相关申请
本申请要求2015年5月19日提交的美国临时申请号62/163,466和2015年8月6日提交的美国临时申请号62/201,849的权益。
背景技术：
对于c-c、c-h和c-杂原子键结构，在有机合成中的贵金属催化在很大程度上一直是并将继续是利用率最高的领域之一。其中最主要的是钯化学，以及借助于认识到pd催化的suzuki、heck和negishi偶联的2010年诺贝尔奖，预计将会更多地使用这些和相关的过程。[1]在另一方面，合金铂(platinoid)通常现在被视为“濒危的”，即，对其存在经济通路的这样的金属的量是有限的，并且供应继续减少。因而，从某种意义上说，获奖的有机钯化学可能会被视为与可持续性不一致。一方面，偶联反应利用在水中的胶束催化并且不需要有机溶剂。
为了规避这种情况，已经研究了替代金属，尤其是镍[2]和铜[3]，特别如应用于最常用的钯催化的交叉偶联：suzuki-miyaura反应[2a,2e,4]。虽然这些都导致了不同程度的成功，但归根到底，到目前为止，pd仍为选择的金属。理想情况下，在钯的ppm水平下，完成所需转变的技术会这样做。此外，这种金属的痕量水平的利用，也许发现为在其它价格便宜的金属盐中的“杂质”，将最终转化为pd的天然来源的回收利用，同时因此使用成本接近于零。
技术实现要素：
本申请公开了一种技术，该技术采用容易获得的地球上丰富的铁盐，其含有仅百万分之几(ppm)水平的pd，以及容易将它处理成非常活性的能够调节交叉偶联反应的催化剂，如suzuki-miyaura交叉偶联反应，其可以在作为反应介质的水中或作为仅有的反应介质的水中进行。
以下的实施方式、方面和它们的变体是示例性和说明性的并且并不旨在对范围进行限制。
在一种实施方式中，提供了催化剂组合物，其包含：a)反应溶剂或反应介质；b)有机金属纳米颗粒，其包含：i)纳米颗粒(np)催化剂，其是通过在有机溶剂中铁盐的还原所制备，其中催化剂包含至少一种其他金属，其选自由pd、pt、au、ni、co、cu、mn、rh、ir、ru和os或它们的混合物组成的组；c)配体；以及d)表面活性剂；其中，相对于铁盐、或相对于基质(substrate)，金属或它们的混合物以小于或等于50,000ppm存在。
在上述催化剂组合物的一个变体中，金属或它们的混合物以小于或等于40,000ppm、30,000ppm、20,000ppm、10,000ppm、5,000ppm、3,000ppm、2,000ppm或1,000ppm存在。在另一种变体中，金属或它们的混合物以小于或等于1,000ppm存在。在组合物的另一种变体中，表面活性剂提供用于容纳基质的纳米胶束。在另一种变体中，极性溶剂或极性反应介质是水。在又一种变体中，极性溶剂或极性反应介质是二醇或二醇醚，其选自乙二醇、丙二醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2-丙氧基乙醇、2-异丙氧基乙醇、2-丁氧基乙醇、2-苯氧基乙醇、2-苄氧基乙醇、2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、2-(2-丁氧基乙氧基)乙醇、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷和二丁氧基乙烷。在上述的一个变体中，有机金属纳米颗粒呈现为复合体。在另一种变体中，反应介质是胶束介质或水性胶束介质。在另一种变体中，催化剂组合物进一步包含水。
在另一种实施方式中，提供了用于实现含有有机金属纳米颗粒(np)作为催化剂的交叉偶联反应的水性胶束组合物，其包含：a)选自由fe、c、h、o、mg、和卤素、或它们的整个组合组成的组的成分；和b)钯、或至少一种其他金属，其选自由pt、au、ni、co、cu和mn、或它们的混合物组成的组；其中催化剂(np)制备自在溶剂中和在配体的存在下利用还原剂的铁盐的还原。
在一个变体中，提供了用于实现含有有机金属纳米颗粒(np)作为催化剂的交叉偶联反应的水性胶束组合物，包含：a)选自由fe、c、h、o、mg、和卤素组成的组的成分；和b)钯、或至少一种其他金属，其选自由pt、au、ni、co、cu、mn、rh、ir、ru和os或它们的混合物组成的组；其中催化剂(np)制备自：在溶剂中在配体的存在下利用还原剂的铁盐的还原，其后除去溶剂，然后对其添加含有纳米胶束的水溶液，其中钯以小于或等于1,000ppm的铁金属配合物存在，以及其中，以摩尔比为基准，配体的存在量为比得上所使用的铁盐的水平。
具体实施方式
在一种实施方式中，本申请公开了催化剂组合物，该组合物包含水性胶束介质以及有机金属纳米颗粒作为配合物，其包含：a)表面活性剂，其提供用于容纳基质的纳米胶束；b)纳米颗粒(np)催化剂，其是通过铁盐的还原所制备，其中催化剂包含至少一种其他金属，其选自由pd、pt、au、ni、co、cu、mn、rh、ir、ru和os或它们的混合物组成的组；c)配体；以及d)水；其中金属或它们的混合物以小于或等于1,000ppm的铁催化剂存在。
在催化剂组合物的一个变体中，纳米胶束容纳、围住、包围或围绕用于如本文所述的催化反应的一种或多种基质。在一个变体中，1,000ppm是基于摩尔-摩尔基础。在一个变体中，基于wt/wt来确定相对ppm。在另一种变体中，其他金属选自pd、pt和ni、或它们的混合物。
在另一种实施方式中，提供了用于实现含有有机金属纳米颗粒(np)作为催化剂的交叉偶联反应的水性胶束组合物，包含：a)选自由fe、c、h、o、mg、和卤素组成的组的成分；以及b)钯、或至少一种其他金属，其选自由pt、au、ni、co、cu、mn、rh、ir、ru和os、或它们的混合物组成的组；其中催化剂(np)制备自：在溶剂中和在配体的存在下利用还原剂的铁盐的还原，其后除去溶剂，然后对其添加含有纳米胶束的水溶液，其中钯以小于或等于1,000ppm的铁金属配合物存在，以及其中配体的存在量为以摩尔-摩尔比为基准，比得上所使用的铁盐的水平，或所使用的基质的水平。
在上述组合物的一个方面，铁选自由fe(ii)或fe(iii)盐、或fe(ii)盐前体或fe(iii)盐前体组成的组。在组合物的一个变体中，在铁盐中自然存在催化剂，该催化剂包含至少一种其他金属，其选自由pd、pt、au、ni、co、cu、mn、rh、ir、ru和os组成的组，相对于铁配合物，该催化剂的存在量为小于或等于1ppm、10ppm、50ppm、100ppm、200ppm、300ppm、400ppm或500ppm。在另一种变体中，铁盐是高度纯化的铁如具有作为＞99.99％痕量金属基础的测定，或具有小于0.01％其他金属，以及将催化剂加入组合物以在铁盐中的存在量为小于或等于1ppm、10ppm、50ppm、100ppm、200ppm、300ppm、400ppm或500ppm，其是相对于或在铁配合物、或铁盐内。在另一种变体中，在还原和np形成之前添加催化剂。
在本申请中公开的催化剂组合物和方法的一个变体中，反应溶剂是水。在另一种变体中，反应溶剂是水和有机溶剂或共溶剂的混合物。在一个变体中，组合物以混合物的至少1％wt/wt的量包含水。在另一种实施方式中，在混合物中水的存在量为混合物的至少5％、至少10％、至少50％、至少75％、至少90％或至少99％wt/wt或更多。在另一种变体中，在反应溶剂中有机共溶剂以至少5％、7％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、70％、80％或90％存在，其余为水或极性溶剂。在又一种变体中，以有机共溶剂的重量与水的重量(wt/wt)的比率为1/10、2/10、3/10、5/10、7/10、9/10、10/10、12/10、15/10、17/10、20/10、25/10、30/10、35/10、50/10、60/10、70/10、80/10、90/10、100/10、150/10、200/10、250/10、300/10、400/10、500/10、600/10、700/10、800/10、900/10、1,000/10、5,000/10和10,000/10存在有机共溶剂。在一个变体中，可以在按重量/重量计(例如，1/10)的上述反应溶剂组合物之一(作为第一溶剂组合物)中进行反应，以及当反应完成时，反应溶剂组合物可以改变为另一种组合物或第二重量/重量组合物(例如，150/10)，以促进以下至少之一：处理反应混合物；转移反应混合物，分离包括产物的反应混合物的组分，最小化乳化液的形成或反应物和/或产物的离去(oilingout)，以及提供反应收率的增加；或它们的组合。根据反应或处理步骤，可以将反应混合物变成第三或其它随后的溶剂组合物。在另一个方面，水是在混合物中的仅有的反应介质。在另一个方面，有机溶剂或共溶剂的非排它性的实例可以包括c1-c6醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、正丁醇、2-丁醇等，烃如环己烷、庚烷、己烷、戊烷、异辛烷、和甲苯或二甲苯，或丙酮、乙酸戊酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、乙醚、环丙基甲基醚、thf、2-甲基-thf、乙腈、甲酸、乙酸、乙二醇或乙烯氧基单元的任何长度的peg/mpeg、三氟甲苯、三乙胺、二氧六环、环丁砜、mibk、mek、mtbe、dmso、dmf、dma、nmp或它们的混合物。
在上述的一个变体中，提供了组合物，如催化剂组合物，其是通过上述过程所制备。在上述组合物的一个变体中，卤素是cl或br。在另一种变体中，其他金属可以以任何它们的氧化态存在，包括1、2、3、4或5。在上述组合物的一个方面，还原剂是格氏试剂。在组合物的一个变体中，在醚溶剂中进行铁盐的还原。在一个变体中，醚溶剂选自由甲基醚、乙基醚、thf、me-thf、二氧六环、单甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚组成的组。在组合物的一个变体中，溶剂选自由thf、甲基-thf、甲苯、i-proac、mtbe以及它们的混合物组成的组。在另一种变体中，在-25℃至25℃的温度下进行还原。一方面，以相对于所使用的铁盐的水平的摩尔-摩尔比为基准，配体以约1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5或1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1存在。在一种实施方式中，提供了通过上述方法制备的组合物。
在上述组合物的另一个方面，铁选自由作为催化剂的前体的fe(ii)或fe(iii)盐组成的组。在组合物的另一个方面，相对于铁配合物，钯以小于或等于500ppm的量自然存在于铁盐中。
在组合物的一个变体中，在铁盐内pt、au、ni、co、cu、mn、rh、ir、ru和os或它们的混合物以小于或等于500ppm(0.05摩尔％)自然存在。在组合物的另一种变体中，在铁盐内以小于或等于1,000或500ppm将pt、au、ni、co、cu、mn、rh、ir、ru和os或它们的混合物加入组合物。
在另一个方面，在还原和np形成之前，通过将pd盐外部加入铁盐来控制pd的存在量。在组合物的一个变体中，铁是纯化的铁盐，如高度纯化的铁盐，如fecl3或高度纯化的fecl3。在另一种变体中，铁盐，如fecl3，具有＞99.99％痕量金属基础的测定，或小于0.01％其他金属。在另一种变体中，基本上不用钯来纯化铁盐。在组合物的一个变体中，通过pd盐的外部添加，pd的存在量可以为约1-50,000ppm、1-1,000ppm、1-500ppm、1-300ppm或1-200ppm；100ppm、200ppm、300ppm、500ppm或1000ppm或更多。
在组合物的另一个方面，还原剂是格氏试剂，其选自由memgcl、memgbr、memgi、etmgcl、etmgbr、etmgi、i-prmgcl、i-prmgbr、i-prmgi、phmgcl、phmgbr、phmgi、正己基-mgbr、正己基-mgcl、正己基-mgbr、正己基-mgcl、正己基-mgi、nabh4、libh4、bh3-thf、bh3-sme2、硼烷、dibal-h和lialh4以及它们的混合物组成的组。在组合物的一个变体中，格氏试剂是在醚溶剂(etherealsolvent，类醚溶剂)中。在另一种变体中，溶剂是thf。
在另一个方面，表面活性剂选自由tpgs-500、tpgs-500-m、tpgs-750、tpgs-750-m、tpgs-1000和tpgs-1000-m、nok和pts组成的组。在组合物的一个变体中，表面活性剂选自由泊洛沙姆188、聚山梨酯80、聚山梨酯20、solutolhs15、peg-40氢化蓖麻油(cremophorrh40)、peg-35蓖麻油(聚氧乙烯蓖麻油)、peg-8-甘油辛酸酯/癸酸酯(labrasol)、peg-32-甘油月桂酸酯(gelucire44/14)、peg-32-甘油棕榈酰硬脂酸酯(gelucire50/13)、聚山梨酯85、聚甘油-6-二油酸酯(caprolmpgo)、脱水山梨醇单油酸酯(span80)、capmulmcm、maisine35-1、甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、peg-6-甘油油酸酯(labrafilm1944cs)、peg-6-甘油亚油酸酯(labrafilm2125cs)、丙二醇单辛酸酯(例如capmulpg-8或capryol90)、丙二醇单月桂酸酯(例如，capmulpg-12或lauroglycol90)、聚甘油-3-二油酸酯(plurololeiquecc497)、聚甘油-3-二异硬脂酸酯(pluroldiisostearique)和卵磷脂、或它们的混合物组成的组。在另一种变体中，表面活性剂选自由solutolhs15、peg-40氢化蓖麻油(cremophorrh40)、peg-35蓖麻油(聚氧乙烯蓖麻油)、聚山梨酯85、或它们的混合物组成的组。在另一种变体中，表面活性剂以在水中0.1至20重量％、在水中1至5重量％、或在水中2重量％存在。在另一个方面，组合物进一步包含有机溶剂。
在另一个方面，组合物进一步包含配体，如单齿或双齿磷化氢或nhc配体，其选自由pph3、(o-tol)3p、(p-tol)3p、dppf、dtbpf、bidime、tangphos、imes、ipr、sphos、t-busphos、xphos、t-buxphos、brettphos和t-bubrettphos、和handaphos或其类似物组成的组。在组合物的另一个方面，作为纳米颗粒的铁金属配合物是异质的并且可以分离自组合物、储存和回收以及再利用。
在另一种实施方式中，提供了在足以形成式iii的偶联产物的反应条件下用于在式i的第一偶联基质与式ii的第二偶联基质之间进行交叉偶联反应的方法：
其中：x选自由cl、br和i组成的组；y选自由b(oh)2、b(or)2、环状硼酸酯、无环硼酸酯、b(mida)、bpin和bf3k组成的组，其中r选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、乙二醇、丙二醇和频那醇；
每个基团
在另一种实施方式中，提供了在足以形成式iii的偶联产物的反应条件下用于在式i的第一偶联基质与式ii的第二偶联基质之间进行交叉偶联反应的方法：
其中：x选自由cl、br和i、以及伪卤素组成的组；y选自由b(oh)2、b(or)2、环状硼酸酯、无环硼酸酯、b(mida)、bpin和bf3k组成的组，其中r选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、乙二醇、丙二醇和频那醇；
每个基团
在上述方法的一个变体中，其他金属(即不同于上面引用的铁的“另一种金属”)是钯。在另一种变体中，其他金属以小于700ppm、500ppm或300ppm存在。在上述方法的一个变体中，胶束组合物是催化剂组合物，其包含水性胶束介质以及有机金属纳米颗粒作为配合物，其包含：a)表面活性剂，其提供用于容纳基质的纳米胶束；b)纳米颗粒(np)催化剂，其是通过铁盐的还原所制备，其中催化剂包含至少一种其他金属，其选自由pd、pt、au、ni、co、cu、mn、rh、ir、ru和os或它们的混合物组成的组；c)配体；以及d)水；其中，相对于基质，金属或它们的混合物以小于或等于50,000ppm或1,000ppm存在。在该方法的另一种变体中，在室温、或约20℃至50℃之间进行偶联反应。
在上述方法的另一个方面，不同于pd的金属选自由pt、au、ni、co、cu、mn、rh、ir、ru和os或它们的混合物组成的组。在另一个方面，该方法进一步包括：iii)使产物混合物与有机溶剂接触以形成有机相和水相；以及iv)分离有机相与含有胶束组合物以及铁/ppmpd纳米颗粒的水相。
在另一个方面，该方法进一步包括：v)回收含有胶束组合物和fe/ppmpd纳米颗粒的水相，用于随后的交叉偶联反应。在该方法的另一个方面，铁的来源选自fecl3、不纯的fecl3以及它们的混合物，以及还原剂是格氏试剂。不纯的fecl3包括96％、97％、98％、99％、99％或>99％纯度。在该方法的另一个方面，反应条件是suzuki-miyaura偶联条件或sonogashira偶联条件、或其他常见的pd催化交叉偶联反应。在上述的一个变体中，反应是胺化反应、stille偶联、negishi偶联、hiyama偶联和涉及氧亲核体的交叉偶联。在该方法的另一个方面，在室温下进行反应。在上述的一个变体中，在约20至65℃、20至45℃、或15至35℃下进行反应。
在每个上述的又一个方面，该方法进一步包括在真空下除去溶剂，以及进一步将纳米颗粒从反应混合物分离，用于重新使用或回收。在另一个方面，该方法进一步包括在真空下除去溶剂，以及进一步将纳米颗粒从反应混合物分离，用于重新使用或回收。在一个变体中，可以再利用或回收纳米颗粒用于2、3、4、5或更多反应或过程。
在上述的一个变体中，纳米颗粒(np)是粉末。在组合物的另一种变体中，pd任何其氧化态存在，如pdo、pd(i)、pd(ii)或pd(iv)。在一个变体中，金属是在铁盐中的痕量杂质(例如，以ppm为单位)。在另一种变体中，在添加还原剂以前，将金属加入包含有机金属配合物的组合物。
在一种实施方式中，本申请公开了复合物(composite)或组合物，其包含作为粉末的纳米颗粒(np)，其源自铁(fe)金属，如fe(ii)盐或fe(iii)盐。一方面，在它们的基体中，nps主要含有c、h、o、mg、卤素和fe。在另一个方面，这些nps还可以含有ppm水平的其他金属，尤其是过渡金属(例如，pd、pt、au、ni、co、cu、mn、rh、ir、ru和os，以及它们的混合物)，其可以存在于fe(ii)或fe(iii)盐中，或可以在还原之前外部添加过渡金属(例如，利用pd(oac)2等)。在一个变体中，过渡金属是pd、pt或ni、或它们的混合物。在所得到的复合物中，在水性胶束介质中，这些nps可以被用作异质的催化剂。在另一个方面，nps可以用来调节过渡金属催化的反应。这样的金属催化的反应可以包括通过pd催化的反应(例如，suzuki-miyaura和sonogashira偶联等)，以及所选官能团(例如，芳基/杂芳基硝基)的还原。
在上述组合物的一个变体中，纳米颗粒有机金属配合物主要由铁组成。在另一种变体中，纳米颗粒有机金属配合物由金属的混合物组成，其中至少90％wt/wt、95％wt/wt、97％wt/wt、98％wt/wt、99％wt/wt、99.5％wt/wt、99.8％wt/wt或99.9％wt/wt的金属是铁。在配合物的一个变体中，在混合物中存在的其他金属是钯。
在组合物的一个方面，铁金属选自由fe(ii)或fe(iii)盐或盐前体组成的组。在一个变体中，铁金属是fecl3。
在另一个方面，相对于铁金属配合物，钯以小于或等于400ppm的量存在于铁金属络合物中。在一个变体中，钯是pd0，其是通过pd(oac)2或其它pd盐的还原所制备。在另一种变体中，在铁盐还原以前或以后，通过添加钯来掺杂铁金属配合物。在上述组合物的另一种变体中，钯以小于约800ppm、小于700ppm、小于600ppm、小于500ppm、小于400ppm、小于300ppm、小于200ppm或小于100ppm存在。
在另一个方面，作为纳米颗粒的铁金属配合物是异质的并且可以加以分离、储存和回收。在上述组合物的一个变体中，可以在室温下储存纳米颗粒配合物至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或长于6个月，而没有任何明显的降解。
在一个变体中，式i的化合物和式ii的化合物还可以包括任何sp2-sp2组合，包括环丙基阵列。在上述的一方面，金属是pd、pt或ni、或它们的混合物。在上述的另一种变体中，相对于式i的第一偶联基质或式ii的第二偶联基质，含有钯金属作为纳米颗粒的铁金属配合物以小于约10摩尔百分比(摩尔％)、8摩尔百分比、6摩尔百分比、5摩尔百分比、3摩尔百分比、2摩尔百分比或小于约1摩尔百分比存在。
在上述的另一种变体中，取代基是1、2或3个取代基，其选自由-och3、-cf3、-nr1r2、-ch(oc1-6烷基)2、-c(o)nr1r2、-cho、-co2c1-12烷基、-co2c6-12芳基、-co2c3-10杂芳基、-c(o)c6-12芳基、-c(o)c3-10杂芳基组成的组，其中每个r1和r2独立地选自h和c1-6烷基。
在上述的另一个方面，该方法进一步包括：iii)使产物混合物于有机溶剂接触以形成有机相和水相；iv)分离有机相与含有胶束组合物以及铁/ppmpd纳米颗粒的水相。
在上述的另一个方面，该方法进一步包括v)回收含有胶束组合物和fe/ppmpd纳米颗粒的水相，用于随后的交叉偶联或其他反应。在上述方法的另一个方面，铁的来源选自fecl3、不纯的fecl3以及它们的混合物。在另一个方面，还原剂是格氏试剂。在上述的一个变体中，提供了通过上述过程所制备的催化剂组合物。
这种技术进步是基于几个反应变量的汇合：铁盐的选择和来源、用于它转化为纳米颗粒的方法、以及胶束催化条件的使用。一方面，在最少量的溶剂如醚，如thf中，在室温下，用当量的memgcl处理fecl3或不纯的fecl3会给予纳米颗粒，其在真空下在溶剂除去以后可以直接用于交叉偶联反应。可替换地，这些颗粒可以加以分离，如通过过滤，并在室温下存储数月，而没有任何明显的降解。
实验：
以下程序可以用于制备本发明的化合物。在制备这些化合物中所使用的起始原料和试剂是可获自商业供应商如aldrichchemicalcompany(milwaukee,wis.)、bachem(torrance,calif.)、sigma(st.louis,mo.)，或通过为本领域的普通技术人员所熟知的方法并按照在以下参考文献中描述的程序加以制备，如fieserandfieser'sreagentsfororganicsynthesis,vols.1-17,johnwileyandsons,newyork,n.y.,1991；rodd'schemistryofcarboncompounds,vols.1-5andsupps.,elseviersciencepublishers,1989；organicreactions,vols.1-40,johnwileyandsons,newyork,n.y.,1991；marchj.:advancedorganicchemistry,4thed.,johnwileyandsons,newyork,n.y.；andlarock:comprehensiveorganictransformations,vchpublishers,newyork,1989。
在一些情况下，可以引入并最后除去保护基。用于氨基、羟基和羧基的适宜的保护基描述于greene等，protectivegroupsinorganicsynthesis,secondedition,johnwileyandsons,newyork,1991。可以通过使用许多不同的试剂来实现标准有机化学反应，例如，如描述于larock:comprehensiveorganictransformations,vchpublishers,newyork,1989。
通过原子吸收-icp分析fecl3的商业来源[11]导致发现存在大约300-350ppm的pd。在一些方面，分析为较少此金属含量[11b]的fecl3的来源在其他相同的条件下导致不完全反应。在缺少预形成的基于铁的纳米颗粒的情况下，使用ppm水平的pd的尝试导致几乎没有反应，这表明，钯释放进入水性介质不负责观察到的催化作用。在用memgcl还原时，具有350ppmpd(oac)2的高度纯化的fecl3(99.9999％)[11b,12]的掺杂给出了相当活性的试剂。用ppm水平的其他金属，如nicl2、cocl3、cu(oac)2或cubr2来掺杂fecl3导致给出可变水平的产物形成的催化剂；在所有情况下，产率大大低于在添加的pd(oac)2的存在下获得的那些产率(表1)。
表1.用替代金属来掺杂fecl3的尝试
铁盐的特性在所形成的纳米颗粒的活性中起主要作用，就像还原盐的方式一样。使用fe(acac)3或焦磷酸铁(fe4(p2o7)3)作为前体的尝试导致比源自fecl3的反应性催化剂远较小的反应性催化剂。在一些方面，还原剂的特性也是重要的。虽然i-prmgcl的使用导致可比活性的试剂，但在其他的还原剂(例如，nabh4)中，phmgcl和正己基-mgbr均给予在标准suzuki-miyaura偶联方面低劣的纳米颗粒(表2)。
表2.还原剂对铁纳米颗粒的活性的影响
一方面，仅需要3摩尔百分比的这些fe/ppmpd纳米颗粒，对其添加含有2重量百分比的市售的设计表面活性剂tpgs-750-m的水溶液，[5]接着碱(k3po4；1.5-2.0当量；方案1)。配体的选择也是重要的(方案2)，其中sphos[6]和xphos[7]给予最好的结果(方案2)。根据反应参与物，在环境至45℃的温度下剧烈搅拌足以驱使偶联完成。在某些方面，反应通常在12-24小时期限内完成。在一些方面，在0.5m的整体浓度下进行反应。
条件:arx(0.5mmol)，ar′y(0.6mmol)，s-phos(3mol％)，fecl3(5mol％)，在thf(10mol％)中的1mmemgbr，k3po4·h2o(1.5equiv.)，2wt％tpgs-750-m，0.5m，rt或45℃
方案1.fe/pd-催化的suzuki-miyaura交叉偶联的一般反应方案
方案2.配体对交叉偶联的影响
在表3-5中示例说明了很多代表性情况。可以容忍各种各样的芳族和杂芳族阵列，其具有芳基卤化物或含有硼的来源，如许多的官能团可以分散遍及任偶联参与物。因而，举例说明官能团如cf3、胺、缩醛、酰胺、醛、酯、酮、磷酸酯、硝基、多芳族化合物、磺酰胺和氨基甲酸酯。
几种类型的杂芳族单元也是适合的，包括含氮部分、从其可以呈现作为针对pd的竞争配体的困难的产物。溴化物和碘化物均是极好的离析物，而涉及的硼物种的特性可以是任何通常使用的硼酸、bpin[8]或mida硼酸酯[9]或bf3k盐[10]。
表3.在芳基卤化物和芳基硼衍生物之间的偶联
表4.在芳基和杂芳基配偶体之间的suzuki-miyaura偶联
表5.在杂芳基和杂芳基配偶体之间的suzuki-miyaura偶联
用于sm交叉偶联的fe/ppmpd纳米颗粒(np)的制备：
在火焰干燥的双颈圆底烧瓶中，在干燥的氩气氛下放入无水纯fecl3(500mg，3.09毫摩尔)、sphos(1015mg，2.47毫摩尔)、和pd(oac)2(6.0mg，0.027毫摩尔)。用隔膜封闭烧瓶，并添加干燥thf(8ml)。在室温下搅拌反应混合物20分钟。在室温下保持干燥气氛的同时，将在thf中的memgbr(12.4ml，6.18毫摩尔；0.5m溶液)非常缓慢地(1滴/2秒)加入反应混合物。在完成格氏试剂的添加以后，在室温下，将反应混合物搅拌另外20分钟。深褐色的出现指示纳米材料的生成。在20分钟以后，用一滴滴脱气水淬火混合物，并在室温下在减压下蒸发thf，接着用干戊烷来研制混合物，以提供绿褐色的纳米粉末(2.7g，包括结合于thf的材料)。在减压下在室温下干燥纳米材料10分钟，并且可以这样用于在胶束条件下的催化反应。
收集形成自(fecl3+memgcl)的固体铁纳米颗粒并通过tem和xps加以分析。如图1所示，tem分析揭示了大部分的材料由2铁筏(raft)组成，并伴随着大量的碳(48％)、氧(22％)、镁(9％)和氯(19％)的存在。高水平的碳和氧伴与被俘获在这些簇内的溶剂(thf)相关；c-o显示为在c1s光谱中的肩(286.5ev；见图2，在si中)。
明显地，在这种催化剂中仅发现2.4％的铁具有铁氧化物的形式(fe2p3,710.86ev)。因为每个反应要求初始3摩尔％的fecl3，这最终转化为在催化剂内仅存在720ppmfe。通过afm的分析(图1f)揭示了混合有其他金属(即，主要mg)的铁原子的非典型性安排。这些颗粒显示优良的保质期(>1个月)，以及与原位制备和使用(方案4)的那些颗粒相比，具有几乎相同的反应性。
图1.在含水tpgs-750-m中fe/pd纳米棒的cryo-tem分析(a-c)；固体纳米材料的sem(d-e)；固体纳米材料的afm图像(f)。关于详细内容见si。
方案4.使用掺杂和非掺杂铁纳米颗粒的结果
纳米材料的tga分析揭示了在60-145℃之间约40％总重量损失，其表明结合在纳米笼结构内的thf的损失。发现在145℃以后留下的材料直到380℃是非常稳定的。在单独的实验中，当在80℃下在真空下预热12小时时，观测到纳米材料的催化活性的损失(见si)，这表明溶剂如thf保持纳米笼结构的重要性。
图2.fe/pd纳米材料的tga分析
suzuki-miyaura偶联完成后，在环境温度下在烧瓶中用单有机溶剂(例如，i-proac或mtbe)萃取导致可以以标准方式(方案3)进一步纯化的粗材料。然后利用相同或不同的离析物可以回收含有纳米胶束和铁的纳米颗粒的剩余的水性混合物。可替换地，对于为固体的产物，用水的稀释可以接着是简单的过滤以提供准备好用于重结晶和/或最终纯化的目标材料。可以借助于tpgs-750-m，将稀释的滤液扩展到原始的2重量百分比水平并重新使用，从而产生几乎没有废水流。如前所见，与这种化学有关的整体e因素仅是2.95。
方案3.水性反应混合物的回收。
对产生于在胶束条件下的偶联以及利用在有机介质中的传统的钯催化(方案4)所形成的产物进行icp分析。在上述方法的一个方面，除较高产率、避免有机溶剂、和水平低得多所使用的金属之外，在160ppm下分析的同时利用fe/ppmpd胶束技术在产物中实测的在正丁醇中形成的产物中的残留钯的量仅是7ppmpd。
方案4.在通过传统与胶束催化所制备的产物中pd的icp分析
应用这种化学于一系列1锅顺序反应的潜能，原位生成含有氨基甲酸酯和三甲基甲硅烷基保护基团的杂芳基碘化物1，用于与烯基四氟硼酸盐2的随后交叉偶联反应。从交叉偶联产物3，原位除去tms基团得到4，接着boc去除以提供中间体5。借助于溴苯，最后芳基胺化到6，从而提供整体新颖的一锅路线，其用于合成以下生物活性类：2,4,5-取代的吡唑-3-酮，总收率为68％(方案5)[13]。
方案5.涉及fe/pd-催化的suzuki-miyaura偶联的连续反应。
采用在方案6中示出的偶联配偶体实施使用催化剂体系调节其它重要的pd-催化的反应，如sonogashira偶联。该技术可容纳一系列广泛的官能团和反应效率。
方案6.在sonogashira反应中的fe/pd催化剂。
活性纳米颗粒的合成：
在火焰干燥的双颈圆底烧瓶中，在干燥的氩气氛下放置无水纯fecl3(500mg，3.09毫摩尔)、xphos(1177mg，2.47毫摩尔)、和pd(oac)2(6.0mg，0.027毫摩尔)。用隔膜封闭烧瓶，并添加干燥thf(10ml)。在室温下搅拌反应混合物20分钟。在室温下在保持干燥气氛的同时，将在thf中的memgcl(12.4ml，6.18毫摩尔；0.5m溶液)非常缓慢地(1滴/2秒)加入反应混合物。在完成格氏试剂的添加以后，在室温下搅拌反应混合物另外10分钟。深褐色的出现指示纳米材料的生成。
在20分钟以后，用0.1ml脱气水来淬火混合物，然后在减压下并在室温下蒸发thf，接着用干戊烷来研制混合物，以提供浅棕色的纳米粉末(2.82g，包括结合于thf的材料)。在减压下并在室温下干燥纳米材料10分钟并且可以这样用于在胶束条件下的sonogashira反应。
用于sonogashira反应的一般程序：
a)利用催化剂的原位形成
fe/ppmpd纳米颗粒形成以及sonogashira反应是空气敏感的，所有反应都在氩气下运行。当原位形成纳米颗粒时，利用pd(oac)2(来源，oakwoodchemicals)在干ch2cl2中的0.005m溶液用320ppm的钯来掺杂纯fecl3(97％，来源为sigma-aldrich)。
在火焰干燥的4ml微波反应小瓶中，在无水条件下，添加含有ppm水平的钯(ca.350ppm)的fecl3(4.1mg，5摩尔％)、xphos(12mg，5摩尔％)。用橡胶隔膜来关闭反应小瓶并用氩气来排空和回填混合物三次。将干ch2cl2(1.0ml)加入小瓶并在室温下搅拌混合物30分钟，之后，在保持惰性气氛的同时，在减压下蒸发ch2cl2。将在thf(0.2ml，10摩尔％；0.1m)中的memgcl加入反应混合物，在室温下对其搅拌一分钟。将2wt％tpgs-750-m的新鲜脱气的水溶液(1.0ml)加入小瓶，接着顺序添加芳基溴化物或碘化物(0.5毫摩尔)、端炔烃(0.75毫摩尔，1.5当量)、和三乙胺(139μl，1.0毫摩尔，2.0当量)。用橡胶隔膜来关闭小瓶，然后用氩气来排空和回填三次。在45℃下剧烈搅拌混合物所期望的时间段。
在起始材料完全消耗以后，如通过tlc或gcms所监测的，使反应混合物冷却至室温。将etoac或mtbe(1ml)或5％etoac/mtbe加入反应混合物，对其轻轻搅拌5分钟。停止搅拌并除去磁力搅拌棒。借助于离心机来分离有机层，然后经无水硫酸钠干燥。然后在减压下排空溶剂以获得粗材料，其通过硅胶上的快速色谱法并使用etoac/己烷或乙醚/己烷作为洗脱液纯化。
a)在分离的催化剂中使用：
在氩气氛下，将30mg纳米颗粒加入火焰干燥的4ml反应小瓶。用橡胶隔膜来关闭反应小瓶，然后通过注射器向其中添加2wt％tpgs-750-m的1.0ml新鲜脱气的水溶液。在室温下将反应混合物搅拌一分钟，接着顺序添加芳基溴化物或碘化物(0.5毫摩尔)、端炔烃(0.75毫摩尔，1.5当量)、和三乙胺(139μl，1.0毫摩尔，2.0当量)。用橡胶隔膜来关闭小瓶并用氩气来排空和回填三次。在45℃下剧烈搅拌混合物所期望的时间段。
在起始材料完全消耗以后，如通过tlc或gcms所监测的，使反应混合物冷却至室温。将etoac或mtbe(1ml)或5％etoac/mtbe加入反应混合物，轻轻搅拌其5分钟。停止搅拌并除去磁力搅拌棒。借助于离心机来分离有机层，然后经无水硫酸钠加以干燥。然后在减压下排空溶剂以获得粗材料，其通过在硅胶上的快速色谱法使用etoac/己烷或乙醚/己烷作为洗脱液纯化。
活性纳米颗粒的合成：
在火焰干燥的双颈圆底烧瓶中，在干燥的氩气氛下，放置无水纯fecl3(500mg，3.09毫摩尔)、xphos(1180mg，2.47毫摩尔)、和pd(oac)2(6.0mg，0.027毫摩尔)。用隔膜封闭烧瓶，并添加干燥thf(10ml)。在室温下将反应混合物搅拌20分钟。在室温下保持干燥气氛的同时，将在thf中的memgcl(12.4ml，6.18毫摩尔；0.5m溶液)非常缓慢地(1滴/2秒)加入反应混合物。在完成格氏试剂添加以后，在室温下搅拌反应混合物另外的10分钟。深褐色的出现指示纳米材料的生成。
在20分钟以后，用0.1ml脱气水来淬火混合物，并在减压下在室温下蒸发thf，接着用干戊烷来研制混合物，以提供浅棕色的纳米粉末(2.82g，包括结合于thf的材料)。在减压下并在室温下干燥纳米材料10分钟并且可以这样用于在胶束条件下的sonogashira反应。
用于sonogashira反应的一般程序：
a)在催化剂的原位形成中使用：
fe/ppmpd纳米颗粒形成以及sonogashira反应是空气敏感的；所有的反应都在氩气下运行。当原位形成纳米颗粒时，利用pd(oac)2(oakwoodchemicals)在干ch2cl2中的0.005m溶液，用320ppm的钯来掺杂纯fecl3(97％，来源为sigma-aldrich)。
在火焰干燥的4ml微波反应小瓶中，在无水条件下，添加含有ppm水平的钯(ca.350ppm)的fecl3(4.1mg，5摩尔％)、xphos(12mg，5摩尔％)。用橡胶隔膜来关闭反应小瓶并用氩气来排空和回填混合物三次。将干ch2cl2(1.0ml)加入小瓶并在室温下搅拌混合物30分钟，之后，在保持惰性气氛的同时，在减压下蒸发ch2cl2。将在thf中的memgcl(0.2ml，10摩尔％；0.1m)加入反应混合物，并在室温下搅拌一分钟。将2wt％tpgs-750-m的新鲜脱气水溶液(1.0ml)加入小瓶，接着顺序添加：n-(2-碘苯基)乙酰胺(138mg，0.5毫摩尔)、1-乙炔基-3,5-双(三氟甲基)苯(179mg，0.75毫摩尔，1.5当量)和三乙胺(139μl，1.0毫摩尔，2.0当量)。用橡胶隔膜来关闭小瓶并用氩气排空和回填3次。在45℃下剧烈搅拌混合物32小时。
在起始材料完全消耗(通过tlc或gcms)以后，使反应混合物冷却至室温。将2mletoac加入反应混合物，轻轻搅拌其5分钟。停止搅拌并除去磁力搅拌棒。借助于离心机来分离有机层。重复类似的萃取程序并经无水硫酸钠干燥合并的有机层。然后在减压下排空溶剂以获得粗材料，其通过在硅胶上的快速色谱法使用etoac/己烷(1:49)作为洗脱液纯化。在etoac/己烷中rf0.35，白色固体，产率91％(175mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.18(d,j＝8.8hz,1h),7.97(s,2h),7.86(s,1h),7.50(dd,j＝8.4和1.2hz,1h),7.43-7.39(m,1h),7.32(br.s,1h),7.06(t,j＝8.0hz,1h),3.83(s,3h)；19fnmp(376mhz,cdcl3)δ-63.2；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ-153.7,139.4,132.4,132.3(q,j(c,f)＝34hz),131.6,131.5,131.0,125.0,123.0,123(q,j(c,f)＝274hz),122.2(七重峰，j(c,f)＝3.8hz),118.3,110.3,93.0,87.9和52.7.ppm。
a)在分离的催化剂中使用：
在氩气氛下，将30mg纳米颗粒加入火焰干燥的4ml反应小瓶。用橡胶隔膜来关闭反应小瓶并通过注射器来添加2wt％的tpgs-750-m的1.0ml新鲜脱气的水溶液。在室温下将反应混合物搅拌一分钟，接着顺序添加：n-(2-碘苯基)乙酰胺(131mg，0.5毫摩尔)、1-乙炔基-3,5-双(三氟甲基)苯(179mg，0.75毫摩尔，1.5当量)、和三乙胺(139μl，1.0毫摩尔，2.0当量)。用橡胶隔膜关闭小瓶并用氩气排空和回填三次。在45℃下剧烈搅拌混合物32小时。
在起始材料完全消耗(通过tlc或gcms)以后，使反应混合物冷却至室温。将2mletoac加入混合物并搅拌5分钟。停止搅拌并除去磁力搅拌棒。借助于离心机来分离有机层。重复类似的萃取程序并经无水硫酸钠来干燥合并的有机层。然后在减压下排空溶剂以获得粗材料，其通过在硅胶上的快速色谱法使用etoac/己烷(1:49)作为洗脱液纯化。在etoac/己烷中rf0.35，白色固体，产率91％(175mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.18(d,j＝8.8hz,1h),7.97(s,2h),7.86(s,1h),7.50(dd,j＝8.4and1.2hz,1h),7.43-7.39(m,1h),7.32(br.s,1h),7.06(t,j＝8.0hz,1h),3.83(s,3h)；19fnmp(367mhz,cdcl3)δ-63.2；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ-153.7,139.4,132.4,132.3(q,j(c,f)＝34hz),131.6,131.5,131.0,125.0,123.0,123(q,j(c,f)＝274hz),122.2(七重峰，j(c,f)＝3.8hz),118.3,110.3,93.0,87.9和52.7.ppm。
如这里所公开的，新的催化剂体系可以用于有价值的交叉偶联或交叉偶联反应，其使用用ppm水平的pd自然或外部掺杂的铁纳米颗粒。通过提供容纳和递送反应配偶体到催化剂的纳米反应器的胶束催化使可能进行偶联反应，如研究的suzuki-miyaura反应。条件是非常温和的，同时效率是高的。催化剂和其中发生反应的水性介质均不仅是可回收的，而且对环境是负责的，其是基于与这种化学有关的非常低的e因子。
相关技术和限制的前述实例旨在是说明性的而不是排他性的。在阅读本说明书和研究如本文所提供的图以后，对于本领域的技术人员而言，相关技术的其他限制将变得显而易见的。除上文所述的示例性实施方式、方面和变化之外，通过参照图通过检查以下说明，进一步的实施方式、方面和变化将变得明显的。
定义：
除非在此特别指出，使用的术语的定义是在有机合成和制药科学的领域中使用的标准定义。示例性实施方式、方面和变化在图中示出，以及本文所公开的实施方式、方面和变化、以及图应被认为是说明性的而不是限制性的。
“烷基”是具有碳原子的链的直链、支链、饱和或不饱和脂族基团，可选地具有插在链中的碳原子之间或如所示的氧、氮或硫原子。c1-c20烷基或c1-20烷基，例如，包括具有1至20个碳原子的链的烷基，以及包括，例如基团甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1,3-丁二烯基、戊-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,3-二烯基、己-1,3,5-三烯基等。例如，烷基还可以表示为-(cr1r2)m基团，其中r1和r2独立地是氢或独立地不存在，以及例如，m是1至8，以及这种表示也意在涵盖饱和和不饱和的烷基。
如连同另一种基团如芳基一起所描述的烷基，例如表示为“芳基烷基”，旨在是直链、支链、饱和或不饱和脂族二价基团，其具有在烷基(例如，c1-c20烷基)和/或芳基(例如，如c5-c14芳基)中指示的原子的数目，或当没有指示原子时，是指在芳基和烷基之间的键。上述基团的非排他性的实例包括苄基、苯乙基等。
“亚烷基”基团是直链、支链、饱和或不饱和脂族二价基团，其具有在烷基中指示的原子的数目；例如，-c1-c3亚烷基-或-c1-c3链亚烷基-。
术语“炔基”是指2至24个碳原子的烃基，其具有含有至少一个碳-碳三键的结构式。炔基可以是未取代的或由一个或多个基团所取代的，其中上述基团包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、硫代氧基、或巯基(如本文所述的)。
如本文中所使用的，术语“芳基”是这样的基团，其含有任何基于碳的芳族基团，其包括但不限于苯、萘、苯基、联苯基、蒽等。芳基可以是取代的或未取代的。芳基可以是由一个或多个如这里所公开的基团所取代的，上述基团包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、-nh2、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、硫代氧基、或巯基(如本文所述的)。术语“联芳基“是特定类型的芳基并且包括在“芳基”的定义中。此外，芳基可以是单环结构或包含多环结构，其是稠环结构或通过一个或多个桥基如碳-碳键加以连接的。例如，联芳基可以是两个芳基，其通过稠环结构而结合在一起，如在萘中，或通过一个或多个碳-碳键加以连接，如在联苯基中。
如在本文中所使用的，术语“环烷基“是由至少三个碳原子组成的非芳族基于碳的环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。术语“杂环烷基”是一种类型的环烷基并且包括在术语“环烷基”的含义内，其中环的碳原子的至少之一由杂原子所替代，如但不限于氮、氧、硫或磷。环烷基和杂环烷基可以是取代的或未取代的。环烷基和杂环烷基可以由一个或多个基团所取代的，其中上述基团包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、硫代氧基、或巯基(如本文所述的)。
“环基”如单环基或多环基包括单环、或线性稠合、角度地稠合或桥接的多环烷基、或它们的组合。这样的环基旨在包括杂环基类似物。环基可以是饱和的、部分饱和的或芳族的。
“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘。
如在本文中所使用的，可以互换使用术语“杂环”或“杂环基”并且是指单和多环芳族或非芳族环体系，其中环成员的至少之一不是碳。该术语包括但不限于“杂环烷基”、“杂芳基”、“双环杂环”和“多环杂环”。杂环包括吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑、噁唑、包括1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑和1,3,4-噁二唑，噻二唑，包括1,2,3-噻二唑、1,2,5-噻二唑、和1,3,4-噻二唑，三唑，包括1,2,3-三唑、1,3,4-三唑，四唑，包括1,2,3,4-四唑和1,2,4,5-四唑，哒嗪，吡嗪，三嗪，包括1,2,4-三嗪和1,3,5-三嗪，四嗪，包括1,2,4,5-四嗪，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，氮杂环丁烷，四氢吡喃，四氢呋喃，二氧六环等。杂环基还可以是c2杂环基、c2-c3杂环基、c2-c4杂环基、c2-c5杂环基、c2-c6杂环基、c2-c7杂环基、c2-c8杂环基、c2-c9杂环基、c2-c10杂环基、c2-c11杂环基等以及包括c2-c18杂环基。例如，c2杂环基包含这样的基团，其具有两个碳原子和至少一个杂原子，包括但不限于吖丙啶基、二氮杂环丁烷基、二氢二氮杂环丁二烯基、环氧乙烷基等。可替换地，例如，c5杂环基包含这样的基团，其具有五个碳原子和至少一个杂原子，其包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、高哌嗪基(diazepanyl)、吡啶基等。
“杂芳基”是指芳族基团，其具有并入芳族基团的环内的至少一个杂原子。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫和磷。杂芳基可以是取代的或未取代的。杂芳基可以由一个或多个基团所取代的，其中上述基团包括烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基或巯基。杂芳基可以是单环、或稠环系统。杂芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-甲基吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、和吡唑并嘧啶基。杂芳基的其它实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基和吡啶并[2,3-b]吡嗪基。
术语“伪卤素”，自己或作为另一取代基的部分，是指在它们的电荷和反应性方面类似卤化物的物质，以及，在反应中，如取代反应，通常是良好的离去基团。实例是叠氮基(nnn-)、异氰酸根(-nco)、异氰根(cn-)、三氟甲磺酸根(-oso2sf3)和甲磺酸根(ch3so2o-)。
“取代或未取代的”或“可选取代的”是指，基团如，例如，烷基、芳基、杂环基、c1-c8环烷基、杂环基(c1-c8)烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂芳基、杂芳基(c1-c8)烷基等，除非另有特别说明，可以是未取代的或可以由1、2或3个取代基所取代，其中上述取代基选自基团如卤基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、羧基、-nh2、-oh、-ome、-sh、-nhch3、-n(ch3)2、-sme、氰基等。
参考文献：
[1]a)c.c.c.jseechurnetal.,angew.chem.,int.ed.2012,51,5062-5085；b)h.lietal.,acscatal.2012,2,1147-1164.
[2]a)s.z.taskeretal.,nature2014,509,299-309；b)s.d.ramgrenetal.,org.lett.2013,15,3950-3953；c)f.-s.han,chem.soc.rev.2013,42,5270-5298；d)f.gonzález-bobesetal.,j.am.chem.soc.2006,128,5360-5361；e)l.hieetal.,j.chem.educ.2014；f)a.h.
christianetal.,organometallics2014,33,2134-2137；g)l.chenetal.,eur.j.org.
chem.2014,2014,4953-4957；h)x.wuetal.,j.am.chem.soc.2014,136,1789-1792；i)j.c.tellisetal.,science2014,345,433-436.
[3]a)s.k.gurungetal.,org.lett.2014,16,1264-1267；b)y.zhouetal.,angew.chem.,int.ed.2014,126,3543-3547；c)n.heetal.,org.lett.2015；d)l.chengetal.,rscadv.2014,4,44312-44316；e)y.-y.sunetal,chem.commun.2014,50,11060-11062；f)c.-t.yangetal.,angew.chem.,int.ed.2011,50,3904-3907；g)j.maoetal.,tetrahedron2008,64,3905-3911.
[4]a)n.zhangetal.,j.org.chem.2012,77,5956-5964；b)m.b.thathagaretal.,j.am.chem.soc.2002,124,11858-11859；c)m.r.nethertonetal.,adv.synth.catal.2004,346,1525-1532；d)g.d.allredetal.,j.am.chem.soc.1996,118,2748-2749；e)l.xuetal.,org.lett.2010,12,884-887.
[5]b.h.lipshutz,s.ghorai,a.r.abela,r.moser,t.nishikata,c.duplais,a.
krasovskiy,r.d.gaston,r.c.gadwood,j.org.chem.2011,76,4379-4391.
[6]a)m.a.düfertetal.,j.am.chem.soc.2013,135,12877-12885；b)y.yang,s.l.buchwald,j.am.chem.soc.2013,135,10642-10645.
[7]a)r.martinetal.,acc.chem.res.2008,41,1461-1473；b)b.bhayanaetal.org.lett.2009,11,3954-3957.
[8]a)a.j.j.lennoxetal.,chem.soc.rev.2014,43,412-443；b)a.bonetetal.natchem2014,6,584-589；c)m.k.tse,j.-y.cho,m.r.smith,org.lett2001,3,2831-2833；d)b.h.lipshutz,r.moser,k.r.voigtritter,isr.j.chem.2010,50,691-695.
[9]a)n.a.isley,f.gallou,b.h.lipshutz,j.am.chem.soc.2013,135,17707-17710；b)s.j.leeetal.,angew.chem.,int.ed.2010,49,8860-8863；c)a.j.lennoxetal.isr.j.chem.2010,50,664-674.
[10]a)w.k.chowetal.,j.org.chem.2010,75,5109-5112；b)g.a.molanderetal.,j.org.chem.2006,71,2493-2498.
[11]a)t.h.bointonetal.,nanolett.2014,14,1751-1755；b)s.l.buchwald,c.bolm,angew.chem.,int.ed.2009,48,5586-5587.
[12]a)c.l.chunetal.,environ.sci.technol.2010,44,5079-5085；b)y.-p.sunetal.,adv.colloidinterfacesci.2006,120,47-56；c)i.thome,a.nijs,c.bolm,chem.soc.rev.2012,41,979-987.
[13]a)p.n.dubeetal.,chem.biol.drugdes.2014,84,409-419；b)n.kumaretal.,arab.j.chem.；c)b.f.abdel-wahabetal,archivderpharmazie2008,341,734-739；d)r.wizingeretal.helv.chim.acta1955,38,372-380.
在整个申请中引用的所有文件的整个披露内容通过引用的方式并入本文。虽然已在本文中提供了一些示例性实施方式、方面和变化，但本领域技术人员将认识到某些修改、排列、添加和组合以及实施方式、方面和变化的某些子组合。旨在，下面的权利要求被解释为包括所有这些修改、排列、添加和组合以及实施方式、方面和变化的某些子组合是在它们的范围内。