3‑溴‑2‑苯基‑咪唑并[1,2‑α]吡啶类衍生物的电化学合成方法与流程

本发明涉及3-溴-2-苯基-咪唑并[1,2-α]吡啶类衍生物的合成领域，具体涉及3-溴-2-苯基-咪唑并[1,2-α]吡啶类衍生物的电化学合成方法。

背景技术：

多取代的咪唑并[1,2-α]吡啶骨架具有特殊的结构，其普遍存在于药理学上重要的化合物，天然产物和药物分子中。它们含有π-缺电子的吡啶环和π-富电子的咪唑环。因此，适当官能化的咪唑并[1,2-α]吡啶也是用于合成材料科学中的骨架以及有机金属化学中的不规则N-杂环卡宾的极佳的结构单元。常见的咪唑并[1,2-α]吡啶衍生的药物包括用于治疗抗焦虑药，唑吡啶和唑吡坦的沙立吡旦、阿吡坦和奈可吡旦，其用于治疗抗溃疡和失眠，奥普立酮用于强心。它们的重要性已经刺激了构建咪唑并[1,2-α]吡啶杂环支架的新合成策略的发展。在过去的几十年中，一些研究小组已经报道了用于合成咪唑并[1,2-α]吡啶的几种对过渡金属催化的C-H活化的研究方法。然而，因为使用过渡金属试剂伴随毒性和分离等问题，所以期望开发非金属，催化，氧化官能化绿色化学方法。

另一方面，卤代咪唑并[1,2-α]吡啶是重要的结构单元和通用合成子之一，卤代芳烃可以进行下一步经典的偶联反应。迄今为止，制备卤素取代的咪唑并[1,2-α]吡啶的现有方法需要两个步骤：先形成咪唑并[1,2-α]吡啶骨架并随后进行卤化反应。值得注意的是，卤素取代的咪唑并[1,2-α]吡啶的一步合成鲜有报道。2013年，Jiang开发了使用的卤代炔作为卤素源，以在铜催化下形成2-卤代取代的咪唑并[1,2-α]吡啶(Gao.Y.；Yin.M.；Wu.W.；Huang.H.；Jiang.H.Adv.Synth.Catal.2013,355,2263-2273)。2015年，Zeng报道了使用二氯亚砜作为卤素源，以羧酸或者苯乙酮为原料与2-氨基吡啶一锅法合成2-或3-卤素取代的咪唑并[1,2-α]吡啶(Xiao.X.；Xie.Y.；Bai.S.；Deng.Y.；Jiang.H.；Zeng W.Org.Lett.2015,17,3998-4001)。从绿色和步骤-经济策略的观点来看，非常需要在温和条件下直接合成3-卤素取代的咪唑并[1,2-α]吡啶。在这里，我们报告在电化学条件下合成3-卤素取代咪唑并[1,2-α]吡啶骨架。与传统的方法相比，本发明以2-溴苯乙酮作为溴源，一步合成3-卤素取代咪唑并[1,2-α]吡啶，无需外加额外的溴源，也无需额外氧化剂，简单高效，而且底物应用性广，具有不同取代基效应基团的化合物都可以得到很高的产率。

有机合成化学的发展逐渐朝绿色环保的方向进行，光化学、电化学逐渐表现出优势。以通电的方式取代氧化、还原剂，靠电流的电子作为清洁氧化、还原剂不仅不会造成反应试剂残留给分离纯化带来麻烦，而且避免了传统氧化剂、还原剂的使用，避免了环境污染物的生成。

技术实现要素：

本发明在传统有机化学方法合成3-溴-2-苯基-咪唑并[1,2-α]吡啶类衍生物的基础上引入电有机合成的绿色观，提供了一种以电子作为清洁氧化剂的方法合成目标产物即3-溴-2-苯基-咪唑并[1,2-α]吡啶类衍生物。

本发明的合成路线如下所示：

本发明目的通过以下技术方案实现。

3-溴-2-苯基-咪唑并[1,2-α]吡啶类衍生物的电化学合成方法，包括如下步骤：

1)将电解质高氯酸铵、四丁基碘化铵、2-溴苯乙酮衍生物和2-氨基吡啶衍生物加入到电解溶剂中，插入电极，室温下搅拌并通电反应；

2)反应完毕后，萃取、分离纯化，得到产物3-溴-2-苯基-咪唑并[1,2-α]吡啶类衍生物。

优选的，步骤1)所述的2-溴苯乙酮衍生物的通式如下所示：

其中，R¹为-H、-F、-Cl、-Br、-Ph、-Me、-Et或OMe。

优选的，步骤1)所述的2-氨基吡啶衍生物的通式如下：

其中，R²为-H、-Br、-Cl。

优选的，步骤1)所述的电解液为加入电解质高氯酸铵的二甲基亚砜的溶剂。

优选的，步骤1)所述电解质在电解液中的浓度为0.1-0.3mol/L。

优选的，步骤1)所述四丁基碘化铵在电解液中的浓度为0.01-0.03mol/L。

优选的，步骤1)所述的电极中阴极和阳极距离10mm,阳极为直径0.03mm的铂丝；阴极为10mm×15mm的铂片、10mm×15mm的铜片、10mm×15mm的玻碳电极或直径5mm的碳棒。

优选的，步骤1)所述反应的电流为3-8mA。

优选的，步骤1)所述的反应的时间为8-12小时。

优选的，步骤2)所得产物为3-溴-2-苯基-咪唑并[1,2-α]吡啶类衍生物，结构通式如下：

其中，R¹为-H、-F、-Cl、-Br、-Ph、-Me、-Et、OMe，R²为-H、-Br、-Cl。

以上方法合成的产物1,1’-二吲哚甲烷类衍生物的收率为62％-91％。

与现有技术比较，本发明具有如下优点：

(1)本发明的方法反应物适用范围广，反应选择性好、收率高，适合大规模的工业化生产；

(2)本发明通过电化学手段以清洁氧化剂-电子来氧化，避免了使用化学计量的传统氧化剂,从而避免氧化剂的还原物排放，污染环境。

(3)本发明条件温和，不需要高温，整个操作过程仅需要在传统的搅拌反应装置上通上直流电，简单易行，成本低。

(4)本发明以2-溴苯乙酮作为溴源，一步合成3-卤素取代咪唑并[1,2-α]吡啶，无需外加额外的溴源，避免了多步操作。

附图说明

图1为本发明制备的产物1的¹H-NMR图谱。

图2为本发明制备的产物1的¹³C-NMR图谱。

图3为本发明制备的产物2的¹H-NMR图谱。

图4为本发明制备的产物2的¹³C-NMR图谱。

图5为本发明制备的产物3的¹H-NMR图谱。

图6为本发明制备的产物3的¹³C-NMR图谱。

图7为本发明制备的产物4的¹H-NMR图谱。

图8为本发明制备的产物4的¹³C-NMR图谱。

图9为本发明制备的产物5的¹H-NMR图谱。

图10为本发明制备的产物5的¹³C-NMR图谱。

图11为本发明制备的产物6的¹H-NMR图谱。

图12为本发明制备的产物6的¹³C-NMR图谱。

图13为本发明制备的产物7的¹H-NMR图谱。

图14为本发明制备的产物7的¹³C-NMR图谱。

图15为本发明制备的产物8的¹H-NMR图谱。

图16为本发明制备的产物8的¹³C-NMR图谱。

图17为本发明制备的产物9的¹H-NMR图谱。

图18为本发明制备的产物9的¹³C-NMR图谱。

图19为本发明制备的产物10的¹H-NMR图谱。

图20为本发明制备的产物10的¹³C-NMR图谱。

图21为本发明制备的产物11的¹H-NMR图谱。

图22为本发明制备的产物11的¹³C-NMR图谱。

图23为本发明制备的产物12的¹H-NMR图谱。

图24为本发明制备的产物12的¹³C-NMR图谱。

具体实施方式

下面结合实施例及附图对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

向5ml圆底瓶中依次加入99.5mg(0.5mmol)2-溴苯乙酮,70.5mg(0.75mmol)2-氨基吡啶，36.9mg(在电解液中的浓度为0.02mol/L，下同)TBAI；117.5mg(在电解液中的浓度为0.2mol/L，下同)NH₄ClO₄；然后加入二甲基亚砜5ml。插入两支电极(铂丝为阳极，铂片为阴极)，直流电源供电5mA，搅拌反应，TLC监测，10h反应完全。用乙酸乙酯(15ml×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(10ml×1)洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸干，分离得产物3a，产率91％。

向5ml圆底瓶中依次加入99.5mg(0.5mmol)2-溴苯乙酮,70.5mg(0.75mmol)2-氨基吡啶，36.9mg(0.02mol/L)TBAI；117.5mg(0.2mol/L)NH₄ClO₄；然后加入二甲基亚砜5ml。插入两支电极(铂丝为阳极，铂片为阴极)，直流电源供电3mA，搅拌反应，TLC监测，10h反应完全。用乙酸乙酯(15ml×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(10ml×1)洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸干，分离得产物3a，产率65％。

向5ml圆底瓶中依次加入99.5mg(0.5mmol)2-溴苯乙酮,70.5mg(0.75mmol)2-氨基吡啶，36.9mg(0.02mol/L)TBAI；117.5mg(0.2mol/L)NH₄ClO₄；然后加入二甲基亚砜5ml。插入两支电极(铂片分别作为阴极和阳极)，直流电源供电8mA，搅拌反应，TLC监测，10h反应完全。用乙酸乙酯(15ml×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(10ml×1)洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸干，分离得产物3a，产率85％。

实施例2

向5ml圆底瓶中依次加入99.5mg(0.5mmol)2-溴苯乙酮,81.0mg(0.75mmol)5-甲基-2-氨基吡啶，36.9mg(0.02mol/L)TBAI，117.5mg(0.2mol/L)NH₄ClO₄；然后加入二甲基亚砜5ml。插入两支电极(铂丝为阳极，铂片为阴极)，直流电源供电5mA，搅拌反应，TLC监测，10h反应完全。用乙酸乙酯(15ml×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(10ml×1)洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸干，分离得产物3b，产率86％。

实施例3

向5ml圆底瓶中依次加入99.5mg(0.5mmol)2-溴苯乙酮,96.0mg(0.75mmol)5-氯-2-氨基吡啶，36.9mg(0.02mol/L)TBAI，117.5mg(0.2mol/L)NH₄ClO₄；然后加入二甲基亚砜5ml。插入两支电极(铂丝为阳极，铂片为阴极)，直流电源供电5mA，搅拌反应，TLC监测，10h反应完全。用乙酸乙酯(15ml×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(10ml×1)洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸干，分离得产物3c，产率73％。

实施例4

向5ml圆底瓶中依次加入99.5mg(0.5mmol)2-溴苯乙酮,129.0mg(0.75mmol)5-溴-2-氨基吡啶，36.9mg(0.02mol/L)TBAI，117.5mg(0.2mol/L)NH₄ClO₄；然后加入二甲基亚砜5ml。插入两支电极(铂丝为阳极，铂片为阴极)，直流电源供电5mA，搅拌反应，TLC监测，10h反应完全。用乙酸乙酯(15ml×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(10ml×1)洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸干，分离得产物3d，产率78％。

实施例5

向5ml圆底瓶中依次加入106.0mg(0.5mmol)2-溴-4’-甲基苯乙酮,70.5mg(0.75mmol)2-氨基吡啶，36.9mg(0.02mol/L)TBAI，117.5mg(0.2mol/L)NH₄ClO₄；然后加入二甲基亚砜5ml。插入两支电极(铂丝为阳极，铂片为阴极)，直流电源供电5mA，搅拌反应，TLC监测，10h反应完全。用乙酸乙酯(15ml×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(10ml×1)洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸干，分离得产物3e，产率82％。

实施例6

向5ml圆底瓶中依次加入113.0mg(0.5mmol)2-溴-4’-乙基苯乙酮,70.5mg(0.75mmol)2-氨基吡啶，36.9mg(0.02mol/L)TBAI，117.5mg(0.2mol/L)NH₄ClO₄；然后加入二甲基亚砜5ml。插入两支电极(铂丝为阳极，铂片为阴极)，直流电源供电5mA，搅拌反应，TLC监测，10h反应完全。用乙酸乙酯(15ml×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(10ml×1)洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸干，分离得产物3f，产率90％。

实施例7

向5ml圆底瓶中依次加入106.0mg(0.5mmol)2-溴-3’-甲基苯乙酮,70.5mg(0.75mmol)2-氨基吡啶，36.9mg(0.02mol/L)TBAI，117.5mg(0.2mol/L)NH₄ClO₄；然后加入二甲基亚砜5ml。插入两支电极(铂丝为阳极，铂片为阴极)，直流电源供电5mA，搅拌反应，TLC监测，10h反应完全。用乙酸乙酯(15ml×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(10ml×1)洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸干，分离得产物3g，产率86％。

实施例8

向5ml圆底瓶中依次加入113.0mg(0.5mmol)2-溴-3’,4’-二甲基苯乙酮,70.5mg(0.75mmol)2-氨基吡啶，36.9mg(0.02mol/L)TBAI，117.5mg(0.2mol/L)NH₄ClO₄；然后加入二甲基亚砜5ml。插入两支电极(铂丝为阳极，铂片为阴极)，直流电源供电5mA，搅拌反应，TLC监测，10h反应完全。用乙酸乙酯(15ml×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(10ml×1)洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸干，分离得产物3h，产率80％。

实施例9

向5ml圆底瓶中依次加入114.0mg(0.5mmol)2-溴-4’-甲氧基甲基苯乙酮,70.5mg(0.75mmol)2-氨基吡啶，36.9mg(0.02mol/L)TBAI，117.5mg(0.2mol/L)NH₄ClO₄；然后加入二甲基亚砜5ml。插入两支电极(铂丝为阳极，铂片为阴极)，直流电源供电5mA，搅拌反应，TLC监测，10h反应完全。用乙酸乙酯(15ml×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(10ml×1)洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸干，分离得产物3i，产率92％。

实施例10

向5ml圆底瓶中依次加入108.0mg(0.5mmol)2-溴-4’-氟苯乙酮,70.5mg(0.75mmol)2-氨基吡啶，36.9mg(0.02mol/L)TBAI，117.5mg(0.2mol/L)NH₄ClO₄；然后加入二甲基亚砜5ml。插入两支电极(铂丝为阳极，铂片为阴极)，直流电源供电5mA，搅拌反应，TLC监测，10h反应完全。用乙酸乙酯(15ml×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(10ml×1)洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸干，分离得产物3j，产率86％。

实施例11

向5ml圆底瓶中依次加入116.0mg(0.5mmol)2-溴-4’-氯苯乙酮,70.5mg(0.75mmol)2-氨基吡啶，36.9mg(0.02mol/L)TBAI，117.5mg(0.2mol/L)NH₄ClO₄；然后加入二甲基亚砜5ml。插入两支电极(铂丝为阳极，铂片为阴极)，直流电源供电5mA，搅拌反应，TLC监测，10h反应完全。用乙酸乙酯(15ml×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(10ml×1)洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸干，分离得产物3k，产率80％。

实施例12

向5ml圆底瓶中依次加入138.9mg(0.5mmol)2-溴-4’-溴苯乙酮,70.5mg(0.75mmol)2-氨基吡啶，36.9mg(0.02mol/L)TBAI，117.5mg(0.2mol/L)NH₄ClO₄；然后加入二甲基亚砜5ml。插入两支电极(铂丝为阳极，铂片为阴极)，直流电源供电5mA，搅拌反应，TLC监测，10h反应完全。用乙酸乙酯(15ml×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(10ml×1)洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸干，分离得产物3l，产率92％。

以上实施例得到的产物3a的¹H NMR图和¹³C NMR图如图1、图2所示，鉴定数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(d,J＝7.6Hz,2H),8.06(d,J＝6.8Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.3Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),6.81(t,J＝6.7Hz,1H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ145.4,142.6,132.9,128.5,128.3,127.9,125.1,123.9,115.6,113.0,91.7.

以上实施例得到的产物3b的¹H NMR图和¹³CNMR图如图3、图4所示，鉴定数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝7.8Hz,2H),7.94(s,1H),7.53(d,J＝9.1Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.09(d,J＝9.1Hz,1H),2.38(s,3H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ144.5,142.4,133.0,127.8,128.4,128.3,128.2,127.8,121.7,116.9,91.3,18.4.

以上实施例得到的产物3c的¹H NMR图和¹³CNMR图如图5、图6所示，鉴定数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18(m,1H),8.09(d,J＝7.4Hz,2H),7.55(d,J＝9.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),7.19(d,J＝9.5Hz,1H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ143.8,143.7,132.4,128.6,128.5,127.8,126.5,121.9,121.6,118.0,92.2.

以上实施例得到的产物3d的¹H NMR图和¹³CNMR图如图7、图8所示，鉴定数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.31(m,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,2H),7.54–7.46(m,3H),7.41–7.38(m,1H),7.31(d,J＝9.5Hz,1H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ143.9,143.5,132.4,128.6,128.6,128.5,127.9,124.2,118.2,108.0,92.0.

以上实施例得到的产物3e的¹H NMR图和¹³CNMR图如图9、图10所示，鉴定数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.92(dd,J＝11.7,7.4Hz,3H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.14(d,J＝7.4Hz,2H),7.04((t,J＝7.3Hz,1H),6.69(t,J＝6.8Hz,1H),2.26(s,3H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ145.4,142.7,138.1,130.0,129.2,127.8,124.9,123.8,117.4,112.9,91.4,21.4.

以上实施例得到的产物3f的¹H NMR图和¹³CNMR图如图11、图12所示，鉴定数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05(d,J＝7.3Hz,3H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,2H),7.14(t,J＝7.9Hz,1H),6.79(t,J＝6.8Hz,1H),2.68(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ145.4,144.5,142.7,130.3,128.0,127.9,124.9,123.8,117.4,112.9,91.4,28.7,15.5.

以上实施例得到的产物3g的¹H NMR图和¹³CNMR图如图13、图14所示，鉴定数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95(d,J＝6.9Hz,1H),7.82(d,J＝11.9Hz,2H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.07–7.03(m,2H),6.69(t,J＝6.8Hz,1H),2.31(s,3H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ145.4,142.7,138.1,132.8,129.1,128.6,128.3,125.0,124.9,123.9,117.5,113.0,91.7,21.6.

以上实施例得到的产物3h的¹H NMR图和¹³CNMR图如图15、图16所示，鉴定数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07(d,J＝6.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),6.81(t,J＝6.7Hz,1H),2.34(s,3H),2.29(s,3H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ145.3,142.8,136.9,136.7,130.4,129.7,129.1,125.2,124.9,123.8,117.4,112.9,91.3,19.9,19.7.

以上实施例得到的产物3i的¹H NMR图和¹³CNMR图如图17、图18所示，鉴定数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06–8.04(m,3H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),7.17–7.13(m,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(t,J＝6.8Hz,1H),3.81(s,3H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ159.7,145.3,142.5,129.2,125.5,124.9,123.8,117.3,113.9,112.8,90.9,55.3.

以上实施例得到的产物3j的¹H NMR图和¹³CNMR图如图19、图20所示，鉴定数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09–8.05(m,3H),7.56(d,J＝9.1Hz,1H),7.18–7.09(m,3H),6.84(t,J＝6.8Hz,1H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ162.7(d,j＝248.46Hz),145.4,141.7,129.6(d,j＝8.08Hz),129.0(d,j＝3.03Hz),125.2,123.9,117.5,115.4(d,j＝22.22Hz),113.1,91.4.

以上实施例得到的产物3k的¹H NMR图和¹³CNMR图如图21、图22所示，鉴定数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(d,J＝6.9Hz,1H),8.09–8.07(m,2H),7.64(d,J＝9.1Hz,1H),7.45–7.43(m,2H),7.29–7.25(m,1H),6.94(td,J＝6.8,0.9Hz,1H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ145.4,141.5,134.5,131.3,129.1,128.7,125.5,124.0,117.6,113.3,91.8.

以上实施例得到的产物3l的¹H NMR图和¹³CNMR图如图23、图24所示，鉴定数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05(d,J＝6.9Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(t,J＝9.1Hz,3H),7.18–7.14(m,1H),6.83(t,J＝6.8Hz,1H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ145.5,141.5,131.9,131.6,129.3,125.4,124.0,122.5,117.6,113.2,91.8.

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。