一种预测中药制剂安全生产时限的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及中药制剂和中药分析领域，具体说，是涉及一种预测中药制剂安全生 产时限的方法。
【背景技术】
[0002] 中药制剂无论是单方制剂还是复方制剂中，中药浸膏制剂和全粉末制剂占了绝大 部分。中药提取物的浸膏粉或药物粉末作为粉体必然会具有粉体的一般性质诸如：流动性、 可压性、粘性、吸湿性等物理特性。而吸湿性强的提取物粉末，因吸湿而引起制剂潮解、液 化、并且容易滋生霉菌甚至还会引起一些物质的晶型改变，给中药制剂的成型和质量稳定 性造成了极大的负面影响。例如：
[0003] 1、吸湿造成中间体的存贮困难。在中药制剂的生产实际中，由于中药提取物吸湿 性非常强，在存贮过程中易吸湿而结块，严重时，盛装在暂存用容器内的粉体成为一个结实 的块状物，甚至难以从容器中取出。随着药物生产技术装备的发展，固体物料也可以实现管 道转运。但中药提取物粉体吸湿后，黏性增大，聚结成团，流动性下降，并且易于粘附在容器 的器壁上，转运十分困难，也带来较大的损耗。
[0004] 2、吸湿造成中药制剂的成型困难。中药提取物由于吸湿性强，制粒十分困难。在湿 法搅拌制粒时，必须加入大量的辅料才能使制粒过程顺利进行，最终导致中药制剂的"大、 黑、粗"现象。当辅料用量受限时，必须用高浓度的乙醇制粒，因而增加了生产成本。而且 制粒过程中由于中药提取物吸湿性强，粉末极易黏附于器壁、或黏连成团块状，甚至成稀糊 状，不能成型。由于中药提取物的吸湿性强在以中药提取物为原料的中药片剂或胶囊剂的 成型过程容易粘冲而引起重量差异不合格，同时增大产品生产过程的物料消耗。
[0005] 3、吸湿性造成中药制剂的产品稳定性差。中药颗粒剂吸湿后变软、结块，甚至呈流 浸膏状。中药硬胶囊剂因吸湿而产生斑点，颜色发暗、或变黑，其内容物结块，崩解性能变 差。中药片剂会因吸湿而软化，色泽加深，口含片和咀嚼片吸湿后口感变差。此外，中药固 体制剂因吸湿还会使得重(装）量差异增大，超出质量标准限定的范围。
[0006] 目前，常用于描述吸湿行为的方法主要有等温吸湿曲线、平衡吸湿量和临界相对 湿度3种，3种方法各有其不足之处。等温吸湿曲线只能反应某单一湿度条件下样品的吸 湿增重，无法展示不同湿度条件下样品的吸湿速度变化；平衡吸湿量只能反应不同湿度条 件下样品的饱和吸湿量，无法反应吸湿过程中吸湿速度的变化；临界相对湿度仅能提供饱 和吸湿量发生急剧变化的环境湿度，同样无法提供吸湿速度的变化。此外，用于计算吸湿动 力学的常见数学模型主要有BET模型和GAB模型。其中BET模型只适用于在相对湿度大于 50%的单分子层吸附。GAB模型是在BET模型的基础上进行了修正，适用于多分子层吸附， 同时适用于更广泛的湿度范围。然而，GAB模型的拟合需要进行长期复杂的测量过程，积累 大量的实验数据，不仅拟合效果不佳，且GAB模型除提供单分子饱和吸附量之外，并未提供 更多表征和评价吸湿性的参数。
[0007] 综上所述，目前急需一种能准确表征中药制剂吸湿性的方法，为预测中药制剂安 全生产时限提供途径。
【发明内容】
[0008] 针对现有技术存在的上述问题和需求，本发明的目的是提供一种预测中药制剂安 全生产时限的方法，为中药制剂的生产、贮存和研究提供参考依据。
[0009] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0010] 一种预测中药制剂安全生产时限的方法，包括如下步骤：
[0011] a)测定用于制备待测中药制剂的混合物料在相对湿度为2. 5%~99%条件下的等 温吸湿数据并绘制其等温吸湿曲线；
[0012] b)将上述等温吸湿曲线上的数据应用于Matlab软件的人工神经网络算法中，建 立所述混合物料的"环境湿度-吸湿时间-吸湿增重"三维模型；
[0013] c)将实际生产环境湿度值和最大吸湿增重值带入上述"环境湿度_吸湿时间-吸 湿增重"三维模型，所求算的吸湿时间即为安全生产时限。
[0014] 所述的中药制剂包括散剂、直接压片法制备的中药片剂、干法制粒的颗粒剂和硬 胶囊剂。
[0015] 所述的等温吸湿数据可采用饱和盐溶液法或水蒸气吸附仪测量。
[0016] 所述的最大吸湿增重值为药典附录制剂通则中所规定的待测剂型的最大含水量。
[0017] 本发明的有益效果在于：
[0018] 本发明借鉴国际上最前沿的人工神经网络建模方法，通过较短时间和少量试验即 可预测中药制剂的安全生产时限，为合理制订中药制剂的工艺路线和生产周期以及贮存条 件提供了理论依据，保证了中药制剂的高效生产和安全贮存，具有明显的工业应用价值；而 且本发明方法还具有操作简单，可操作性强，与实测结果吻合度高，预测准确度高等显著优 点，对中药制剂的生产、贮存和研究具有重要意义。
【附图说明】
[0019] 图1为实施例1得到的等温吸湿曲线；
[0020] 图2为实施例2得到的等温吸湿曲线；
[0021] 图3为实施例3得到的等温吸湿曲线。
【具体实施方式】
[0022] 下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步详细阐述。应该说明，实施例仅用 于帮助理解本发明，而不应认为是对本发明保护范围的限制。
[0023] 本发明提供的一种预测中药制剂安全生产时限的方法，包括如下步骤：
[0024] -、测定用于制备待测中药制剂的混合物料在相对湿度为2. 5%~99%条件下的等 温吸湿数据并绘制其等温吸湿曲线；
[0025] 1. 1环境湿度的选择
[0026] 可选择相对湿度为2. 5%~99%之间的任意湿度值，一般情况下可选择3%、11%、 33%、43%、60%、69%、75%、85%、95% 九个湿度值。
[0027] 1.2吸湿时间的选择
[0028] 吸湿的总时间一般选择曲线达到平衡的时间，即吸湿增重百分比变化小于0. 5%。 两测量点间的时间间隔可选择不少于5分钟的任意时间，为保证测量的精确度，一般情况 下可选择〇. 5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时，之后每 24小时测量一次。
[0029] 1. 3等温吸湿数据的测量方法
[0030] 测量等温吸湿数据可采用配置饱和盐溶液的方法，S卩：参照2010版《中国药典》中 饱和盐溶液相对湿度对照表，分别在9个干燥器中配制相对湿度为3%、11%、33%、43%、60%、 69%、75%、85%、95%的饱和盐溶液，将干燥器置于25°C室温条件下。取干燥的具塞称量瓶(外' 径为50mm，高为15mm)于实验前一天置于相应干燥器中平衡24h，精密称定重量（ml)。取供 试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为1mm，精密称定重量（m2)。将称量瓶 敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下，于〇. 5h、lh、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h盖好称 量瓶盖，精密称定重量（m3)，直至达到平衡吸湿量为止(增重百分率低于0. 5%以下)。按照 下列公式计算增重百分率：
[0031]
[0032] 或采用水蒸气吸附仪测量，具体操作方法为：设置仪器温度为25°C，相对湿度分 别为 3%、11%、33%、43%、60%、69%、75%、85%、95%，设置称量时间点为 0? 5h、lh、2h、3h、4h、6h、 8h、12h、24h，之后每24h测量一次。取干燥的称量瓶(外径为50mm，高为15mm)于实验前一 天置于相应干燥器中平衡24h，去皮后取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一 般约为1mm，开始测量。当到达测量终点时，仪器会自动给出等温吸湿时间曲线，并列出设定 时间点所对应的吸湿增重百分比。
[0033] 二、将上述等温吸湿曲线上的数据应用于Matlab软件的人工神经网络算法中，建 立所述混合物料的"环境湿度-吸湿时间-吸湿增重"三维模型；
[0034] 具体操作为：
[0035] 首先将上述等温吸湿曲线的数据存入Excel中，命名为datal.xlsx。
[0036] 进入Matlab界面，编辑如下程序进行运算，即可获得用于制备待测中药制剂的混 合物料的"环境湿度-吸湿时间-吸湿增重"三维模型。
[0037] 所述程序为：
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