专利名称：选择性渗透膜及其制造方法
技术领域：
本发明涉及适用于例如血液透析的不对称中空纤维选择性渗透膜，本发明还涉及这类膜的制造方法及其应用。根据本发明的选择性渗透膜包含至少一种疏水聚合物和至少一种亲水聚合物。
当上述这类膜应用于不同类型的医学治疗如血液透析、血液滤过和血液透析滤过中时，会呈现一些特别的优点。然而，它们也可用于通常的渗析和过滤操作如水的纯化或脱水中。
背景技术：
欧洲专利EP-A-0568045、EP-A-0168783、EP-B-0082433和WO86/00028已对上述膜进行了详细的说明。这类膜可由合成聚合物材料制成，它们具有呈高扩散渗透性(清除率)的不对称结构，并具有从低通量至高通量的超滤范围的水滤过能力。在EP-A-0305787中公开了一种三层结构膜和具有相应性能的过滤器。
虽然先有技术的膜具有相当好的性能，但仍有某些方面需要改进并达到最优化。需要改进的性能包括纤维难以处理，由于纤维会粘在一起并相互粘附，从而在制备透析器时，特别是在纤维用聚氨酯(PUR)封装时会产生问题。而且，纤维的渗透性仍有待改进。因此，对尿素大小范围内的不同分子量物质的扩散渗透性(清除率)以及对中等分子量物质如β2-M、因子D等的渗透性需要进一步提高，而对白蛋白的渗透性则要降低。
对渗析膜的要求之一是一方面对低分子量和中等分子量物质要具有高的渗透性，而另一方面对白蛋白要具有低的渗透性。这一特性称为选择性。先有技术膜的选择性仍需要加以改进。
发明内容
本发明的一个目的是对由至少一种疏水聚合物和至少一种亲水聚合物组成的适用于例如血液透析的中空纤维膜进行改进。该目的是通过制成一种外表面上有孔径为0.5-3微米的微孔，微孔数为10000-150000个/平方毫米，优选为18000-100000个/平方毫米，最优选为20000-100000个/平方毫米的中空纤维膜来达到的。
本发明的另一个目的是提供一种制造本发明膜的方法。
该目的是通过采用溶剂相转化纺丝法来达到的，该方法包括下列步骤a)、将所述至少一个疏水聚合物和所述至少一种亲水聚合物溶于至少一种溶剂中形成聚合物溶液，b)、使形成的聚合物溶液通过具有两个同心开口的喷嘴的外环喷丝孔而挤出，c)、使中心流体通过喷嘴的内芯开口而挤出，d)、洗涤所述膜并优选进行干燥。
根据本发明，通过外环开口挤出的聚合物溶液处于凝固纤维的外侧，而与含有相对于水含量的0.5-10重量％的溶剂的温蒸汽/空气混合物相接触。
本发明还有一个目的涉及本发明膜在血液透析、血液透析滤过、血液滤过以及通常的渗析和过滤操作例如水的纯化或脱水中的用途。
从下文结合所附的扫描电子显微照片和附后的权利要求书对本发明所作的详细说明中，本发明的其它目的、特征、优点以及优选的实施方案会是显而易见的。
参考附图，对本发明的优选实施方案进行更详细的说明，其中图1与图2展示的是根据本发明优选实施方案的膜外表面的扫描电子显微照片；图3展示的是对照膜外表面的电子显微照片；图4展示的是根据本发明优选实施方案的膜结构的截面扫描电子显微照片的。
具体实施例方式
本发明通过使中空纤维膜具有独特的外表面的方法消除了先有技术膜的缺点，从而改进了膜的性能。
外层的特征在于具有分布均匀的、呈一定表面粗糙度的开口微孔结构。微孔的开口大小为0.5-3微米，外表面上微孔数为10000-150000个/平方毫米，优选为18000-100000个/平方毫米，而最优选为20000-100000个/平方毫米。在所附的扫描电子显微照片中，可看到根据本发明的中空纤维外表面的显微照片(图1和图2)，从照片中可清楚地看到纤维外表面的微孔。在图3中，可看到不属本发明的中空纤维的外表面。
根据本发明的中空纤维的外表面具有若干优点。
一个优点是提供了一种不粘的、易于处理的中空纤维膜。因此在纤维制造过程中可减少纤维断裂和产生空洞的机会，从而会在制造过程中减少废品的产生。
另一个优点是处于纤维束中的中空纤维不大会相互粘附。这是由于表面上有数目众多的微孔所致。因此，在膜使用过程中，由于中空纤维很少发生相互粘附，因而中空纤维周围的透析液有较多的机会进入中空纤维，同样在中空纤维封装时，只要恰当又更可靠地对每根中空纤维四周进行封装，封装料(通常为PUR)也有较多的进入各根中空纤维的机会。
还有一个优点是当中空纤维封装时，为数众多的微孔为聚氨酯(PUR)提供了较多的透过膜外侧进入膜结构的机会。聚氨酯透入膜结构可使中空纤维膜可靠地固定，由此可形成无漏泄的中空纤维封装。
这种中空纤维外侧的特殊表面是通过只对形成中空纤维膜壁外侧部分的纺丝聚合物溶液组合物进行改性，并通过在从内侧开始的凝固正好达到这一层之前使特定的蒸汽/空气/溶剂氛围中的水分从外侧渗入1-15微米第一聚合物溶液层而得到的。渗透时间少于0.5秒。
当溶液从喷丝孔喷出形成纤维时，纤维所处环境需要一定的条件如湿度、温度、蒸汽体积通量，所选聚合物溶液的组成、粘度、温度以及中心流体的一定组成和状态。纤维从两侧(从内侧和外侧)实施凝固可形成上述结构。在本发明优选的实施方案中，制得的膜具有独一无二的非常特殊的四层结构，这种结构对尿素的扩散渗透率为15-17×10-4厘米/秒(37℃测定)。扩散渗透率是按照E.Klein，F.Holland，A.Lebeouf，A.Donnaud，J.K.Smith，“Transport and MechanicalProperties of Hemodialysis Hollow Fibers”，Journal of MembraneScience，1，(1976)，371-396，特别是第375-379页测定的。图4中所示的是这种优选的四层结构的扫描电子显微照片。该四层结构的内层即与血液接触的层(中空纤维膜的内表面)是一层致密而相当薄的分立层，在优选实施方案中其厚度小于1微米，孔径在纳米级范围。为了达到高的选择性，对应于孔径的孔道是短的(＜0.1微米)。孔道直径大小变化很小。
膜的孔径大小可做成不同的范围，如对低流通量膜来说，孔径为5-10纳米，对高流通量膜来说，孔径为5与20纳米之间，优选为7-12纳米。这种不同的孔径构成了具有不同分级(cut off)界限的膜如在全血的情况下，低流通量膜的分级界限为约5000道尔顿，高流通量膜的分级界限为约40000道尔顿。分级界限定义为被膜阻挡的分子量范围。规定的孔结构是通过对聚合物组成，中心流体中凝固介质的组成和条件的选择并通过对离开纺丝头的纤维周围环境的条件和组成的控制来获得的。
中空纤维膜中邻接内层的那一层是具有海棉状结构的第二层，在本发明优选的实施方案中，用作所述第一层的支撑层的第二层的厚度为约1-15微米。接着是具有手指状结构形态的第三层。该第三层一方面起机械稳定的框架作用，另一方面具有很高的空洞体积，分子通过该膜的输送阻力很低。在透析过程中，空洞为水所充满，水的扩散和对流的阻力较具有较少空间体积的呈海棉填充结构的基体材料为低。因此，第三层赋予膜的机械稳定性，在本发明的优选实施方案中该层的厚度为20-60微米。
在本发明优选实施方案中，第四层是具有上述外表面的外层。在优选实施方案中，第四层的厚度为约1-10微米。
避免纤维断裂和泄漏设计的第四层具有高度选择性，这意味着对大小接近的分子具有很高的分离能力，例如能将白蛋白与β2-小球蛋白、因子D相分离。
根据本发明优选实施方案的膜是由65-95重量％的至少一种疏水聚合物和5-35重量％的至少一种亲水聚合物组成的。
所述至少一种疏水聚合物优先选自聚酰胺(PA)、聚芳酰胺(PAA)、聚芳基醚砜(PAES)、聚醚砜(PES)、聚砜(PSU)、聚芳基砜(PASU)、聚碳酸酯(PC)、聚醚、聚氨酯(PUR)、聚醚酰亚胺以及所述聚合物的共聚物，优选为聚醚砜或聚芳基醚砜与聚酰胺的混合物。
所述至少一种亲水聚合物优先选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚二醇单酯、水溶性纤维素衍生物、聚乙氧基醚(polysorbate)以及聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物(polyethylene-polypropylene oxide copolymers)，优选为聚乙烯吡咯烷酮。
在根据本发明方法的优选实施方案中，潮湿蒸汽/空气混合物的温度为至少15℃，优选至少30℃，至高75℃，优选至高60℃。
而且，潮湿蒸汽/空气混合物中的相对湿度在60％与100％之间。
在本发明优选实施方案中，潮湿蒸汽/空气混合物包含相对于水含量0.5-5重量％之间的溶剂。
在本发明更优选的实施方案中，潮湿蒸汽/空气混合物包含相对于水含量2-3重量％之间的溶剂。
在控温的蒸汽氛中溶剂的作用是调节纤维的凝固速度。如果溶剂较少，则纤维的外表面为比较致密的结构，如果所用溶剂较多，则纤维的外表面将会呈较松散的结构。通过调节正在凝固的膜的周围的控温蒸汽气氛中的溶剂量，可以调控该膜外表面的孔的数量和孔径大小，即孔的敞口大小范围为0.5-3微米，所述孔的数量范围为每平方毫米10000-150000个，优选为每平方毫米18000-100000，更优选为每平方毫米20000-100000个。
用于本发明方法中的聚合物溶液优选由10-20重量至少一种疏水聚合物、3-11重量％至少一种亲水聚合物、66-86重量％溶剂和1-5重量％适用的添加剂所组成。适用的添加剂包括例如在一个优选实施方案中选自水、甘油和/或其它醇的凝固流体。
用于本发明方法中的溶剂优选选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜(DSMO)、二甲基甲酰胺(DMF)、丁内酯以及所述溶剂的混合物。
在一个优选的实施方案中，所述中心流体包含一部分所述至少一种亲水聚合物。而且，它还可包含至少一种上述溶剂和选自水、丙三醇和其它醇的凝固介质。最优选的中心流体由45-70重量％凝固介质、30-55重量％溶剂和0-5重量％所述至少一种亲水聚合物所组成。
下面将通过实施例对本发明作更详细的说明。这些实施例只是为了说明本发明。而不能认为是对本发明保护范围的限制。
实施例1将13.5％聚芳基醚砜、0.5％聚酰胺、7.5％PVP K30和78.5％NMP混合制成聚合物溶液。以59％水和41％NMP的混合物作为中心流体。在22℃测得的聚合物溶液的粘度为4230毫帕·秒。
将中心流体加热至55℃，然后泵送给两组分中空纤维喷丝板。使聚合物溶液通过外径为0.5毫米、内径为0.35毫米的环形喷丝孔而喷离喷丝板。中心流体处于环形聚合物溶液管的中心喷离喷丝板，以使聚合物溶液从内侧开始凝固并由此确定中空纤维的内径。
与此同时，该两种组分(聚合物溶液和中心流体)进入与室内大气隔开的空间。该空间称为纺丝甬道。将蒸汽(100℃)与空气(22℃)混合物注入纺丝甬道。纺丝甬道的温度通过改变蒸汽与空气的比率调节至49℃，相对湿度为99.5％，其中溶剂含量调整至相对于水含量的3.9重量％。溶剂是NMP。纺丝甬道长度为890毫米。借助重量和电传动辊，使中空纤维从喷丝板通过纺丝甬道以垂直方向从顶部拉伸至底部甬道下方的水浴中。纺丝速度为50米/分钟。随后该中空纤维被引导依次通过一组温度从20℃-90℃的阶式水浴。离开水漂洗浴的湿中空纤维膜在连串在线干燥步骤中进行干燥。经变形步骤后，将中空纤维以集束纤维形态收集在纺丝轮上。将集束纤维导入透析器外壳中后，用聚氨酯进行封装，切去两端，在透析器两端以端盖固定在外壳上，用热水漂洗透析器并以空气干燥。在最后干燥步骤中，该透析器的每平方米有效膜面积留有17克残留水分。经贴上标签和包装后，将包装好的透析器置于121℃高压釜内以蒸汽消毒25分钟。
图1显示的是根据实施例1的中空纤维外表面的扫描电子显微照片。根据该实施例的中空纤维每平方毫米具有62500个微孔，微孔的孔径为0.5-3微米。
实施例2除纺丝甬道中使用较少的蒸汽外，其余按实施例1的步骤制造中空纤维。纺丝甬道的温度通过改变蒸汽与空气的比率调节至37℃，相对湿度为84％。溶剂(NMP)含量调整至相对于水含量的2.4重量％。
图2显示的是根据实施例2的中空纤维外表面的扫描电子显微照片。根据该实施例的中空纤维每平方毫米具有18700个微孔，微孔的孔径为0.5-3微米。
实施例3(对照)除了在纺丝甬道中不使用蒸汽外，其余按实施例1的步骤制造中空纤维。纺丝甬道的温度为26℃，相对湿度为55％。
图3所示的是根据实施例3的中空纤维外表面的扫描电子显微照片。
根据该实施例的中空纤维每平方毫米具有3650个微孔，微孔的孔径为0.5-3微米。
然后，对根据实施例1-3制造的中空纤维的废料纤维束、尿素清除率和肌肉球蛋白/白蛋白选择性进行评价。评价结果列于下表中。
尿素清除率和肌肉球蛋白/白蛋白选择性(通过测定筛分系数)的测定是按照EN 1283进行的。
实施例1和2是根据本发明的中空纤维，而实施例3不是根据本发明的中空纤维，仅作为对照。
根据本发明的中空纤维膜优于先有技术之处在于具有较高的选择性和扩散渗透率、改进了的处理性能和封装性能，并很适用作不同类型(低通量、中通量和高通量等)的膜，以及尽管在膜结构方面是高度不对称和具有众多权重(weight)，但仍具有较高的无缺陷纤维产率。
在不违背本发明范围和精神的前提下，可对本文公开的本发明内容进行各种替换和变更，这对于技术熟练人员来说是不言而喻的。
权利要求
1.一种适用于例如血液透析的、由至少一种疏水聚合物和至少一种亲水聚合物组成的不对称中空纤维选择性渗透膜，其特征在于中空纤维膜的外表面具有孔径为0.5-3微米的微孔，所述微孔的孔数为10000-150000个/平方毫米，优选为18000-100000个/平方毫米，最优选为20000-100000个/平方毫米。
2.根据权利要求1的膜，其中所述膜具有四层结构，该四层结构包括致密而相当薄的第一内分立层，海棉状结构的第二层，手指状结构形态的第三层以及具有权利要求1所述外表面的海棉层形态的第四外层。
3.根据权利要求2的膜，其中所述膜在37℃的尿素扩散渗透率为15-17×10-4厘米/秒。
4.根据权利要求2或权利要求3的膜，其中所述第一分立层的厚度小于1微米，所述第二层的厚度约1-15微米，所述第三层的厚度约20-60微米，和所述第四层的厚度为约1-10微米。
5.根据权利要求1-4任一项的膜，其中是由65-95重量％至少一种疏水聚合物和5-35重量％至少一种亲水聚合物所组成。
6.根据权利要求1-5任一项的膜，其中所述至少一种疏水聚合物选自聚酰胺(PA)、聚芳酰胺(PAA)、聚芳基醚砜(PAES)、聚醚砜(PES)、聚砜(PSU)、聚芳基砜(PASU)、聚碳酸酯(PC)、聚醚、聚氨酯(PUR)、聚醚酰亚胺以及所述聚合物的共聚物，优选为聚醚砜或聚芳基醚砜与聚酰胺的混合物。
7.根据权利要求1-6任一项的膜，其中至少一种亲水聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚二醇单酯、水溶性纤维素衍生物、聚乙氧基醚以及聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物，优选为聚乙烯吡咯烷酮。
8.制备权利要求1-7任一项的膜的方法，通过溶剂相转化纺丝法制造，该方法包括下列步骤a)将所述至少一种疏水聚合物和所述至少一种亲水聚合物溶解于至少一种溶剂中形成聚合物溶液，b)使所述形成的聚合物溶液通过具有两个同心喷丝孔的喷嘴的外环喷丝孔而挤出，c)使中心流体通过喷嘴的内喷丝孔而挤出，然后d)洗涤所述膜并优选进行干燥，其特征在于通过外环喷丝孔挤出的聚合物溶液处于凝固纤维的外侧，而与含有相对于水含量的含量为0.5-10重量％的溶剂的湿蒸汽/空气混合物相接触。
9.根据权利要求8的方法，其中湿蒸汽/空气混合物中溶剂含量为相对于水含量的0.5重量％与5重量％之间。
10.根据权利要求8的方法，其中湿蒸汽/空气混合物溶剂含量为相对于水含量的2重量％与3重量％之间。
11.根据权利要求8-10任一项的方法，其中湿蒸汽/空气混合物的温度为至少15℃，优选为至少30℃，至高75℃，优选为至高60℃。
12.根据权利要求8-11任一项的方法，其中湿蒸汽/空气混合物中相对湿度在60-100％之间。
13.根据权利要求8-12任一项的方法，其中聚合物溶液由10-20重量％至少一种疏水聚合物、3-11重量％至少一种亲水聚合物、66-86重量％溶剂和1-5重量％适用的添加剂所组成。
14.根据权利要求8-13任一项的方法，其中聚合物溶液包含1-5重量％选自水，丙三醇或其它醇的凝固流体。
15.根据权利要求8-14任一项的方法，其中所述溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、丁内酯以及所述溶剂的混合物。
16.根据权利要求8-15任一项的方法，其中所述中心流体包括一部分所述至少一种亲水聚合物。
17.根据权利要求8-16任一项的方法，其中所述中心流体包括至少一种选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、丁内酯以及所述溶剂的混合物的溶剂。
18.根据权利要求8-17任一项的方法，其中所述中心流体包括选自水，丙三醇和其它醇的凝固介质。
19.根据权利要求8-18任一项的方法，其中所述中心流体由45-70重量％凝固介质，30-55重量％溶剂和0-5重量％至少一种亲水聚合物所组成。
20.根据权利要求1-7任一项的膜在血透析、血液透析滤过和血液滤过中的应用。
21.根据权利要求1-7任一项的膜在渗析和过滤操作中的应用。
22.根据权利要求8-19任一项方法制备的膜在血液透析、血液透析滤过和血液滤过中的应用。
23.根据权利要求8-19任一项方法制备的膜在渗析和过滤操作中的应用。
全文摘要
本发明涉及适用于例如血液透析的膜。所述膜包含至少一种疏水聚合物和至少一种亲水聚合物。根据本发明，中空纤维外表面上具有孔径为0.5－3微米的微孔，微孔数为10000－150000个/平方毫米，优选为18000－100000个/平方毫米，最优选为20000－100000个/平方毫米。本发明还涉及所述膜的制备方法及其在血液透析、血液透析滤过和血液滤过以及通常的渗析和过滤操作例如水的纯化或脱水中的应用。
文档编号B01D67/00GK1711127SQ200380103194
公开日2005年12月21日 申请日期2003年12月17日 优先权日2002年12月20日
发明者H·高尔, R·巴克 申请人:甘布罗伦迪亚股份公司