式】
[0037] 本文提供用于具有氧可渗透组件的预填充液体药剂容器的医药包装系统。本文所 述的包装系统可用于增强呈液体形式的氧敏感药物的稳定性并防止其氧化降解，由此允许 延长的产品存架寿命和延迟的药物效能或效力。
[0038] "氧敏感"或"氧敏感性"是指物质与氧在环境温度条件（例如，5°C到约40°C )下 反应的能力。化学反应可涉及氧原子添加到物质、从物质移除氢或分子实体损失或移除一 个或一个以上电子，伴随或不伴随一个或多个质子的损失或移除。
[0039] 在一个方面中，本文的医药包装系统包含药剂容器作为一级包装，其具有氧可透 过性且容纳液体氧敏感药物；二级包装，其囊封一级包装且具有极低的氧可透过性；和氧 吸收剂，其置于二级包装内部或纳入其中。图1图解说明具有氧吸收剂（2)的医药包装系 统实施例的不同配置，所述氧吸收剂是作为囊袋置于二级包装（1)内部且在注射器一级包 装（3)下方（图la)、在二级包装（1)的盖4中（图Ib)和作为罐紧挨着注射器一级包装放 置（图lc)。还图解说明氧吸收剂直接位于注射器一级包装上的另一实施例（图Id)。在 此情形中，氧吸收剂可直接胶合或粘结到一级包装的表面上或甚至整合到一级包装的厚度 中。额外的配置在本文的医药包装系统的范围内。
[0040] 本文的医药包装系统的特征在于所述配置允许吸收和移除系统的所有组份中的 氧。如实例展示，氧吸收剂预期地从二级包装移除氧。然而，令人惊讶地，氧吸收剂还从一 级包装容器和液体移除氧，如将在实例3中描绘。图2描绘实例性医药包装系统的氧移除。 此处，氧吸收剂（2)置于医药包装系统内部。因此，其以高转移速率R3移除二级包装（1) 中存在的初始空气体积内的氧。吸收剂还以适度降低的转移速率R2移除一级包装容器（3) 和其内含物（在此情形中，注射器）内的氧。此氧移除通过一级包装容器的氧可渗透组件 促进。最后，包装系统的氧吸收剂在包装的存架寿命内移除穿过二级包装进入的氧。由于 二级包装由具有极低的氧渗透性的材料制成，因此来自二级包装外部环境的氧转移速率Rl 极低。
[0041] 本质上，本文医药包装系统中的氧吸收剂导致吸收并移除二级包装、一级包装和 一级包装内部的药物中的氧。氧吸收剂进一步移除随时间穿过二级包装进入的低氧。在此 配置中，由于医药制造工艺而在一级和二级包装内部存在的残余氧量以及随时间从外部环 境进入包装系统的氧降低且甚至消除。
[0042] 本文所述的医药包装系统的另一特征是医药包装系统在移除一级包装容器和二 级包装中的初始氧之后在〇%氧水平下维持延长时期。因此，本文所述的医药包装系统提供 氧敏感药物的存架寿命的增加超过例如来自惰性气氛包装工艺（例如，氮覆盖和/或脱气） 的常规包装和方法的存架寿命。在一些实施例中，本文所述的医药包装系统在一级和二级 包装中在0%氧水平下维持至少约12个月、至少约15个月、至少约18个月、至少约24个月、 至少约30个月、至少约36个月、至少约48个月或至少约60个月。在某些情况下，本文所 述的医药包装系统在一级和二级包装中在0%氧水平下维持至少12个月。在某些情况下， 本文所述的医药包装系统在一级和二级包装中在〇%氧水平下维持至少24个月。在某些情 况下，本文所述的医药包装系统在一级和二级包装中在0%氧水平下维持至少36个月。 [0043] 一级包装
[0044] 本文所述的医药包装系统的一级包装容器容纳或含有呈液体形式的氧敏感药物。 各种类型的容器适用于盛放氧敏感药物。所述容器的实例包括但不限于小瓶、注射器、安 瓿、瓶子、药筒、卡普耳（carpule)和i.v.袋或药袋。在一些实施例中，本文所述的医药包 装系统的一级包装容器是选自小瓶、注射器、安瓿、瓶子、药筒、卡普耳和袋。
[0045] 用于盛放氧敏感药物的小瓶一般具有开口，其正常地用弹性体封闭件封闭，中空 针可穿过所述封闭件且经由其可将液体引入到小瓶中或从小瓶移除。小瓶通常由I型玻璃 制成或可由塑料（例如PET)制成。用于所述封闭件的适宜弹性体包括（例如）硫化弹性 体和苯乙烯嵌段共聚物热塑性弹性体，以及天然橡胶、丙烯酸酯-丁二烯橡胶、顺-聚丁二 烯、氯丁基橡胶或溴丁基橡胶、氯化聚乙烯弹性体、聚环氧烷聚合物、乙烯乙酸乙烯酯、氟硅 酮橡胶、六氟丙烯-偏二氟乙烯-四氟乙烯三元共聚物、丁基橡胶、聚异丁烯、合成聚异戊二 烯橡胶、硅酮橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶、四氟乙烯丙烯共聚物、热塑性-共聚酯、热塑性弹 性体等等或其组合。
[0046] 注射器一般包含圆柱形筒，其通常由玻璃制成，但最近已由塑料材料制成，例如 环烯烃聚合物或丙烯腈丁二烯苯乙烯（ABS)、聚碳酸酯（PC)、聚氧亚甲基（POM)、聚苯乙烯 (PS)、聚对苯二甲酸丁二酯（PBT)、聚丙烯（PP)、聚乙烯（PE)、聚酰胺（PA)、热塑性弹性体 (TPE)和其组合。所述注射器的筒利用弹性体柱塞操作，所述柱塞可沿所述筒推进以经由 喷嘴喷射液体内容物。用于所述柱塞的适宜弹性体可基于与上文针对小瓶封闭件所提及相 同的热塑性弹性体。安瓿是一种类型的密封小瓶，其一般通过折断安瓿的颈部或顶部打开。 药筒和卡普耳是插入药物递送装置（例如，注射器或自动注射器）中的专用容器。最后，静 脉袋和药袋典型地用于输注疗法或多剂量投与。
[0047] 对于较刚性的一级包装容器来说，玻璃是适宜材料，因为其提供各种益处。玻璃 一般认为不透湿气且氧不渗透。替代群组材料环烯烃聚合物、聚丙烯或聚对苯二甲酸乙 二酯适用于容器，因此其与玻璃相比典型地具有较少破裂问题且仍展现良好透明性。这些 材料包括环稀径共聚物，例如Topas?聚合物（托帕斯高级聚合物GmbH(Topas Advanced Polymers GmbH))和环稀径均聚物，例如Crystal Zenith?聚合物（大京（Daikyo))。对于 诸如袋等柔性一级包装容器来说，适宜材料包括具有氧屏障性的那些。
[0048] 关于对光具有敏感性的药物，一级包装容器应具有光屏障性，其可利用着色剂实 现以产生经着色（例如，琥珀色、深蓝色）或不透明的一级包装容器。假如将由透明材料制 成的一级包装放置于对光不透明的二级或三级包装材料中，那么其也是适宜的。
[0049] 在本文所述的医药包装系统的一个实施例中，一级包装容器为注射器。注射器且 尤其皮下注射器可用于医疗领域中用于分配流体（包括药物）。常规注射器通常包括注射 器筒，其具有在一端的开口和安置穿过相对端的柱塞机构。本文所述的医药包装系统中的 注射器含有用于分配的液体药物且在填充后随时间储存。其称为"预填充"注射器。预填 充注射器的一个优点在于填充适当剂量的药物且可比在投与之前利用小瓶中的液体药物 填充注射器的常规方法更迅速地递送到患者，由此节省时间、维持用于递送的一致剂量和 体积并终结多剂量药物小瓶的污染和降解问题。用于本文所述的医药包装系统中的实例 性注射器包括那些描述于美国专利第6, 196, 998号；第6, 200, 627号；第6, 217, 550号；第 6, 743, 216号；第7, 141，042号；第8, 075, 535号；和第8, 652, 094号；和美国专利申请案第 2013/0081974号中者，其每一者关于其涉及注射器组装的揭示内容以引用的方式并入。 [0050] 在本文所述的医药包装系统中，一级包装容器还具有氧可渗透组件。如本文所用， "氧可渗透"是指允许氧穿过材料的材料。某些橡胶、塑料和纸具有氧可渗透性且可模制成 塞子、帽、密封件、隔膜和其它可经结构化或保护的组件。当氧可渗透组件分离在两个不同 氧水平环境中时，氧可渗透组件允许氧通过以从较高氧水平环境到较低氧水平环境。随时 间流逝，两个环境关于氧水平实现平衡。通常，这些材料也可渗透其它气体。同样地，氧可渗 透组件允许（例如）经由气体（例如，环氧乙烷）或蒸汽灭菌的灭菌过程。举例来说，注射 器一级包装容器可具有尖端帽，其是气体或氧可渗透的且允许注射器内部灭菌且如果注射 器经填充也允许药物自身灭菌。因此，在一些实施例中，一级包装容器是具有氧可渗透尖端 帽的注射器，所述尖端帽可为单一材料尖端帽或双材料尖端帽。在实例性实施例中，注射器 氧可渗透尖端帽包括橡胶部分。实例性尖端帽包括那些描述于美国专利第5, 624, 402号； 第6, 027, 482号和第6, 190, 364号中者，其每一者关于其涉及尖端帽的揭示内容以引用方 式并入。
[0051] 二级包装
[0052] 本文所述的医药包装系统的二级包装组件囊封或环绕容纳液体药物的一级包装 容器。在本文的实施例中，在将一级包装容器放置于二级包装中之后，将二级包装密封以防 止任何污染以及氧进入。为进一步防止氧进入到二级包装中，二级包装是由具有极低氧分 子可透过性的氧屏障材料构成。二级包装可为适于一级包装容器的任何包装类型，所述类 型包括但不限于袋、药袋、盒、泡罩、罐、瓶子等等。同样地，二级包装可为刚性或柔性且具 有任何形状和大小。二级包装的确切要求取决于各种因素，包括一级包装容器内部药物的 化学性质、氧吸收剂的量和类型、一级包装容器的物理配置、气密密封方法、氮覆盖、真空和 /或二级包装内部的其它经改变气氛、二级包装内部的初始氧浓度、药物的预期存架寿命等 等。
[0053] 二级包装的氧屏障材料具有极低氧分子可透过性（例如，约1或更小cm30 2/m2/ 天，atm)。适用于二级包装的氧屏障材料的非限制性实例包括乙烯乙烯醇（EVOH)、聚乙烯 醇（PVOH)、聚氯乙烯（PVC)、聚偏二氯乙烯（PVDC)、聚氯三氟乙烯（PCTFE)、偏二氯乙烯/丙 烯酸甲酯共聚物、聚酰胺和聚酯。金属箔（例如，铝）或SiOx化合物可用于在二级包装中提 供极低氧可透过性。金属化膜可包括溅射涂层或金属层（例如铝）