专利名称：包括用于改变预选的生物分子的迁移率的驱动装置的生物技术设备的制作方法
包括用于改变预选的生物分子的迁移率的 驱动装置的生物技术设备
本发明涉及生物技术设备领域。
近年来，已经描述了几种生物技术设备，例如分析性生物技术设备。 检测通常以这样的方式发生，其中在基底材料上提供要分析的流体，所 述基底材料含有要进行检测的目标分子的捕获位点。如果目标分子也是
DNA链，则这样的捕获位点可以包含相应的DNA链，或者在蛋白质分 析的情况下包含抗体。然后流体中的目标分子将特异性地结合于捕获位 点，并且甚至在流体被除去之后也保持在那里。目标分子含有标记物， 这样可以被检测。标记物可以是焚光标记物或磁性标记物，这取决于检 测装置，即生物传感器、光学或磁性传感器的类型。
近年来，已经描述了几种利用渗透层(permeation layers)的生物技术 设备。渗透层提供了用于核酸(或其他预选的生物分子或目标分子)的 固定的捕获位点。对于电辅助的分析来说，渗透层的主要功能是从在电 极表面处直接地产生的高度反应性电化学环境中分离被捕获的目标分 子。所述层还容许由在电极处的电化学反应产生的离子和气体逐渐地扩 散到生物溶液中。
例如根据US 6,960,298和相关的专利，通过引用将它们合并在此， 合成聚合物水凝胶渗透层是已知的，用在用于生物测定的电子基质设备 上。
然而，本领域已知的渗透层是被动水凝胶，即，在湿润条件(wet conditions)下对外界刺激不敏感的水凝胶。此外，由于渗透层的均匀膨 胀(swelling)和/或多孔性，在很多情况下预选的生物分子或目标分子还将 均匀地进入渗透层，即，也在不存在捕获位点的位置。
因而本发明的目的是提供一种设备，其能够至少部分地克服某些上 述缺点，并帮助提高分析的特异性和效率。
通过根据本发明的权利要求1的复合材料实现了这个目的。因此， 提供了生物技术设备，包含至少一个渗透层和至少一个驱动装置 (actuation means)，所述驱动装置能够在所述渗透层的至少选定的部分中 改变预选的生物分子的迁移率/距离的比值。术语"生物技术设备"要按照它的最广泛的意义来理解，并特别是包 括一种或多种以下设备
-用于检测流体样品中一种或多种预选的生物分子的设备，特别是 用于检测水溶液中的生物分子的设备。
-用于化合物的受控释放，特别是用于药物释放的设备。
-用于进行扩增反应例如PCR (聚合酶链式反应)、QPCR (定量 PCR) 、 RTPCR (实时PCR)的i殳备。
-用于组织工程和(干)细胞治疗的人工支架，包括用于分子如生 长因子、细胞因子(cytokines)等等的释放以刺激细胞的生长或增殖的设 备，以及根据指令向细胞泵送营养物或加速支架的降解的设备。
根据本发明，术语"生物分子"以及"目标分子"、"捕获位点"、"药物" 要按照最广泛的含义理解，并特别是包括和/或是指扩增反应的产物，包 括目标和信号扩增)；纯化的样品，例如纯化的基因组DNA、 RNA、
蛋白质，等等；粗样品(细菌、病毒、基因组DNA，等等)；生物学分 子化合物，例如但不限于，核酸和相关的化合物(例如，DNA、 RNA、 寡核苷酸或其类似物，PCR产物、基因组DNA、细菌人工染色体、质 粒，等等)，蛋白质和相关的化合物(例如，多肽、肽、单克隆或多克 隆抗体，可溶的或结合的受体、转录因子，等等)，抗原，配体，半抗 原，碳水化物和相关的化合物(例如，多糖、低聚糖，等等)，细胞碎 片，例如膜碎片，细胞的细胞器，完整细胞，细菌，病毒，原生动物， 等等。
术语"迁移率(mobility)"在本发明的意义上特别是指和/或包括在受 到所述驱动装置影响的所述至少一个渗透层的部分中的扩散速率，和/
或在受到所述驱动装置影响的所述至少一个渗透层的部分之内预选的 生物分子的平均电泳迁移率。
根据本发明的一个实施方式，生物粒子向捕获位点的运送通过使用 电场被提高和/或受影响，所述电场由用来驱动所述渗透层的相同电极产 生和/或由特别用来产生朝向捕获位点的电场的单独电极装置产生。
特别是在DNA的情况下，其带有负电荷，对于本发明内的广泛应 用，运送将通过用正电压充电靠近捕获位点的电极来加速。要注意的是 对于蛋白质，电荷的极性取决于pH值，因而当选择加速运送所需的电 压的极性时，根据本发明的一个进一步的实施方式，这应当被考虑进来。在这方面，根据本发明的一个进一步的实施方式，在捕获之后，电压的 极性被反转，从而排斥非特异性结合的生物粒子。对于本发明内的大量 应用这已经显示出进一步降低背景信号。
根据本发明的一个实施方式，介电泳作用(dielectrophoretic effect)
被用于改善甚至非带电生物粒子(例如，细胞)的运送。当可以在生物 粒子上诱导电偶极子时，这个实施方式是特别有用的。在这方面，根据 本发明的一个进一步的实施方式，在捕获之后，施加的电压的频率被改 变，来排斥非特异性结合的生物粒子。对于本发明内的大量应用这已经 显示了进一步降低背景信号。
与迁移率相关的术语"距离"在本发明的意义上特别是指和/或包括 从渗透层的表面-特别是在所述至少一个渗透层的受驱动装置影响的 部分中-到捕获位点/探针的平均距离。
根据本发明这个距离特别是指宏观的尺寸，并且是按直线测量，虽 然对于从所述表面朝向所述捕获位点/探针流动的分子而言最短的"旅行 距离"在纳米孔的、中孔的或网络状结构中可能明显更大。
术语"捕获位点"在本发明的意义上特别是设备内的特定区域，其中 一种或多种(通常是相同的)捕获探针位于其中。"捕获探针"在本发明 的意义上特别是指和/或包括能够与预选的生物分子特异性地发生相互 作用的分子(或分子的组合(assemblies of molecules ))。
取决于捕获探针的性质，每个捕获位点可以仅包含一个捕获探针 (例如，在捕获探针是抗体或细胞的情况下)，或很高数量的捕获探针 (例如，在捕获探针是DNA链的情况下)。捕获探针的类型在阵列上 可以位点与位点之间不同。
通过使用这样的设备，对于本发明内的大量应用可以实现至少 一种 或更多的下列优点
-由于可以局部地提高预选的生物分子的迁移率/距离的比值，预选 的生物分子向捕获位点的流动可以被提高，而在渗透层的其他区域中， 迁移率/距离的比值被保持恒定或甚至降低。这容许提高样点/背景比值， 并帮助实现检测更低水平的病原体。
-设备的设计可以变得更为紧凑。
-在本发明的许多应用中，可以获得对包含预选的生物分子的流体 的更好的控制。-此外，与采用被动渗透层的分析相比，还可以提高洗涤步骤的效 率。在预选的生物分子的结合之后，在与捕获位点相连的渗透层的部分 中所述迁移率/距离的比值被提高，其使得未结合的预选的生物分子更容 易被移除。实际上，这是本发明的一种实施方式，将在稍后更详细地描述。
本发明在一个实施方式中提供了一种设备，用于分析一种或多种样 品、特别是流体样品，分析样品中感兴趣的一种或多种预选的生物分子 (其在该情境中将被称为目标分子)的存在、数量或身份。本领域技术 人员要理解的是，所述目标分子和捕获位点和探针可以是，但不限于，
扩增反应的产物，包括目标和信号扩增；纯化的样品，例如纯化的基因 组DNA、 RNA、蛋白质，等等；粗样品(细菌、病毒、基因组DNA, 等等)；生物学分子化合物，例如但不限于，核酸和相关的化合物(例 如，DNA、 RNA、寡核苷酸或其类似物、PCR产物、基因组DNA、细 菌人工染色体、质粒，等等)，蛋白质和相关的化合物(例如，多肽、 肽、单克隆或多克隆抗体、可溶的或结合的受体、转录因子，等等)， 抗原，配体，半抗原，碳水化物和相关的化合物(例如多糖、低聚糖， 等等)，细胞碎片，例如膜碎片，细胞的细胞器，完整细胞，细菌，病 毒，原生动物，等等。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置能够在所述渗透层的至
系数(by afactor of^1.2)(在湿润条件下)。
对于本发明内的大量应用已经显示了这另外帮助提高所述分析的 特异性和效能。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置能够在所述渗透层的至 少选定部分中改变所述预选的生物分子的迁移率/距离的比值达^2的系 数、优选达25的系数，最优选达210的系数(在湿润条件下)。
要注意的是，根据本发明的一个实施方式，至少一个驱动装置能够 在所述渗透层的至少选定部分中增加预选的生物分子的迁移率/距离的 比值达^1.2的系数(在湿润条件下)。在这个实施方式中，根据本发明 的一个进一步的实施方式，所述驱动装置将与至少一个所述捕获位点相 连，其帮助将所述预选的生物分子引导向所述捕获位点。
根据本发明的一个实施方式，至少一个驱动装置能够在所述渗透层的至少选定部分中增加预选的生物分子的迁移率/距离的比值达2的系 数、优选达^5的系数，最优选达210的系数(在湿润条件下)。
然而，根据本发明的另一个实施方式，至少一个驱动装置能够在所 述渗透层的至少选定部分中降低所述预选的生物分子的迁移率/距离的 比值达S1.2的系数(在湿润条件下)。在这个实施方式中，根据本发明 的一个进一步的实施方式，所述驱动装置将与渗透层的不与所述捕获位 点之一相连的那些部分相连。
根据本发明的一个实施方式，至少一个驱动装置能够在渗透层的至 少选定部分中降低预选的生物分子的迁移率/距离的比值达S2的系数、 优选达S5的系数，最优选达^10的系数(在湿润条件下)。
不言而喻的是，降低迁移率/距离的比值的驱动装置与提高迁移率/ 距离的比值的驱动装置的组合也是可行的，并且是本发明的另 一个实施 方式。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置能够通过改变渗透层的 选定部分的膨胀来改变渗透层的至少选定部分中所述预选的生物分子 的迁移率/距离的比值。
对于大量的应用已经显示的是，通过改变渗透层(或其部分)的膨 胀，迁移率/距离的比值可以容易地并以很大的效能被设置到期望的等 级。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置能够改变渗透层的选定 部分的膨胀达21.2的系数(在湿润条件下)、优选达22、更优选达>5， 最更优选达>10 (在湿润条件下)。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置能够通过改变渗透层的 选定部分的渗透性来改变渗透层的至少选定部分中预选的生物分子的 迁移率/距离的比值达21.2的系数(在湿润条件下)。
对于大量的应用已经显示的是，通过改变渗透层(或其部分)的渗 透性，迁移率/距离的比值可以容易地并以很大的效能被设置到期望的等 级。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置能够改变所述渗透层的 选定部分的渗透性达22的系数、优选25，最优选^10 (在湿润条件下)。
要注意的是根据本发明，术语"渗透性"(通常用符号表示为k,或 k)特别要被理解为多孔材料传送流体的能力的量度。任何多孔材料的固有渗透性(intrinsic permeability)是& = G ',
其中
Kj是固有渗透性[L2]
C是与流动路径的构造相关的无量纲常数 d是平均或有效孔径[L]。
渗透性可以直接测量(例如，利用Darcy定律)，或利用经-睑公式 通过估计来得到。渗透性的常见单位是达西UD=lCT12m2)，或更通常 的是毫达西(mD)。其他单位是SI单位cn^和m2。
根据本发明的一个实施方式，所述设备包含至少一个捕获位点，其 中所述驱动装置能够通过至少改变与所述至少一个捕获位点相连的渗 透层的区域的一种性质/参数来改变迁移率/距离的比值，所述性质/参数 选自包括迁移率、距离、渗透性和膨胀的组。
根据本发明的一个实施方式，所述至少一个捕获位点的平均大小是 210 pm且Sl000jnm,优选220pm且^500pm,最优选^50pm且S200pm。
根据本发明的一个实施方式，所述设备包括210个，优选^100个， 最优选^1000个捕获位点。
根据本发明的一个进一步的实施方式，所述设备包括与每个捕获位 点相连的至少一个活性层部分，在此术语"活性层部分"是指其中迁移率 /距离的比值通过所述驱动装置被改变的所述至少一个渗透层的部分。
根据一个进一步的实施方式，所述活性层的大小与相连的捕获位点
的大小的平均比值(按mm3对mm"是2l:l且SlO:l,优选>1.5:1且^3:1。 根据本发明的一个进一步的实施方式，所述设备包括所述捕获位点 和/或活性层部分之间的至少一个过渡区域，其不受所述至少一个驱动装 置的影响。
根据本发明的一个进一步的实施方式，所述至少一个过渡区域的平 均直径是25^im且^5000^im,优选^10 pm且^1000(im,更优选220pm且 S500inm，最优选250)iim且^200)Lim。
根据本发明的一个实施方式，所述至少一个渗透层在湿润状态下 (但是在改变某些区域的渗透性和/或膨胀之前)平均厚度为^1且 S500pm、优选^5且《00iLim,更优选SlO且^100jim。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置能够通过pH的改变来 改变在所述渗透层的至少选定部分中预选的生物分子的迁移率/距离的比值。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置能够经由pH的改变通 过改变所述渗透层的至少部分的至少一种性质/参数而改变所述渗透层 的至少选定部分中所述预选的生物分子的迁移率/距离的比值，其中所述 性质/参数选自包括迁移率、距离、渗透性和膨胀的组。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置能够在所述渗透层的至
少选定部分中改变所述预选的生物分子的迁移率/距离的比值达到每0.5 pH $1.2的系数，优选每0.5 pH 22的系数，更优选每0.5 pH >5的 系数，最优选每0.5pH 210的系数。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置在^2到^12、优选^4到 $9、更优选^5到^8、最优选^6.5到^7.5的pH范围内操作。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置能够以电学和/或电化学 的方式(electrically and/or electrochemically)在所述渗透层的至少选定部 分中改变预选的生物分子的迁移率/距离的比值。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置通过以电学和/或电化学 的方式改变所述渗透层的至少部分的至少一种性质/参数而能够在所述 渗透层的至少选定部分中改变所述预选的生物分子的迁移率/距离的比 值，所述性质/参数选自包括迁移率、距离、渗透性和膨胀的组。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置通过经由施加电场来改 变所述渗透层的至少部分的至少一种性质/参数而能够在所述渗透层的 至少选定部分中改变所述预选的生物分子的迁移率/距离的比值，所述性 质/参数选自包括迁移率、距离、渗透性和膨胀的组。在这方面，根据一 个进一步的实施方式，选择施加的电压从而不产生气体，对于大多数应 用其将是约2-3V。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置通过经由电解，即通过 以电学或电化学方式产生离子改变所述渗透层的至少部分的至少一种 性质/参数而能够在所述渗透层的至少选定部分中改变所述预选的生物 分子的迁移率/距离的比值，所述性质/参数选自包括迁移率、距离、渗 透性和膨胀的组。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置通过经由施加电流改变 所述渗透层的至少部分的至少一种性质/参数而能够在所述渗透层的至 少选定部分中改变所述预选的生物分子的迁移率/距离的比值，所述性质/参数选自包括迁移率、距离、渗透性和膨胀的组。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置能够通过温度的改变来 在所述渗透层的至少选定部分中改变预选的生物分子的迁移率/距离的 比值。
根据本发明的一个实施方式，所迷驱动装置能够经由温度的改变来 改变所述渗透层的至少部分的至少一种性质/参数，所述性质/参数选自 包括迁移率、距离、渗透性和膨胀的组。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置能够改变渗透性和/或膨
胀达到每0.5。C 的系数，优选^2,更优选25,最优选^10。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置能够通过入射辐射来在 所述渗透层的至少选定部分中改变预选的生物分子的迁移率/距离的比值。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置能够经由入射辐射改变 所述渗透层的至少部分的至少一种性质/参数，所述性质/参数选自包括 迁移率、距离、渗透性和膨胀的组。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置包含至少一个电阻加热 器元件，其能够在所述渗透层的预定区域中局部地改变温度。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置能够通过施加电势在所 述渗透层的至少选定部分中改变预选的生物分子的迁移率/距离的比值。
为此，根据本发明的一个实施方式，根据本发明的设备包含至少一 个电纟及和/或至少 一组电才及。
通过这样做，对于本发明内的大量应用甚至可以通过施加DC或AC 电场，即，通过电泳或介电泳，来控制所述预选的生物分子的运动，其 可以包括驱动、加速或排斥预选的生物分子到预定位置。
根据本发明的一个实施方式，紧靠着所述至少一个电极和/或至少一 组电极来提供所述渗透层。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置能够通过在渗透层中诱 导相变引起与连续的流体/水相的微相分离来改变所述至少一个渗透层 的参数之一，所述参数包括迁移率、距离、渗透性和/或膨胀。
根据本发明的一个实施方式，所述驱动装置能够通过在所述渗透层 中诱导LCST (下部临界会溶温度)相变来改变所述至少一个渗透层的 参数之一，所述参数包^l舌迁移率、距离、渗透性和/或膨胀。根据本发明的一个实施方式，所述设备包含水凝胶材料，其中优选 地所述渗透层包含水凝胶材料。
术语"水凝胶"在本发明的意义上特别是指水凝胶材料的至少 一部 分包含在水中形成水溶胀网络和/或水溶性的聚合物链的网络的聚合物。 优选地，所述水凝胶材料在溶胀状态包含^50°/。的水和/或溶剂，更优选
270%,最优选^90%,其中优选的溶剂包括有机溶剂，优选有机极性溶 剂，最优选链烷醇，例如乙醇、曱醇和/或(异)丙醇。
根据本发明的一个实施方式，所述水凝胶材料包含选自包括聚(甲 基)丙烯酸类材料、取代的乙烯基材料或它们的混合物的组的材料。
根据本发明的一个实施方式，所述水凝胶材料包括聚(曱基)丙烯 酸类材料，其由至少一种(曱基)丙烯酸类单体和至少一种多官能(甲 基)丙烯酸类单体的聚合制成。
根据本发明的一个实施方式，所述(曱基)丙烯酸类单体选自包括 (甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸、(曱基)丙烯酸羟乙基酯、(曱 基)丙烯酸乙氧基乙氧基乙基酯或它们的混合物的组。
根据本发明的一个实施方式，所述多官能(甲基)丙烯酸类单体是 二-(甲基)丙烯酰基和/或三-(曱基)丙烯酰基和/或四-(甲基)丙烯 酰基和/或五-(曱基)丙烯酰基单体。
根据本发明的一个实施方式，所述多官能(甲基)丙烯酸类单体选 自包括二 (曱基)丙烯酰胺、三丙二醇二 (甲基)丙烯酸酯、季戊四 醇三(曱基)丙烯酸酯、聚乙二醇二 (曱基)丙烯酸酯、乙氧基化的双 酚-A-二 (曱基)丙烯酸酯、己二醇二 (曱基)丙烯酸酯或它们的混合物 的组。
根据本发明的一个实施方式，所述水凝胶材料包括阴离子聚(曱基) 丙烯酸类材料、优选选自包括(甲基)丙烯酸、芳基磺酸、特别是苯乙 烯磺酸、衣康酸、巴豆酸、磺酰胺或它们的混合物的组，和/或阳离子聚 (曱基)丙烯酸类材料，优选选自包括乙烯基吡啶、乙烯基咪唑、(曱 基)丙烯酸氨基乙基酯或它们的混合物的组，与至少一种选自中性单体 组的单体共聚合，优选选自醋酸乙烯基酯、(甲基)丙烯酸羟乙基酯(甲 基)丙烯酰胺、(曱基)丙烯酸乙氧基乙氧基乙基酯或它们的混合物的 组，或它们的混合物。
根据本发明的一个实施方式，所述水凝胶材料包括取代的乙烯基材料，优选乙烯基己内酰胺和/或取代的乙烯基己内酰胺。
根据本发明的一个实施方式，在聚(甲基)丙烯酸类材料中交联密
度是20扁1且SO.l，优选>0.001且^0.05,或最优选在^0.005且SO.Ol 的范围内。
在本发明的意义上，术语"交联密度，，特别是指或包括以下定义交
联密度Sx在这里被定义为^=7^,其中X是多官能单体的摩尔分 数，L是形成线型链(-非多官能)的单体的摩尔分数。在线型聚合物中， Sx=0，在完全交联的系统中，Sx=l。
根据本发明的 一 个实施方式，所述水凝胶材料包括与至少 一 种选自 阴离子单体组的单体共聚合的聚(曱基)丙烯酸类材料，所述阴离子单
体优选选自包括芳基磺酸、特别是苯乙烯磺酸、衣康酸、巴豆酸或它们 的混合物的组，阳离子聚合物，优选选自包括乙烯基吡咬、(曱基)丙 烯酸氨基乙基酯或它们的混合物的组，和中性单体，优选选自醋酸乙烯 基酯、(曱基)丙烯酸羟基乙酯或它们的混合物的组，或它们的混合物。
对于本发明内的大量应用，这些材料已经在实践中证明了自己，特 别是在它们是应答性的，特别是pH应答性的情况下。
根据本发明的一个实施方式，所述水凝胶材料是基于热应答性的单 体，选自包括N-异丙基酰胺、二乙基丙烯酰胺、羧基异丙基丙烯酰胺、 羟基曱基丙基曱基丙烯酰胺、丙烯酰基烷基哌嗪的组，以及其与选自亲 水单体组的单体的共聚物，亲水单体包括(甲基)丙烯酸羟乙基酯、(曱
基)丙烯酸、丙烯酰胺、聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯或它们的混合物， 和/或与选自疏水单体组的单体共聚，疏水单体包括(甲基)丙烯酸(异) 丁基酯、甲基丙烯酸曱酯、(甲基)丙烯酸异冰片酯或它们的混合物。 这些共聚物已知是热应答性的，因而可以用于本发明内的大量应用。
根据本发明的 一个实施方式，所述水凝胶材料用反应性侧基例如胺 或活性酯来官能化，特别是来进行DNA或抗体的原位"交联"。
根据本发明的复合材料、方法和/或设备可以在广泛的系统和/或应 用中使用，其中一种或多种如下所述
-用于分子诊断的生物传感器
-在复杂的生物混合物，例如血液或唾液中，蛋白质和核酸的快速 和每文感的^r测
-用于化学、药物学或分子生物学的高通量筛选设备-测试设备，例如，用于例如犯罪学中的DNA或蛋白质，用于现 场测试(在医院)，用于中心实验室或科学研究中的诊断
-工具，用于对心脏病、传染病和肿瘤学的DNA或蛋白质诊断， 食物和环境诊断
-用于组合化学的工具
-用于DNA、 RNA或肽的扩增的工具
-分析设备
前述的部件、以及要求保护的部件以及在描述的实施方式中根据本 发明要使用的部件，对于它们的大小、形状、材料选择和技术概念没有 任何特别的例外，从而相关领域已知的选择标准可以没有限制地进行应用。
本发明的目标的其他细节、特征、特性和优点在从属权利要求、附 图和后面的各个附图以及实施例的描述中公开了 ，其以示例性的方式显 示了根据本发明的设备的几个优选的实施方式。
附图1显示了非常示意性的截面局部视图，示出根据本发明的第一 实施方式的设备，具有由渗透层覆盖的多个捕获位点，所述渗透层的膨 胀可以以电学方式改变
附图2显示了施加电压之后的附图1的设备
附图3显示了非常示意性的截面局部视图，示出根据本发明的第二 实施方式的设备，具有由渗透层覆盖的多个捕获位点，所述渗透层的膨 胀可以以电学方式改变
附图4显示了施加电压之后的附图3的设备
附图5显示了非常示意性的截面局部视图，示出根据本发明的第三 实施方式的设备，具有各自由渗透层覆盖的多个捕获位点，所述渗透层 的膨胀可以以电学方式改变
附图6显示了施加电压之后的附图5的设备
附图7显示了非常示意性的截面局部视图，示出根据本发明的第四 实施方式的设备，具有包含两种不同材料的渗透层
附图8显示了非常示意性的截面局部视图，示出根据本发明的第五 实施方式的设备，具有包含两种不同材料的渗透层
14附图1显示了非常示意性的截面局部视图，示出根据本发明的第一 实施方式的设备l，具有由渗透层20覆盖的多个捕获位点，所述渗透层 的膨胀可以以电学方式改变。
与每个捕获位点相连的是电极10a-e。在附图中为了清楚起见没有 明确地标出捕获位点。要注意的是，附图l仅是局部视图，在本发明内 的大多数应用中将使用多得多的捕获位点和电极。
渗透层20在基底50上提供。所述设备另外包含第二基底60，其带 有电极10a-e的反电极。在电极70和层20之间，存在生物液体(在大 多数应用中为水溶液)(其没有明确地显示)。
附图2显示了施加电压之后的附图1的设备。为了简洁起见，与附 图1相同的部件没有明确地提及。
由于渗透层的膨胀可以以电学方式改变，所以渗透层20将在与捕 获位点相连的区域中膨胀。应提及的是，附图2仅仅是说明性的，不反 映在大多数应用中的实际的膨胀。在本发明内的许多应用中，膨胀的量 比附图2中的大得多。
这种膨胀提高了生物液体中存在的预选的生物分子进入渗透层20 和到达捕获位点10a-e的速度。
附图3显示了非常示意性的截面局部视图，示出根据本发明的第二 实施方式的设备l'，具有由渗透层覆盖的多个捕获位点，所述渗透层的 膨胀可以以电学方式改变。
可以看出，根据附图3的设备的设计在某些程度上类似于附图1的 设计，因而为了简洁起见，与附图1相同的部件没有明确地提及。
附图3的设备不同于附图1的设备之处在于不存在相对的反电极， 而是在基底50上存在第一电极10a-c和第二电极lla-b。要注意的是， 附图3仅是局部视图，在本发明内的大多数应用中将使用多得多的电极。 然而，只有第一电极10a-c具有与它们相连的捕获位点。还可能的是具 有一个共享的共有电极。ii和io的大小比值应当是大约1。
附图4显示了施加电压之后的附图3的设备。当施加电压时，所述 第一电极将形成阳极，第二电极形成阴极(或反之亦然，取决于实际应 用)。这将引起渗透层在与电极10a-c相连的区域中膨胀，在与电极lla-b 相连的区域中收缩。
如所讨论的那样，膨胀提高了然后将进入渗透层20并到达捕获位点lOa-c的生物液体中存在的预选的生物分子的速度和数量。然而，由 于渗透层在与电极lla-b相连的区域中收缩的事实，预选的生物分子将 较少可能地进入此处的渗透层20,因而对于本发明内的大量应用另外提 高了设备的效能。
附图5显示了非常示意性的截面局部视图，示出根据本发明的第三 实施方式的设备1",具有各自由渗透层20a-e覆盖的多个捕获位点lOa-e, 所述渗透层的膨胀可以以电学方式改变。
这种设备对于某些应用具有优势，如附图5中所示，通过降低水凝 胶的尺寸可以实现更快的响应。此外，对于本发明内的大量应用，像这 样的布置避免了内部应力和水凝胶的被驱动的和非驱动的区域之间的 可能的粘附问题。
从附图5中可见，设备r包括独立地可寻址的电极。根据本发明的
一个实施方式(在附图中未示出)，设备的这些电极和其他适合的部件 与大面积的电子平台，例如玻璃或塑料基底上的非晶硅或低温多晶硅 (UTPS)连接。
附图6显示了施加电压之后的附图5的设备。可以明显地看出，取 决于施加的电压的量，不同的渗透层还将具有不同的行为。
附图7显示了非常示意性的截面局部视图，示出根据本发明的第四 实施方式的设备r',具有包含两种不同材料22、 24的渗透层20。所述 设备仅部分地被显示；设备的总体设计将类似于附图5。相应地，也存 在电才及10和基底50。
在附图7中，渗透层包括第一材料22，当施加电压时其渗透性可以 改变，以及第二材料24,它的渗透性不改变或仅改变很小的程度。优选 地，所述第一材料22靠近捕获位点来提供或在第一材料22之内提供捕 获位点。
这样的实施方式允许对于一定范围的应用，更好地对材料进行精细 调整以及设备的更紧凑的设置。
附图8显示了附图7的一种替代方式。在该设备r"中，第一材料
22与基底空间分离。优选地，同样在笫一材料22内提供捕获位点。
教导与本文中以^通过;i用合并的专利;申请中的其他教导的互换和替 换也是明确地预期到的。如本领域技术人员将认识到的那样，本领域普通技术人员可以想到在此描述的内容的改变、修改和其他实施方式，而 不背离所要求保护的本发明的精神和范围。因此，上述描述仅是举例而 不是意图作为限制。本发明的范围由以下的权利要求和它的等同方式来 定义。此外，在说明书和权利要求中使用的附图标记不限制所要求保护 的本发明的范围。
权利要求
1. 生物技术设备，包括至少一个渗透层和至少一个驱动装置，所述驱动装置能够至少在所述渗透层的选定部分中改变预选的生物分子的迁移率/距离的比值。
2. 根据权利要求1的设备，其中所述驱动装置能够至少在所述渗透 层的选定部分中改变所述预选的生物分子的迁移率/距离的比值达21.2 的系数(在湿润条件下)。
3. 根据权利要求1或2的设备，其中所述驱动装置能够改变所述渗 透层的选定部分的渗透性和/或膨胀。
4. 根据权利要求1到3任一项的设备，其中所述驱动装置能够改变 所述渗透层的选定部分的膨胀达^1.2的系数(在湿润条件下)、优选达 22、更优选>5、最优选>10 (在湿润条件下)。
5. 根据权利要求1到4任一项的设备，其中所述驱动装置能够通过 改变所述渗透层的选定部分的渗透性来改变至少所述渗透层的选定部 分中所述预选的生物分子的迁移率/距离的比值达S1.2的系数(在湿润条 件下)。
6. 根据权利要求1到5任一项的设备，其中所述设备包括与每个捕 获位点相连的至少一个活性层部分，其中术语"活性层部分"是指所述至 少一个渗透层的其中迁移率/距离的比值被所迷驱动装置改变的部分。
7. 根据权利要求1到6任一项的设备，其中所述活性层的大小与所 述相连的捕获位点的大小的平均比值(mm3比mm3)是>1:1且<10:1, 优选21.5:1且S3:1。
8. 根据权利要求1到7任一项的设备，其中所述设备包括所述捕获 位点和/或活性层部分之间的至少 一个过渡区域，其不受所述至少 一个驱 动装置的影响并且优选地所述至少一个过渡区域的平均直径是^5iLim且 S5000nm,优选^10itim且^1000^im，更优选^20 ^mi且S500pm,最优选 250fxm且^200拜。
9. 根据权利要求1到8任一项的设备，其中生物粒子向所述捕获位 点的运送通过使用电场而被提高和/或影响，所述电场由用于驱动所述渗 透层的相同电极产生和/或由特别用来产生朝向所述捕获位点的电场的 单独电极装置产生。
10. 系统，包括根据权利要求1到9任一项的设备并用于一种或多种以下应用-用于分子诊断的生物传感器-在复杂的生物混合物，例如血液或唾液中，蛋白质和核酸的快速 和敏感的才企测-用于化学、药物学或分子生物学的高通量筛选设备-测试设备，例如，用于例如犯罪学中的DNA或蛋白质，用于现 场测试(在医院)，用于中心实验室或科学研究中的诊断-工具，用于对心脏病、传染病和肿瘤学的DNA或蛋白质诊断， 食物和环境诊断-用于组合化学的工具-分析设备。
全文摘要
本发明涉及用于分析样品的设备，包括驱动装置，用于改变样品中预选的生物分子的迁移率与距离的比值。
文档编号G01N33/543GK101548187SQ200780044812
公开日2009年9月30日 申请日期2007年11月29日 优先权日2006年12月4日
发明者D·J·布罗尔, E·彼得斯, M·F·吉利斯, R·库尔特, R·彭特曼, S·卡塔尼奥 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司