专利名称：顺反式混合异构体3,5-二甲基哌啶的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种顺反式混合异构体3， 5-二甲基哌啶的制备方法，即一种从 3， 5-二甲基吡啶采用镍钌铑炭复合催化剂，四氢呋喃作溶剂一步氢化反应制备 顺式为85%±3、反式为15%±33， 5-二甲基哌啶混合物的制备方法。
背景技术：
在商业化产品中，具有顺反式异构体的3， 5-二甲基哌啶混合物作药物中间 体绝大部分是顺式在82-88%反式12-18%之间。例如动物原料药(替米考星 Tilmicosin)准标异构体比例为顺式82-88%反式12-18%之间。
在本发明之前，美国专利号4138.399公开了一种从3， 5-二甲基吡啶中，在 室温条件下5%铑炭作催化剂，乙醇作溶剂1000Psi的氢气压力一步氢化反应制 备顺式3， 5-二甲基哌啶。其中制备方法，并且在粗制产物中采用有机溶剂提取。 如正己烷、三氯甲烷的纯化产物的制备方法。
中国专利公开号CN1636979A公开了一种从顺式3， 5-二甲基吡啶的几何异 构体中分离顺式3， 5-二甲基哌啶的方法。其中方法是一种从3， 5-二甲基吡啶， 在水作溶剂以5%钌氧化铝作催化剂，反应温度范围为180-25(TC反应压力范围 为3-10Mpa, 5%钌氧化铝用量0.5-2.0%，水用量10-60%，催化剂重复使用10-20
次的制备方法。
一步法得到的目标产物是顺式的3， 5-二甲基哌啶。其中是在水和高温高压 下5%钌氧化铝催化剂存在的情况下，3， 5-二甲基吡啶的氢化反应，其中方法在 蒸馏时利用以去除水作为共沸反式的3， 5-二甲基哌啶异构体的制备。
现根据公开说明书实施例1-3计算出该发明方法含有顺式和反式异构体3， 5-二甲基哌啶混合物的总收率仅为79.6%。而在反应中，以水作溶剂，在最后的 产物纯化后，终究要将水弃去，避免不了对环境的影响。
发明内容
本发明的目的就在于克服上述现有技术存在的缺陷，设计研究顺式为85% ±3、反式为15%±3混合异构体3， 5-二甲基哌啶混合物产物的制备方法。 本发明的技术方案是
顺反式混合异构体3， 5-二甲基哌啶的制备方法，方法包括镍钌铑炭复合催 化剂、四氢呋喃有机溶剂以及预先确定温度范围及压力范围条件下的氢化反应， 将氢化反应的粗制品产物经温和的常压脱去溶剂后，按产物沸点再采用常压或减 压蒸馏出产物。
本发明的优点和效果分析如下
本发明基于该背景制备顺式为85%±3、反式150/。±3 3， 5-二甲基哌啶混 合物的方法符合动物原料药(替米考星Tilmicosin)的指标和商业化产品要求。
本发明涉及的制备方法能够使目标产物顺式为85%±3、反式15%±3 3， 5-二甲基哌啶混合物的纯度>99%、收率>96%,成本低，工艺简单，操作平稳， 催化剂可无数次套用，有机溶剂可连续循环使用，能与环境友好，无三废排放， 清洁生产的制备工艺。
本发明涉及的制备方法顺式为85%±3、反式15%±3 3, 5-二甲基哌啶混 合物可利用预先确定反应温度范围、反应压力范围任意调节顺式85%±3、反式 15%±3之间3， 5-二甲基哌啶混合物的比例，对顺反式比例调节具有高选择性 制备方法。
本发明涉及的制备方法采用预先确定的70-15(TC较低的反应温度有效避免 由高温所引起的在反应过程中使目标产物的分解，副反应增多导致产率降低。 本发明涉及的制备方法氢化反应后，对粗制产物采用温和常压的蒸馏脱去溶剂 后，再简单的常压或减压蒸馏目标产物，使产物的纯度〉99%、收率>96%。
根据一个优选的实施方案，本发明提供了一种从3， 5-二甲基吡啶，2-5%镍 钌铑复合催化剂(镍钌铑吸附在炭上)，用量2-10%—步法氢化反应方法。其中 方法包括以四氢呋喃作溶剂和预先确定的温度、压力，制备顺式是85%±3、反 式15%±3 3， 5-二甲基哌啶混合物，并能使3， 5-二甲基吡啶充分转化。其中 在反应过程中，吸附在活性炭上的镍钌铑催化剂在反应液中分散性好、比表面积 大、催化效力高、反应速率快，使产率较现有技术高。
根据另一个优选的实施方案，本发明提供了一种以3， 5-二甲基吡啶，采用 四氢呋喃作溶剂一步法氢化反应方法。其中方法包括采用镍钌铑炭复合催化剂和 预先确定的温度、压力，制备顺式是85%±3、反式15%±3 3， 5-二甲基哌啶 混合物，使3， 5-二甲基吡啶充分转化。其中在反应过程中，四氢呋喃能与3， 5-二甲基吡啶和3， 5-二甲基吡啶产物相互溶解，使得整个反应过程处于均相反 应中，有利于催化剂与物料之间的混合使3， 5-二甲基吡啶充分转化，提高产率。
根据另一个优选的实施方案，本发明提供了一种以3， 5-二甲基吡啶，采用 反应温度70-150'C，反应压力5.0-12.0Mpa之间氢化反应方法。其中方法包括复 合催化剂、四氢呋喃溶剂不变。对反应温度、反应压力在上述范围进行变化。在 反应中随着反应温度变化，顺反式比例也在变化，即反应温度增高，反式比例增 大，副产物增多，收率降低(经检测为哌啶副产物)。反应温度控制在70-15(TC 之间顺式为85%±3反式为15%±3 3， 5-二甲基哌啶混合体。
其中反应压力与反应温度之间有着关联作用，当反应高温时，可降低反应压 力，反应压力高时，可降低反应温度。在反应温度70-150。C范围，压力5-12Mpa 范围，利用温度与压力关系，可以选择性的调节3， 5-二甲基哌啶混合物顺式85% ±3反式15%±3异构体之间的任何比例。本发明又提供了一种高选择性的制备 工艺。
根据另一个仍然优选的实施方案，本发明提供了一种从3， 5-二甲基吡啶， 采用镍钌铑炭复合催化剂，氢化反应方法。其中方法包括四氢呋喃溶剂、预先确 定反应温度、压力，其中在反应中，复合催化剂反复套用100次，在第101次套 用时，对反应结果没有影响。由反应结果表明在反应中反应温度在150'C以内， 对催化剂机械强度没有造成破坏，也没有失去催化剂活性，能够无数次套用。
根据另一个仍然优选的实施方案，本发明提供了一种从3， 5-二甲基吡啶氢 化反应方法。其中方法包括复合催化剂、反应温度、反应压力不变，制备顺式 85%±3、反式15%±3 3， 5-二甲基哌啶混合物。其中对四氢呋喃溶剂使用量 进行变化。使用50-100% (占3， 5-二甲基吡啶的比例)。总的来讲，对反应结果
影响不大。但对反应温度的控制较为困难。溶剂量大，反应温度平稳。溶剂量小， 反应放热变化大，反应温度控制困难。更优选的溶剂用量为80%。
根据另一个仍然优选的实施方案。本发明提供了一种从3， 5-二甲基吡啶氢 化反应方法。其中方法包括复合催化剂、四氢呋喃溶剂、反应温度、反应压力不 变，制备顺式85%±3、反式15%±3 3， 5-二甲基哌啶混合物。其中在氢化反 应结束后，对回收的四氢呋喃溶剂进行连续循环作溶剂时产品收率达96%，如 溶剂不作套用收率为85% (将回收的四氢呋喃溶剂经检测含有10-11%的产物)。 当第二次套用四氢呋喃溶剂时，产品收率达96%。本发明又提供了一种将四氢呋 喃作溶剂可以连续循环使用，无三废排放，能与环境友好，清洁生产的制备工艺。
本发明的其他优点和效果将在下面继续描述。
具体实施例方式
本发明公开的实施例涉及一种从3， 5-二甲基吡啶氢化反应，本发明提供了 一种新型镍钌铑炭复合催化剂，并能无数次套用，四氢呋喃作溶剂，反应温度 70-150°C，反应压力5.0-12.0Mpa制备顺式为85%±3、反式15%±3 3， 5-二 甲基哌啶混合物的工艺。
本发明提供了一种利用反应温度、反应压力之间的关系，调节顺式85%±3 反式15%±3异构体之间的任何比例具有高选择性的制备工艺。本发明又提供了 在反应中采用四氢呋喃作溶剂，经温和常压蒸馏脱去溶剂后，将溶剂能够连续循 环使用，无三废排放，能与环境友好，清洁生产的制备工艺。
参照以下实施例对本发明作进一步的说明
实施例1
5%镍钌铑炭复合催化剂制备
将24%的氯化镍16.7g、 37%的氯化钌10.8g、 40%的氯化铑5g混合加入10% 的稀盐酸200ml溶解。将溶液滴加到200g活性炭和800ml水混合液中，80-100 'C搅拌1小时，再加37%甲醛500ml搅拌1小时后，加氢氧化钠调至成碱性， 再用1000ml水洗涤5-8次至中性。过滤干燥得镍钌铑炭复合催化剂209-211g(待 氢化反应使用)。以下各实施例中均同。
107g3， 5-二甲基吡啶和80g四氢呋喃，再加入5%镍钌铑炭复合催化剂8.5g， 投入0.5升高压釜内，关闭放空阀门，打开进气阀门，充氮气置换三次后，关闭 阀门，开动搅拌，升温至7(TC。再充入氢气5Mpa，压力逐渐下降，再慢慢升温 至100-120'C，往复补入氢气，逐渐增加氢化压力，最高压力可达到12Mpa，直 至压力不下降，说明氢化反应基本结束。保温、保压1-1.5小时，冷却至室温卸 压、出料，过滤催化剂(催化剂待下次套用)，反应液经检测3， 5-二甲基吡啶完 全转化。得到包括溶剂在内的粗制产物190g。
将190g粗制产物转移到300ml三颈烧瓶内，插上蒸馏冷凝管，开动搅拌， 在66-68'C温和脱去四氢呋喃。待脱净四氢呋喃后(回收溶剂待循环使用)，再升 温到产物沸点常压或减压蒸馏，得到产物96g，收率85%。当第二次将回收四氢 呋喃套用后,同样重复上述的反应和蒸馏方法得到产物109g，收率96.5%。经核 磁共振检测3， 5-二甲基哌啶混合物异构体顺式占86.9%反式占13.1%。又经气 相色谱(GC)对3， 5-二甲基哌啶混合物顺反异构体含量检测为99.76%。
实施例2
1070g3， 5-二甲基吡啶和800g四氢呋喃，再加入5%镍钌铑炭复合催化剂 80g，投入5升高压釜内，关闭放空阀门，打开进气阔门，充氮气置换三次后， 关闭阀门，开动搅拌，升温至7(TC。再充入氢气5Mpa，压力逐渐下降，再慢慢 升温至100-120°C,往复补入氢气，逐渐增加氢化压力，最高压力可达到12Mpa， 直至压力不下降，说明氢化反应基本结束。保温、保压1-1.5小时，冷却至室温 卸压、出料，过滤催化剂(催化剂待下次套用)，反应液经检测3， 5-二甲基吡啶 完全转化。得到包括溶剂在内的粗制产物1905g。
将1905g粗制产物转移到3000ml三颈烧瓶内，插上蒸馏冷凝管，开动搅拌， 在66-68'C温和脱去四氢呋喃。待脱净四氢呋喃后(回收溶剂待循环使用)，再升 温到产物沸点常压或减压蒸馏，得到产物962g，收率85%。当第二次将回收四 氢呋喃套用后,同样重复上述的反应和蒸馏方法得到产物1087g，收率96.2%。经 核磁共振检测3， 5-二甲基哌啶混合物异构体顺式占86.6%反式占13.4%。又经 气相色谱(GC)对3， 5-二甲基哌啶混合物顺反异构体含量检测为99.76%。
实施例3
107kg3， 5-二甲基吡啶和80kg四氢呋喃，再加入5%镍钌铑炭复合催化剂 7.5kg，投入500升高压釜内，关闭放空阀门，打开进气阈门，充氮气置换三次 后，关闭阀门，开动搅拌，升温至7(TC。再充入氢气5Mpa,压力逐渐下降，再 慢慢升温至100-120°C，往复补入氢气，逐渐增加氢化压力，最高压力可达到 12Mpa,直至压力不下降，说明氢化反应基本结束。保温、保压1-1.5小时，冷 却至室温卸压、出料，过滤催化剂(催化剂待下次套用)，反应液经检测3, 5-二甲基吡啶完全转化。得到包括溶剂在内的粗制产物191kg。
将191kg粗制产物转移到500L不锈钢蒸馏釜内，开动搅拌，在66-68'C温 和脱去四氢呋喃。待脱净四氢呋喃后(溶剂回收待循环使用)，再升温到产物沸 点常压或减压蒸馏，得到产物96kg，收率85%。当第二次将回收四氢呋喃套用 后，同样重复上述的反应和蒸馏方法得到产物108.8kg，收率96.3%。经核磁共振 检测3， 5-二甲基哌啶混合物异构体顺式占86.8%反式占13.2%。又经气相色谱 (GC)对3， 5-二甲基哌啶混合物顺反异构体含量检测为99.68%。
本发明请求保护的范围并不仅仅局限于本具体实施方式
中各实施例的描述。
权利要求
1、顺反式混合异构体3，5-二甲基哌啶的制备方法，方法包括镍钌铑炭复合催化剂、四氢呋喃有机溶剂以及预先确定温度范围及压力范围条件下的氢化反应，将氢化反应的粗制品产物经温和的常压脱去溶剂后，按产物沸点再采用常压或减压蒸馏出产物。
2、 根据权利要求1所述的顺反式混合异构体3， 5-二甲基哌啶的制备方法，其中 的目标产物是顺式85%±3、反式15%±3 3, 5-二甲基哌啶混合物。
3、 根据权利要求1所述的顺反式混合异构体3， 5-二甲基哌啶的制备方法，其中 复合催化剂是2-5%镍钌铑炭复合催化剂，其中包括镍30-70%、钌30-60%、 铑0.2-2%复合其中金属含量2-5%吸附在活性炭上。
4、 根据权利要求1所述的顺反式混合异构体3， 5-二甲基哌啶的制备方法，其中 预先确定温度范围是70-150°C，压力范围是5.0-12.0Mpa。
5、 根据权利要求3所述的顺反式混合异构体3， 5-二甲基哌啶的制备方法，其中 2-5%镍钌铑复合催化剂使用量占基物重量2-10%。
6、 根据权利要求1所述的顺反式混合异构体3， 5-二甲基哌啶的制备方法，其中 机溶剂是四氢呋喃使用量的50-100%。
7、 根据权利要求1或3、所述的顺反式混合异构体3， 5-二甲基哌啶的制备方法，其中2-5%镍钌铑炭复合催化剂在反应温度15(TC以内反应可无数次重复使用o
8、 根据权利要求l或2或3或4或5或6或7所述的顺反式混合异构体3， 5-二甲基哌啶的制备方法，其中氢化反应后的粗制产物，经温和常压脱去四氢 呋喃溶剂后，按照产物沸点144°0采用常压或减压蒸出得到纯度〉99%、收 率>96%的顺式85%±3、反式15%±3 3， 5-二甲基哌啶混合物。
9、 根据权利要求4所述的顺反式混合异构体3， 5-二甲基哌啶的制备方法，其中利用预先确认反应温度范围、反应压力范围可调节3，5-二甲基哌啶顺式85% ±3、反式15%±3混合物之间的任何比例。
全文摘要
本发明涉及一种顺反式混合异构体3，5-二甲基哌啶的制备方法，即一种从3，5-二甲基吡啶采用新型的镍钌铑炭复合催化剂一步氢化反应制备顺式为85％±3、反式15％±3 3，5-二甲基哌啶混合物混合物的方法。本方法包括采用有机溶剂四氢呋喃和预先确定温度及压力，反应过程中，吸附在活性炭上的镍钌铑催化剂在反应液中分散性好、比表面积大、催化效力高、反应速率快，使产率较现有技术高，而且新型镍钌铑炭复合催化剂无数次套用，有机溶剂连续循环使用，四氢呋喃作溶剂可以连续循环使用，使整个生产过程中无三废排放，能与环境友好、清洁生产的工艺。
文档编号B01J21/18GK101104146SQ20061008837
公开日2008年1月16日 申请日期2006年7月14日 优先权日2006年7月14日
发明者于国平, 周昌友, 杜争鸣, 纪文富, 纪莉娟, 蒋建生 申请人:常州艾坛化学有限公司