本发明属于化学药制备
技术领域：
，具体涉及一种抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib中间体的制备方法。
背景技术：
：tivozanib，化学名为n-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧]苯基]-n'-(5-甲基-3-异噁唑基)脲，结构式如下：tivozanib是一种抗肿瘤靶向治疗药物，为多靶点抗血管生成抑制剂抗癌新药，主要用于治疗肾癌，在晚期肾癌的一线治疗中显示较好的疗效，其作用的主要靶点为血管内皮生长因子vegfr1、2、3，通过抑制这三种血管内皮生长因子受体，从而发挥治疗肾脏细胞肿瘤患者的作用，患者服用tivozanib后平均存活时间为11.8个月且没有发生恶化，对于手术摘除部分肾脏的晚期肾癌患者，疗效可达到近14.8个月。2017年8月28日，欧洲药品管理局批准了tivozanib的上市申请，用于一线治疗成人肾细胞癌(rcc)，商品名为fotivda。tivozanib是一种每日口服一次的血管内皮生长因子(vegf)抑制剂，主要通过抑制血管生成抑制肿瘤的生长。目前有多种合成路线来制备该药物，2013年中国药科大学王京等人(中国医药工业杂志，2013,44(6):541-544，tivozanib的合成)对其合成路线进行了综述，并进行了优化；由tivozanib结构可知，其关键的中间体为4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉，结构式如下：4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉由4-氯-6,7-二甲氧基喹啉与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐在碱性条件下进行取代反应所得，反应方程式如scheme1所示：us20060052415a1中采用叔丁醇钾为碱、dme为溶剂在115℃下反应5个小时，采用甲醇/水进行结晶，收率为69.9％；该工艺必须采用大量叔丁醇钾(852g产物需要1452g叔丁醇钾)，并且需高温反应。2011年武汉迈德森医药科技有限公司(cn102532116a)对该工艺进行了优化，采用了弱碱碳酸钾在dmf中回流进行反应制备4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉，虽然采用碳酸钾替代了叔丁醇钾，但是反应的温度由115℃提高到了152℃(dmf的回流温度)，工厂不易操作，必须采用高压蒸汽才能实现该温度，而且收率未有任何提升，原因在于该类反应存在典型的副反应，反应式见scheme2所示：所以开发一种收率较高、绿色环保、利于生产放大的4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉工艺，以提供样品为国内tivozanib药品的临床研究具有重要的意义。技术实现要素：本发明的目的是克服现有技术中4-氯-6,7-二甲氧基喹啉与4-氨基-3-氯苯酚制备4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉的反应过程中反应条件苛刻需高温、强碱且反应收率低的缺点，本发明采用kf改性的cu(i)/ni双金属纳米微球复合催化剂来催化反应制备目标产物芳醚，本发明提供了一种新型绿色催化工艺来制备4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉。根据本发明的一个方面，本发明提供了一种kf改性的cu(i)/ni双金属纳米微球复合催化剂的制备方法，包括以下步骤：1)1.0gkf、3-5mmol六水合氯化镍溶于水中，加入50g纳米级阿塔凝胶，室温搅拌1-2h；升温至60-70℃真空下脱水，160℃干燥得kf改性阿塔凝胶；2)0.3-0.5g聚乙烯吡咯烷酮k60、0.1-0.2g油酸、100gkf改性阿塔凝胶、10g聚乙二醇300加入到800ml甲醇和水的混合液中，超声分散；然后滴加10mmolcu(i)的水分散液，升温至50-60℃超声12-24h，减压脱除溶剂得催化剂前体；由于kf改性阿塔凝胶在制备催化剂前体中容易团聚，本发明采用聚乙烯吡咯烷酮k60和油酸避免了纳米粒子之间的聚集，解决了催化剂前体容易聚集，无法获得纳米级催化剂的问题；3)将催化剂前体在氮气氛围下于100℃煅烧1-2h，然后以3-5℃/min的升温速率升温至200-260℃下煅烧2-3h，最后置于0-5℃的环境下骤冷0.5-1h，粉碎过筛得kf改性的cu(i)/ni双金属纳米微球复合催化剂。优选的，本发明所述的cu(i)为cui、cucl、cubr、cu2so4、cu2o或4-羟基水杨酸亚铜。本发明kf改性的cu(i)/ni双金属纳米微球复合催化剂以阿塔凝胶为载体，对cu(i)盐进行负载，利用六水合氯化镍和kf进行改性，获得高选择性的纳米微球催化剂，提高了反应的选择性。根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种kf改性的cu(i)/ni双金属纳米微球复合催化剂的用途，在有机溶剂和碱的参与下，催化4-氯-6,7-二甲氧基喹啉与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐制备4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉；具体步骤如下：1)氮气氛围下将底物4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐和碱加入到有机溶剂中室温搅拌10-20min得第一混合液；2)氮气氛围下将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉、kf改性的cu(i)/ni双金属纳米微球复合催化剂加入到有机溶液中搅拌，得第二混合液；3)将第二混合液升温至60-200℃，然后将第一混合液滴加到第二混合液中，滴加完毕后保温搅拌1-12h；4)hplc检测4-氯-6,7-二甲氧基喹啉原料不再转化时，降温至室温，过滤去除kf改性的cu(i)/ni双金属纳米微球复合催化剂得滤液；5)对滤液进行后处理得4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉。优选的，步骤中所述4-氯-6,7-二甲氧基喹啉与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐的摩尔比为1:1.0-1.3；优选的，所述碱为三乙胺、n，n-二异丙基乙胺、4-(二甲氨基)吡啶、4-吡咯烷基吡啶、5-氮杂苯并咪唑、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷或1,8-二氮双环[5.4.0]十一烯；所述碱的用量为4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐摩尔量的2.0-2.5倍；优选的，所述有机溶剂为吡啶、n-甲基吡咯烷酮、dmf、喹啉、dmso、硝基苯、乙二醇、二甘醇二甲醚或1,4-二氧六环；优选的，所述kf改性的cu(i)/ni双金属纳米微球复合催化剂用量为4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的5％wt-30％wt。本发明制备的kf改性的cu(i)/ni双金属纳米微球复合催化剂适用范围广，可用于其它苯酚的衍生物与卤代苯反应生成二苯醚类结构，产品收率高。与现有技术相比，本发明具有如下优点：1)本发明提供了一种新型kf改性的cu(i)/ni双金属纳米微球复合催化剂；2)本发明制备的新型kf改性的cu(i)/ni双金属纳米微球复合催化剂用于催化4-氯-6,7-二甲氧基喹啉与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐制备4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉，反应选择性高、收率高且反应无需高温；3)本发明采用六水合氯化镍和kf对cu(i)进行改性，提高了催化剂的活性和选择性；4)本发明制备的新型kf改性的cu(i)/ni双金属纳米微球复合催化剂通用性强，可用于其它二苯醚的制备，并且可以回收套用。附图说明图1为催化剂的扫描电镜图，右上角部分为局部放大图。图2为催化剂套用前后的红外光谱图。具体实施方式为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。hplc检测方法：色谱柱agilentzorbaxxdb-c18，流动相a：0.1％v的三氟乙酸水溶液；流动相b：乙腈；梯度洗脱，见下表；时间/min流动相a％v流动相b％v0208024060258020274060302080本发明所用材料阿塔凝胶来自于百灵威科技有限公司，产品编号为s25048，平均粒径为60nm；4-氯-6,7-二甲氧基喹啉和4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐来自于百灵威科技有限公司，产品hplc纯度分别为99.6％和99.2％。不同碱对应的缩写：三乙胺(tea)、n，n-二异丙基乙胺(dipea)、4-(二甲氨基)吡啶(dmap)、4-吡咯烷基吡啶(4-ppy)、5-氮杂苯并咪唑、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(dabco)或1,8-二氮双环[5.4.0]-7-十一烯(dbu)。不同溶剂对应的缩写：吡啶、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、喹啉、dmso(二甲基亚砜)、硝基苯、乙二醇、二甘醇二甲醚或1,4-二氧六环；二甲基乙酰胺(dma)。实施例1制备kf改性的cu(i)/ni双金属纳米微球：1)1.0gkf、4mmol六水合氯化镍溶于300ml水中，加入50g纳米级阿塔凝胶，室温搅拌1-2h；升温至60-70℃真空下脱水，160℃干燥得kf改性阿塔凝胶；2)0.5g聚乙烯吡咯烷酮k60、0.2g油酸、100gkf改性阿塔凝胶、10g聚乙二醇300加入到800ml甲醇/水的混合液中(甲醇与水等体积比)，超声分散；然后滴加10mmolcu(i)的水分散液，升温至50-60℃超声12-24h，减压脱除溶剂得催化剂前体；3)将催化剂前体在氮气氛围下于100℃煅烧1-2h，然后以3-5℃/min的升温速率升温至200-260℃下煅烧2-3h，最后置于0-5℃的环境下骤冷0.5-1h，粉碎过筛得kf改性的cu(i)/ni双金属纳米微球复合催化剂。不同一价cu(i)制备的催化剂按下表定义如下：cu(i)cuicuclcubrcu2so4cu2o4-羟基水杨酸亚铜催化剂编号abcdef其中催化剂d的扫描电镜图如图1所示，由图中可以看出制备出的催化剂为纳米球状结构，其平均粒径约为300nm。催化性能评价：将不同cu(i)制成的cu(i)/ni双金属纳米微球用作催化剂，催化4-氯-6,7-二甲氧基喹啉与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐制备4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉，工艺如下：平行合成仪中加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(2.23g，10mmol，1.0eq)，4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(12mmol，1.2eq)，三乙胺(30mmol，3.0eq)，200ml溶剂dmf在氮气氛围下回流反应，催化剂(0.3g，～13.5％wt)每隔2h取反应液进行hplc检测4-氯-6,7-二甲氧基喹啉不再转化时计算转化率和选择性，结果如表1所示：表1不同cu源对反应的影响序列催化剂转化率/％选择性/％1a82.392.62b89.192.13c86.391.84d92.892.05e79.689.86f88.493.07d-n-kf68.978.28d-n-ni72.189.29d-n-fk/ni67.276.810cuso449.9—11cuo63.278.212d-cuso469.178.313cu2so471.280.2注:d-n-kf代表与催化剂d的制备步骤相比，未添加kf，其余与催化剂的制备工艺完全一致；d-n-ni代表与催化剂d的制备步骤相比，未添加六水合氯化镍，其余与催化剂的制备工艺完全一致；d-n-fk/ni代表与催化剂d的制备步骤相比，未添加kf和六水合氯化镍，其余与催化剂的制备工艺完全一致；“—”代表由于反应转化率过低，未统计选择性；d-cuso4代表催化剂制备过程中采用cuso4替代cu2so4，其余与催化剂d的制备工艺完全一致；cu2so4、cuso4和cuo代表催化剂直接采用cu2so4、cuso4和cuo的纳米颗粒形式，不进行任何处理；选择性统计是指生成目标产物的摩尔量与底物消耗的摩尔量的百分比，由于底物4-氨基-3-氯苯酚存在两个活性反应位点氨基和酚羟基所以存在一定的反应选择性，另外可能会发生4-氨基-3-氯苯酚双分子间的脱水反应生成对应的醚。以上结果表明，采用kf改性的cu(i)/ni双金属纳米微球复合催化剂均能够基本实现良好的转化率和选择性，尤其是cu(i)采用cu2so4时转化率能够达到92.8％，选择性为92.0％；kf和ni元素的引入大大增强了催化剂的催化性能(序列4与7,8,9对比)，二者具有一定的协同作用；另外单纯二价铜作为催化剂(如cuso4或cuo，序列10和11)不如一价cu2so4(序列13)的催化效果。实施例2在确定了催化剂d作为优选催化剂时，对反应的溶剂、碱的种类做了筛选和优化，工艺如下：平行合成仪中加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(2.23g，10mmol，1.0eq)，4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(12mmol，1.2eq)，碱(30mmol，3.0eq)，200ml溶剂在氮气氛围下回流反应，催化剂d(0.3g，～13.5％wt)每隔2h取反应液进行hplc检测4-氯-6,7-二甲氧基喹啉不再转化时计算转化率和选择性，结果如表2所示：表2不同溶剂和碱的种类对反应的影响以上结果表明不同溶剂和不同碱的种类对产品的影响比较大，溶剂以dmso、dmf和二甘醇二甲醚较为优异；碱以dmap、dbu和4-ppy最为优异。实施例3在确定催化剂种类d、碱dmap、溶剂dmso时，虽然能够取得99.8％的转化率、93.2％的选择性，但dmso沸点较高，本发明对碱的用量、催化剂用量和反应温度进行进一步优化，工艺如下：平行合成仪中加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(2.23g，10mmol，1.0eq)，4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(12mmol，1.2eq)，dmap(1-3.0eq，以底物4-氯-6,7-二甲氧基喹啉为基准计算)，200mldmso在氮气氛围下升温至60-160℃反应，催化剂d(5～30％wt，以底物4-氯-6,7-二甲氧基喹啉为基准计算)每隔2h取反应液进行hplc检测4-氯-6,7-二甲氧基喹啉不再转化时计算转化率和选择性，结果如表3所示：表3反应温度、催化剂用量、碱的用量对反应的影响反应温度/℃催化剂用量/wt％碱的用量/eq转化率/％选择性/％60102.586.293.080102.598.392.8100202.599.992.9120202.510093.0140102.599.892.916052.596.892.9所以在温度为100℃、催化剂用量为20％wt、碱的用量为2.5eq时反应6h即可达到99.9％的转化率，92.9％的选择性；所以可以采用普通蒸汽即可实现较好的反应转化率和选择性；虽然在低温100℃下取得了较好的反应情况，但是反应液中存在约7％的副产。实施例4为了进一步提高产品纯度，本发明对后处理进行了优化：1)氮气氛围下将底物4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐12mmol和dmap25mmol加入到20mldmso中室温搅拌10-20min得第一混合液；2)氮气氛围下将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉10mmol、催化剂d0.45g加入到20mldmso中搅拌，得第二混合液；3)将第二混合液升温至100℃，然后将第一混合液滴加到第二混合液中，滴加完毕后保温搅拌6h；4)hplc检测4-氯-6,7-二甲氧基喹啉转化率为99.9％，选择性为93.2％，过滤去除催化剂d得滤液；5)对滤液升温至60℃，然后采取蠕动泵滴加正庚烷，待出现浑浊时停止滴加，保温搅拌0.5h，然后继续滴加正庚烷，至滴加32ml正庚烷时停止；以10℃/h的降温速率降温至20-30℃保温搅拌0.5h；再次以20℃/h的升温速率升温至60℃，保温搅拌10min后，自然降温至室温、过滤、干燥得4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉纯品，hplc纯度为99.6％，摩尔收率为86.3％，最大单杂为0.12％(为氨基反应位点生成的副产)，取少量纯品做结构表征：esi-ms(m/z):331[m+h]+；h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ：3.93(s，3h)，3.96(s,3h)，5.41(3,2h),6.44(d,1h),6.91(d,1h),7.0(dd,1h),7.22(d,1h),7.38(s,1h),7.49(s,1h),8.47(d,1h)。试验证明将回收后的催化剂d采用dmso洗涤后重复使用1次、5次后按实施例4的条件进行套用，原料转化率分别为99.2％、98.9％，选择性分别为92.6％和91.3，故和新鲜催化剂催化性能相当；本发明对新鲜催化剂、套用一次的、套用5次的催化剂进行红外光谱扫描，其扫描图如图2所示，由图2可以看出多次使用后其结构没有发生变化。实施例5为了验证催化剂d的通用性，对其它底物进行了测试，制备工艺：催化剂用量为氯代物重量的20％，碱dmap为氯代物的3倍摩尔量，溶剂为dmso，反应温度为100℃，反应时间为6h，lc-ms检测不同底物的反应效果，结果如表5所示：表5对不同底物的催化性能对苯环类衍生物做底物拓展研究，苯环类底物都能具有较好的转化率，但是不同底物的选择性差别较大；但是都可以在100℃就能够实现，反应条件较为温和，利于工业化生产，能够为下游精细化工产品提供优质原料中间体。尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。当前第1页12