0345] 表10 :从队列1 (患者进展未超越RIFLE阶段0、R、或I)所收集的EDTA样品中与 受试者达到RIFLE阶段I前0、24小时、以及48小时从队列2 (受试者进展到RIFLE阶段F) 所收集的EDTA样品中的标记物浓度的比较。
[0346] 血栓调节蛋白
[0347]
[0350]
[0351] 金属蛋白酶抑制剂4
[0352]
[0354]
[0355]
[0356] 表11 :从队列1 (患者在48小时内进展未超越RIFLE阶段0或R)所收集的招募 尿样中与从队列2 (受试者在48小时内达到RIFLE阶段I或F)所收集的招募尿样中的标 记物浓度的比较。队列2包含从已处于RIFLE阶段I或F的患者得到的招募样品。
[0357] 血栓调节蛋白
[0358]
[0359]
Cl____
[0360] 免疫球蛋白A
[0361]
[0363]
[0365] 金属蛋白酶抑制剂4
[0366]
[0368]
[0369] 表12 :从队列1 (患者在48小时内进展未超越RIFLE阶段0或R)所收集的招募 EDTA样品中与从队列2 (受试者在48小时内达到RIFLE阶段I或F)所收集的招募EDTA样 品中的标记物浓度的比较。队列2包含从已处于RIFLE阶段I或F的患者得到的招募样品。
[0370] 血栓调节蛋白
[0371]
[0373]
[0376]
[0377] 金属蛋白酶抑制剂4
[0378]
[0380]
[0382] 对于本领域技术人员而言，虽然本发明足够详细地描述和示例了其制备和使用， 但在不脱离本发明的精神和范围的情况下，多种替代、修改和改进是显而易见的。本文中提 供的实施例代表优选的实施方案，是示例性的，不旨在限制本发明的范围。本领域技术人员 可想到其中的修改和其它用途。这些修改包括在本发明的精神内，并由权利要求的范围界 定。
[0383] 对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明范围和精神的情况下，可对 本文中公开的本发明进行各种替代和修改。
[0384] 本说明书内所提到的所有专利和公开案表示本发明所属领域的普通技术人员的 水平。所有专利和公开案以引用的方式并入本文，引用程度如同每个单独公开案以引用的 方式具体且单独地并入一般。
[0385] 本文中以适当说明性的方式描述的本发明可在本文中未具体公开的任何要素或 多个要素、任何限制或多种限制不存在的情况下实施。因此，例如，在本文中各实施例中，术 语"包括"、"基本上由…组成"和"由…组成"中任一者可由其它两个术语中的任一者替代。 已使用的术语和表述用作描述而非限制的术语，且在这种术语和表述的使用中无意排除所 示和所述特征的任何等效表述或其部分，但应了解，可在所要求的本发明范围内进行多种 修改。因此，应了解，虽然本发明已具体通过优选的实施方案和可选的特征进行公开，但本 文中所公开的概念的修改和变化可被本领域技术人员采用，并且这些修改和变化可认为在 所附权利要求所界定的本发明范围内。
[0386] 其它实施方案在所附权利要求中给出。
【主权项】
1. 用于进行一种或多种测定的试剂在制备用于评价受试者肾状态的诊断剂中的应用， 其中所述测定被设定成检测取自受试者的体液样本的生物标记物金属蛋白酶抑制剂 4,从而提供测定结果；以及 所述测定结果被与所述受试者的所述肾状态相关联。2. 根据权利要求1所述的应用，其中所述测定还检测额外的标记物，所述额外的标记 物选自免疫球蛋白A和/或血栓调节蛋白。3. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述相关联包括将所述测定结果与所述受试 者的所述肾状态的危险分级、诊断、分期、分类和监测中的一种或多种相关联。4. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述相关联包括根据所述测定结果确定所述 受试者日后肾状态的一种或多种变化的可能性。5. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括日后 肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善和日后急性肾衰竭（ARF)中的一种或多种。6. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述受试者未处于急性肾衰竭。7. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述受试者在获取体液样本前血清肌酐未超 出所确定基线值的1. 5倍或更高。8. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述受试者在获取体液样本前的12小时期间 具有至少〇. 5ml/kg/hr的尿量。9. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述受试者在获取体液样本前血清肌酐未高 出所确定基线值〇. 3mg/dL或更高。10. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述受试者（i)在获取体液样本前血清肌 酐未超出所确定基线值的1. 5倍或更高，（ii)在获取体液样本前的12小时期间具有至少 0. 5ml/kg/hr的尿量，以及（iii)在获取体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值0. 3mg/ dL或更高。11. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述受试者处于RIFLE阶段0或R。12. 根据权利要求11所述的应用，其中所述受试者处于RIFLE阶段0,以及所述相关联 包括确定受试者在72小时内达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。13. 根据权利要求11所述的应用，其中所述受试者处于RIFLE阶段0或R，以及所述相 关联包括确定受试者在72小时内达到RIFLE阶段I或F的可能性。14. 根据权利要求13所述的应用，其中所述受试者处于RIFLE阶段0,以及所述相关联 包括确定受试者在72小时内达到RIFLE阶段F的可能性。15. 根据权利要求13所述的应用，其中所述受试者处于RIFLE阶段R，以及所述相关联 包括确定受试者在72小时内达到RIFLE阶段I或F的可能性。16. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述受试者处于RIFLE阶段0、R或I，以及 所述相关联包括确定受试者在72小时内达到RIFLE阶段F的可能性。17. 根据权利要求16所述的应用，其中所述受试者处于RIFLE阶段I，以及所述相关联 包括确定受试者在72小时内达到RIFLE阶段F的可能性。18. 根据权利要求12所述的应用，其中所述相关联包括确定受试者在48小时内达到 RIFLE阶段R、I或F的可能性。19. 根据权利要求13所述的应用，其中所述相关联包括确定受试者在48小时内达到 RIFLE阶段I或F的可能性。20. 根据权利要求14所述的应用，其中所述相关联包括确定受试者在48小时内达到 RIFLE阶段I或F的可能性。21. 根据权利要求18所述的应用，其中所述相关联包括确定受试者在48小时内达到 RIFLE阶段F的可能性。22. 根据权利要求19所述的应用，其中所述相关联包括确定受试者在48小时内达到 RIFLE阶段F的可能性。23. 根据权利要求20所述的应用，其中所述相关联包括确定受试者在48小时内达到 RIFLE阶段F的可能性。24. 根据权利要求18所述的应用，其中所述相关联包括确定受试者在24小时内达到 RIFLE阶段R、I或F的可能性。25. 根据权利要求19所述的应用，其中所述相关联包括确定受试者在24小时内达到 RIFLE阶段I或F的可能性。26. 根据权利要求20所述的应用，其中所述相关联包括确定受试者在24小时内达到 RIFLE阶段I或F的可能性。27. 根据权利要求21所述的应用，其中所述相关联包括确定受试者在24小时内达到 RIFLE阶段F的可能性。28. 根据权利要求22所述的应用，其中所述相关联包括确定受试者在24小时内达到 RIFLE阶段F的可能性。29. 根据权利要求23所述的应用，其中所述相关联包括确定受试者在24小时内达到 RIFLE阶段F的可能性。30. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述测定结果包括以下中的一种或多种： 免疫球蛋白A在尿或血浆中的测定浓度， 金属蛋白酶抑制剂4在尿或血浆中的测定浓度，以及 血栓调节蛋白在尿或血浆中的测定浓度， 且所述相关联包括将每一测定浓度与对应阈值浓度相比较；且 对于阳向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定相对于受试者当前RIFLE阶 段，所述受试者朝恶化RIFLE阶段发展的可能性增加，或者当所述测定浓度低于所述阈值 时，确定相对于受试者当前RIFLE阶段，所述受试者朝恶化RIFLE阶段发展的可能性减小， 或者 对于阴向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定相对于受试者当前RIFLE阶 段，所述受试者朝恶化RIFLE阶段发展的可能性减小，或者当所述测定浓度低于所述阈值 时，确定相对于受试者当前RIFLE阶段，所述受试者朝恶化RIFLE阶段发展的可能性增加。31. 根据权利要求1或2所述的应用，其中所述测定结果包括以下中的一种或多种： 免疫球蛋白A在尿或血浆中的测定浓度， 金属蛋白酶抑制剂4在尿或血浆中的测定浓度，以及 血栓调节蛋白在尿或血浆中的测定浓度， 且所述相关联包括将每一测定浓度与对应阈值浓度相比较；且 对于阳向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定受试者朝需肾替代疗法发展 的可能性增加，或者当所述测定浓度低于所述阈值时，确定朝需肾替代疗法发展的可能性 减小，或者 对于阴向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定受试者朝需肾替代疗法发展 的可能性减小，或者当所述测定浓度低于所述阈值时，确定朝需肾替代疗法发展的可能性 增加。32. 根据权利要求5所述的应用，其中所述测定结果包括以下中的一种或多种： 免疫球蛋白A在尿或血浆中的测定浓度， 金属蛋白酶抑制剂4在尿或血浆中的测定浓度，以及 血栓调节蛋白在尿或血浆中的测定浓度， 且所述相关联包括将每一测定浓度与对应阈值浓度相比较；且 对于阳向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定朝急性肾衰竭发展的可能性 增加，或者当所述测定浓度低于所述阈值时，确定朝急性肾衰竭发展的可能性减小，或者 对于阴向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定朝急性肾衰竭发展的可能性 减小，或者当所述测定浓度低于所述阈值时，确定朝急性肾衰竭发展的可能性增加。33. 根据权利要求12所述的应用，其中所述测定结果包括以下中的一种或多种： 免疫球蛋白A在尿或血浆中的测定浓度， 金属蛋白酶抑制剂4在尿或血浆中的测定浓度，以及 血栓调节蛋白在尿或血浆中的测定浓度， 且所述相关联包括将每一测定浓度与对应阈值浓度相比较；且 对于阳向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定所述受试者朝RIFLE阶段R、I 或F发展的可能性增加，或者当所述测定浓度低于所述阈值时，确定所述受试者朝RIFLE阶 段R、I或F发展的可能性减小，或者 对于阴向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定所述受试者朝RIFLE阶段R、I 或F发展的可能性减小，或者当所述测定浓度低于所述阈值时，确定所述受试者朝RIFLE阶 段R、I或F发展的可能性增加。34. 根据权利要求13所述的应用，其中所述测定结果包括以下中的一种或多种： 免疫球蛋白A在尿或血浆中的测定浓度， 金属蛋白酶抑制剂4在尿或血浆中的测定浓度，以及 血栓调节蛋白在尿或血浆中的测定浓度， 且所述相关联包括将每一测定浓度与对应阈值浓度相比较；且 对于阳向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定所述受试者朝RIFLE阶段I或 F发展的可能性增加，或者当所述测定浓度低于所述阈值时，确定所述受试者朝RIFLE阶段 I或F发展的可能性减小，或者 对于阴向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定所述受试者朝RIFLE阶段I或 F发展的可能性减小，或者当所述测定浓度低于所述阈值时，确定所述受试者朝RIFLE阶段 I或F发展的可能性增加。35. 根据权利要求14所述的应用，其中所述测定结果包括以下中的一种或多种： 免疫球蛋白A在尿或血浆中的测定浓度， 金属蛋白酶抑制剂4在尿或血浆中的测定浓度，以及 血栓调节蛋白在尿或血浆中的测定浓度， 且所述相关联包括将每一测定浓度与对应阈值浓度相比较；且 对于阳向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定受试者朝RIFLE阶段F发展的 可能性增加，或者当所述测定浓度低于所述阈值时，确定受试者朝RIFLE阶段I或F发展的 可能性减小，或者 对于阴向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定受试者朝RIFLE阶段F发展的 可能性减小，或者当所述测定浓度低于所述阈值时，确定受试者朝RIFLE阶段I或F发展的 可能性增加。36. 根据权利要求15所述的应用，其中所述测定结果包括以下中的一种或多种： 免疫球蛋白A在尿或血浆中的测定浓度， 金属蛋白酶抑制剂4在尿或血浆中的测定浓度，以及 血栓调节蛋白在尿或血浆中的测定浓度， 且所述相关联包括将每一测定浓度与对应阈值浓度相比较；且 对于阳向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定所述受试者朝RIFLE阶段F发 展的可能性增加，或者当所述测定浓度低于所述阈值时，确定所述受试者朝RIFLE阶段I或 F发展的可能性减小，或者 对于阴向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定所述受试者朝RIFLE阶段F发 展的可能性减小，或者当所述测定浓度低于所述阈值时，确定所述受试者朝RIFLE阶段I或 F发展的可能性增加。37. 根据权利要求16所述的应用，其中所述测定结果包括以下中的一种或多种： 免疫球蛋白A在尿或血浆中的测定浓度， 金属蛋白酶抑制剂4在尿或血浆中的测定浓度，以及 血栓调节蛋白在尿或血浆中的测定浓度， 且所述相关联包括将每一测定浓度与对应阈值浓度相比较；且 对于阳向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定所述受试者朝RIFLE阶段F发 展的可能性增加，或者当所述测定浓度低于所述阈值时，确定所述受试者朝RIFLE阶段F发 展的可能性减小，或者 对于阴向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定所述受试者朝RIFLE阶段F发 展的可能性减小，或者当所述测定浓度低于所述阈值时，确定所述受试者朝RIFLE阶段F发 展的可能性增加。38. 根据权利要求17所述的应用，其中所述测定结果包括以下中的一种或多种： 免疫球蛋白A在尿或血浆中的测定浓度， 金属蛋白酶抑制剂4在尿或血浆中的测定浓度，以及 血栓调节蛋白在尿或血浆中的测定浓度， 且所述相关联包括将每一测定浓度与对应阈值浓度相比较；且 对于阳向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定所述受试者朝RIFLE阶段F发 展的可能性增加，或者当所述测定浓度低于所述阈值时，确定所述受试者朝RIFLE阶段F发 展的可能性减小，或者 对于阴向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定所述受试者朝RIFLE阶段F发 展的可能性减小，或者当所述测定浓度低于所述阈值时，确定所述受试者朝RIFLE阶段F发 展的可能性增加。39. 根据权利要求1或2所述的应用，其中根据所述受试者预先存在的肾前性、肾性或 肾后性ARF的一种或多种已知危险因素选择受试者以进行肾状态评价。40. 根据权利要求1或2所述的应用，其中根据以下情况中的一种或多种的现有诊断： 充血性心力衰竭、子痫前期、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全、肾 小球过滤低于正常范围、肝硬化、血清肌酐高于正常范围、败血症、肾功能损伤、肾功能衰弱 或ARF ;或根据正在经历或经历过大血管手术、冠状动脉搭桥或其它心脏手术；或根据接 触NSAID、环孢菌素、他克莫司、氨基糖甙类、膦甲酸、乙二醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰 胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线的造影剂或链脲佐菌素，来选择受试者以进行肾状态评价。41. 一种用于对未接受肾替代疗法的受试者的肾状态进行诊断、危险分级、预后、分类 以及监测的试剂盒，其包含用于对生物标记物金属蛋白酶抑制剂4进行测定的试剂。42. 权利要求41所述的试剂盒，进一步包含用于对生物标记物免疫球蛋白A和/或血 栓调节蛋白进行测定的试剂。43. 根据权利要求41或42所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含用于对分析物进行夹心 测定的抗体对或对分析物进行竞争性测定的标记的物质。44. 一种用于对未处于急性肾衰竭的受试者的肾状态进行诊断、危险分级、预后、分类 以及监测的试剂盒，其包含用于对选自免疫球蛋白A、金属蛋白酶抑制剂4以及血栓调节蛋 白的一种或多种生物标记物进行测定的试剂。45. -种用于确定相对于受试者目前RIFLE阶段，所述受试者朝恶化RIFLE阶段发展的 可能性增加的试剂盒，其包含用于对选自免疫球蛋白A、金属蛋白酶抑制剂4以及血栓调节 蛋白的一种或多种生物标记物进行测定的试剂。
【专利摘要】本发明涉及对罹患或疑患有肾损伤的受试者进行监测、诊断、预后和确定治疗方案的方法和组合物。具体地说，本发明涉及采用检测一种或多种生物标记物的测定方法，所述一种或多种生物标记物选自在肾损伤中作为诊断和预后测定生物标记物的免疫球蛋白A、金属蛋白酶抑制剂4以及血栓调节蛋白。
【IPC分类】G01N33/68
【公开号】CN105004864
【申请号】CN201510401130
【发明人】J·安德贝里, J·格雷, P·麦克弗森, K·中村, J·P·坎普夫
【申请人】阿斯图特医药公司
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2010年9月17日
【公告号】CA2773905A1, CN102576012A, CN102576012B, EP2470904A1, EP2470904A4, US20130045494, WO2011035097A1