本发明的领域是使用组学信息预测药物响应的系统和方法。
背景技术：
背景描述包括可能有助于理解本发明的信息。并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，或者明确或暗示引用的任何出版物是现有技术。
通路的计算建模的各种系统和方法在本领域中是已知的。例如，一些算法(例如gsea，spia和pathologist)能够使用文献策划的通路成功地鉴定感兴趣的改变通路。更进一步的工具已经从文献中策划的相互作用构建了因果图，并使用这些图来解释表达谱。诸如aracne、mindy和conexic的算法在基因转录信息(在conexic的情况下是拷贝数)中鉴定可能的跨越一组癌症样本的转录驱动因子。然而，这些工具并不试图将不同的驱动子分组到功能网络中，以鉴定单个感兴趣的目标。一些较新的通路算法，例如netbox和癌症相互排斥模块(memo)试图解决癌症中数据整合的问题，从而鉴定多种数据类型的对样本的致癌潜力至关重要的网络。
尽管这样的工具允许至少一些有限的跨通路整合以找到网络，但是它们通常不能提供监管信息以及这种监管信息与相关通路或通路网络中的一个或多个效果的关联。为了试图提高性能，giena在单一生物通路中寻找失调的基因相互作用，但不考虑通路的拓扑结构或关于相互作用方向或性质的现有知识。此外，由于这些建模系统的相对不完整的性质，预测分析通常是不可能的，特别是在多个通路和/或通路元件的相互作用正在研究中的情况下。
最近，已经描述了改进的系统和方法以获得体内通路的计算机模拟通路模型，并且示例性的系统和方法在wo2011/139345和wo2013/062505中进行了描述。wo2014/059036(本文统称为“paradigm”)提供了这种模型的进一步改良，其公开了用于帮助鉴定不同通路元件和通路之间的交叉相关性的方法。虽然这样的模型提供了有价值的见解，例如，在各种信号通路的互连性和通过各种通路的信号流动中，使用这种建模的许多方面还没有被认识到或者甚至不被认可。
所有出版物以相同的程度通过引用并入本文，如同每个单独的出版物或专利申请被具体且单独地指示为通过引用并入。在并入的参考文献中的术语的定义或使用与本文提供的术语的定义不一致或相反时，适用本文中提供的术语的定义，而该参考文献中该术语的定义不适用。
如wo2014/193982中所述，使用paradigm的见解形式已经取得了进一步的进展。在此，从机器学习系统获得多个模型，所述机器学习系统接收多个不同的数据集并且鉴定不同数据集中的行列式通路元件，不同数据集与病变细胞的治疗参数(例如用药物治疗)的状态(例如敏感性或抗性)相关联。这样的系统有利地提供对潜在治疗模式的见解。然而，从机器学习系统获得的大量潜在有效模型将难以简单预测治疗结果。
另一方面，如us2004/0193019中所述，公开了基于判别分析的模式识别以产生将某些生物图谱信息与治疗结果信息相关联的模型。然后使用预测模型对可能的治疗响应排序。虽然这种方法可能有助于根据患者特定的图谱信息评估可能的结果，但是分析通常偏向于判别分析中使用的参数。此外，这样的分析仅考虑相应药物的历史数据和疾病状况，因此限制了已知仅在其它非相关疾病状况下有效的药物的发现。另外，相应药物的历史数据和疾病状况的可用性进一步限制了这些方法的有用性。
因此，即使用于预测药物响应的各种系统和方法在本领域中是已知的，仍然需要这样的系统和方法，其允许以高置信度对药物进行简单和稳健的治疗预测，并且允许以不可知的方式鉴定合适的药物。
技术实现要素：
本发明的主题涉及各种装置、系统和方法。其中，使用多种现有已知的细胞系基因组学和药物响应数据构建大量的响应(治疗结果)预测因子，然后以统计上受控的方式用实际患者数据来测试预测因子以鉴定用于治疗患者的药物。从不同的角度看，发明人已经发现将患者的通路模型与具有高预测分数增益的响应预测因子进行匹配将容易鉴定能够以期望的高置信度预测治疗成功或失败的一种或多种药物。此外，设想的系统和方法还允许发现用于疾病治疗的药物，且先前并不知晓该药物是治疗有效的。
在本发明主题的一个方面，发明人设想了含有用于鉴定治疗患者癌症药物的程序指令的各种系统、方法和非瞬态计算机可读介质。在最优选的方面，机器学习系统以信息耦合到分析引擎，并且机器学习系统用于针对第一细胞对第一药物的响应而计算第一细胞的第一响应预测因子，其中，使用训练数据计算第一响应预测因子，所述训练数据包括第一细胞的通路模型和第一细胞对第一药物的已知响应。机器学习系统进一步用于针对第二细胞对第二药物的响应而计算第二细胞的第二响应预测因子，其中，使用训练数据计算第二响应预测因子，所述训练数据包含第二细胞的通路模型和第二细胞对第二药物的已知响应。然后由分析引擎计算第一响应预测因子和第二响应预测因子各自的空模型，并进一步使用患者的通路模型根据第一响应预测因子和第二响应预测因子计算各自的治疗响应。此外，然后使用各自的空模型由分析引擎对各自计算的治疗响应进行排序，并且排序被用于鉴定药物。
所设想的机器学习系统可以使用各种分类器，包括线性核心支持向量机，一阶多项式核心支持向量机或二阶多项式核心支持向量机，岭回归，弹性网络算法，序列最小优化算法，随机森林算法，朴素贝叶斯算法和/或nmf预测因子算法。此外，应该注意的是，机器学习系统将优选地使用多个且不同的分类器产生各自多个且不同的第一响应预测因子和各自多个且不同的第二响应预测因子。
虽然不限于本发明的主题，但可以设想第一细胞和第二细胞是不同的癌细胞，和/或第一药物和第二药物是不同的药物。关于通路模型，可以设想合适的模型包括基于因子图的模型(例如paradigm)，表达数据的集合和/或拷贝数的集合，其可以在基于因子图的模型中被进一步处理。
最典型地，已知响应是对药物的治疗敏感性或治疗抗性，并且使用除用于计算第一响应预测因子和第二响应预测因子的训练数据之外的训练数据计算空模型。进一步优选地，第一响应预测因子和第二响应预测因子是完全训练的模型，并且排序步骤使用相对于对应的空模型的计算治疗响应的精度增益。
在本发明主题的另一方面，发明人设想了含有用于鉴定治疗患者癌症药物的方法的程序指令的各种系统、方法和非瞬态计算机可读介质。在此，将响应预测因子数据库耦合到分析引擎，并且响应预测因子数据库向分析引擎提供多个响应预测因子。每个响应预测因子优选地通过机器学习系统计算，该机器学习系统使用包含细胞的通路模型和细胞对药物的已知响应的训练数据。然后分析引擎使用多个随机选择的通路模型以为多个响应预测因子产生各自的空模型，并且还使用患者通路模型以为多个响应预测因子产生各自的测试模型。最典型地，然后由分析引擎通过它们相对于其对应的空模型的预测分数的各自增益将各自的测试模型排序，并且基于排序的测试模型中的排序鉴定药物。
最典型地，但非必要地，所述多个响应预测因子是完全训练的模型和/或高精度增益模型。如上所述，设想的机器学习系统可以使用各种分类器，其包括线性核心支持向量机，一阶多项式核心支持向量机或二阶多项式核心支持向量机，岭回归，弹性网络算法，序列最小优化算法，随机森林算法，朴素贝叶斯算法和nmf预测因子算法。
最典型地，设想的通路模型包括基于因子图的模型(特别是paradigm)，表达数据的集合和/或拷贝数的集合。进一步设想，通路模型可以由癌症和匹配的正常组织数据产生。在需要的情况下，随机选择的通路模型由各个不同的细胞产生，并且可以使用多个随机选择的非患者通路模型以产生用于多个响应预测因子的各个患者空模型(然后可以将其与空模型相比较)。
本发明主题的各种目的、特征、方面和优点将从以下对优选实施方式的详细描述以及附图中变得更加明显，附图中相同的附图标记表示相同的部件。
附图说明
图1a-1c示意性地示出了响应预测因子的示例性方面。
图2a-2b示例性和示意性地示出了根据本发明主题的过程。
图3示例性地示出了计算的治疗响应/测试模型的排序列表，其中将比空模型具有较高精度增益的响应/模型放置在具有较低精度增益的那些响应/模型的左侧。最左边的计算的治疗响应/测试模型预测患者对达沙替尼的最高精度增益的敏感性。
图4描述了使用不同的通路模型进行不同计算的精度增益的示例性结果。
图5是通过细胞系类型分类的达沙替尼敏感性的示例性代表。
图6是通过人类tcga肿瘤类型分类的达沙替尼敏感性的示例性代表。
具体实施方式
可以制备压倒性数量的机器学习预测模型，其允许基于由组学数据集制备的各种组学数据集和/或通路模型计算预测(例如敏感性)分数。不幸的是，所有这些模型都具有各种固有的偏置，例如，由于机器学习和通路构建中潜在的数学假设，使用特定的细胞培养物或活检样品以获得组学数据，与细胞培养物或活检样品一起使用的药物等。尽管如此，所有这些模型都是基于实际细胞生物学过程，因此至少提供了潜在的有价值的见解。然而，不同的模型没有提供关于哪种模型将与患者组学样品或通路模型相匹配的任何指导，以预测特定药物是否可能在患者中具有期望的治疗结果。
本发明人现在已经发现了用于将实际患者数据，特别是来自患者的数据的通路模型与响应预测因子相匹配的系统和方法，所述响应预测因子相对于对应的空模型具有期望的高精度增益，这又允许鉴定预测具有较高治疗效果概率的药物。在此情况下，如在图1a中简化的那样，示例性的响应预测因子(预测模型)可以被视为由给出敏感性或预测分数的机器学习算法获得的多变量方程。更具体地，并且如图1b中进一步示例性地示出的，使用机器学习算法产生响应预测因子，该机器学习算法使用暴露于药物的细胞培养物或组织产生的组学数据和/或通路模型。如图1b所示，将细胞或组织暴露于药物并且观察到敏感性(例如定量为ic50，ec50等，或定性评估为敏感性或抗性)，最典型地与阴性或其它对照控制(例如没有药物或具有不同的细胞类型)相比。然后，将来自细胞/组织的组学数据和/或通路模型与观测因子一起作为训练数据用于机器学习算法以得到响应预测因子。当然，应该理解的是，相同的组学数据和/或通路模型和观测因子可以用作多个机器学习算法中的训练数据，并且应该理解的是，所有已知的机器学习算法被认为适合于本文使用。因此，应该理解的是，一组体外实验可以提供多个训练模型(即由相应的机器学习算法产生的响应预测因子)。如本领域所公知的，可用数据可以被分成训练集和评估集以获得训练的模型，或者可以使用所有数据获得完全训练的模型。从不同的角度来看，并且如图1c中示意性示出的，可以使用机器学习算法并使用训练数据以产生响应预测因子，其中，药物的细胞或组织的敏感性是已知的，其中，药物是已知的，其中，组学数据和/或通路模型容易由细胞或组织获得。因此，产生的训练模型可以使用来自与训练数据相同的数据集的评估数据进行验证，并且如前所述，细胞或组织对药物的敏感性是已知的，药物是已知的，并且组学数据和/或通路模型容易由细胞或组织获得。因此，应该理解的是，许多体外测试将形成大量不同的响应预测因子的偏置，然后可以将其用于患者的组学数据或通路模型计算。然后，将患者组学数据或通路模型与反应预测因子结合使用以为药物提供预测的响应分数(预测的治疗结果或预测的敏感性)。
最有利的是，应该认识到，设想的系统和方法利用了与药物和细胞或组织类型相关联的组学信息的数量增加。使用这样的信息，可以制备大量的个体影响预测因子，并且应该进一步认识到，响应预测因子的集合甚至不需要限于特定的癌症类型和/或治疗药物。例如，如下面更详细地进一步解释的，发明人从公开可用的来源(例如ccle表达，ccle拷贝数，sanger表达，sanger拷贝数)获得不同组学数据集作为通路模型组学数据，并且还使用在基于因子图的通路模型(在此指：paradigm)中的相同组学数据最终以10种不同的数据集合输入，其中报告了139种不同的药物。然后对这些通路模型和已知的药物响应进行13种不同的机器学习算法(线性核心svm，一阶多项式核心svm，二阶多项式核心svm，岭回归，套索回归(lasso)，弹性网络，序列最小优化，随机森林，j48树，朴素贝叶斯，jrip规则，hyperpipe和nmf预测因子)，总共得到176112个响应预测因子。
在这种情况下，必须注意的是，每种类型的响应预测因子包括固有的偏置或假设，即使当在相同的数据上训练时，其可能会对得到的响应预测因子相对于其它类型的响应预测因子如何操作产生影响。因此，当使用相同的训练数据集时，不同的响应预测因子将产生不同的预测/精度增益。迄今为止，为了改善预测结果，单机学习算法被优化以增加对相同数据集的正确预测。然而，由于算法的固有偏置，这样的优化不一定会提高精度(即针对“硬币翻转”的准确的预测能力)的可预测性。通过训练具有不同潜在的相关元数据的疾病特异性数据集的原理和分类的许多不同的响应预测因子并通过选自相应的空模型上具有期望的预测能力的那些数据集如此训练的响应预测因子可以克服这种偏置。
当然，应该理解的是，以上仅仅是示例性和相对有限的一组数据，并且可以利用许多附加数据(例如体外数据，临床试验数据，研究数据，治疗数据等)，每一种都与它们各自的药物组合，并且每一种都用不同的机器学习算法计算，从而得到非常大的数量(例如在100000-500000之间，或者在500000-1000000之间，或者在1000000-5000000之间，或者在5000000-10000000之间，甚至更多)的个人响应预测因子。显而易见的是，这样的计算远远超过了没有计算基础设施的人类的多个生命周期。
还应该容易理解的是，即使在计算基础设施的情况下，如果患者的实际数据集(组学培养物数据或通路模型)应与细胞或组织培养物的数据集对齐，则这种大数据量将需要巨大的计算量。发明人现在已经发现，通过使用模拟空集和实际患者数据集(组学数据或通路模型)计算针对单个响应预测因子的两个预测响应，即使是大量的响应预测因子集合也能够以概念上简单的方式被有效且迅速地分析。然后使用预测的响应之间的差异评估单个响应预测因子的性能。以这种方式，只需要相对简单的计算，并且可以在响应预测因子相对简单的情况下在相对少的时间内进行(见图1a和1b)。
因此，应该注意的是，这里给出的发明主题使得计算设备的构造或配置能够在超出人类能力的大量数字数据上进行操作。尽管数字数据可以代表组学数据和治疗结果的机器训练的计算机模型，但是应当理解的是，数字数据是这样的真实世界项目的一个或多个数字模型的代表，而不是实际的项目。相反，通过在此公开的适当的配置或编程设备，并经过在计算设备的存储器中实例化这样的数字模型，计算设备能够以超出人类能力的方式管理数字数据或模型。此外，没有这种配置，计算设备缺乏先验能力。另外，应该理解的是，本发明主题显著改善/减轻了复杂组学计算的计算分析固有的问题。
从不同的角度来看，应该认识到，计算机技术中的本系统和方法正被用于解决组学数据计算模型中固有的问题。因此，在没有计算机的情况下，问题以及因此本发明的主题将不存在。更具体地说，本文呈现的系统和方法导致一个或多个具有比其它模型具有更高的精度增益的响应预测因子模型，这导致基于实际患者数据产生预测结果的延迟更少。
应该注意的是，任何针对计算机，分析引擎或机器学习系统的语言都应被理解为包括计算设备的任何合适的组合，包括服务器，接口，系统，数据库，代理，对等设备，引擎，控制器，模块或其它类型的单独或共同操作的计算设备。应当理解的是，计算设备包括被配置为执行存储在有形的非瞬态计算机可读介质(例如硬盘驱动器，fpga，pla，固态驱动器，ram，闪存，rom等)上的软件指令的处理器。软件指令配置或以其它方式编程计算设备以提供如下文关于所公开的装置所讨论的作用，责任或其它功能。此外，所公开的技术可以体现为计算机程序产品，其包括存储软件指令的非瞬态计算机可读介质，所述软件指令使得处理器执行与基于计算机的算法，过程，方法或其它指令的实现相关的所公开步骤。在一些实施方式中，各种服务器，系统，数据库或接口可能基于http，https，aes，公用密钥交换，网络服务api，已知金融交易协议或其它电子信息交换方法使用标准化的协议或算法交换数据。设备之间的数据交换可以通过分组交换网络，因特网，lan，wan，vpn或其它类型的分组交换网络，电路交换网络和/或小区交换网络进行。
如本文的描述以及随后的权利要求中所使用的，当系统，引擎，服务器，设备，模块或其它计算元件被描述为配置为对存储器中的数据进行或执行功能时，“配置为”或“编程为”被定义为由存储在计算元件的存储器中的一组软件指令编程的计算元件的一个或多个处理器或核心，以执行该组功能或对目标数据或存储在存储器中的数据对象进行操作。
图2a的流程图示例性地示出了以上内容，而图2b给出了图2a的图表的更详细的概述。在此，用不同药物(例如d1，d2，...dn)测试了许多不同的已知细胞系(例如肝细胞和胰腺细胞)，对药物的敏感性或抗性是已知的或被建立，并且对每种细胞培养物进行组学分析和通路建模，以便得到相应的通路模型(例如用特定药物(d1)处理的特定细胞类型(a)的肝细胞的l-pma1等)。使用该信息(例如针对特定细胞的药物响应和通路模型，通常结合阴性对照和/或其它参数)，可以使用特定的机器学习算法计算特定的响应预测因子(例如rp-la1)。如上所述，多种不同的药物，组学数据集，通路建模和细胞类型可以与多种不同的机器学习算法一起使用，这些机器学习算法指数地增加可用的响应预测因子的数量(在图2b的示例中未示出)。然后将如此产生的响应预测因子组装到响应预测因子数据库中。
一旦创建了响应预测因子，就可以评估预测质量，并且最优选地保持具有超过随机选择的预测能力的响应预测因子。从不同的角度来看，可能会在它们的精度增益方面估到模型。有许多评估精度的方式，具体的选择可能至少部分取决于所使用的算法。例如，合适的度量包括对应模型的精度值，精度增益，性能度量或其它测量。额外的示例度量包括曲线下的面积度量，r2，p值度量，轮廓系数，混淆矩阵或涉及响应预测因子性质的其它度量。根据响应预测因子的数量或精度分布，应该理解的是，可以选择用于预测的响应预测因子作为顶部模型(具有最高精度增益，或者最高精度分数等)，或者位于前n分位数(三分位数，四分位数，五分位数等)，或所有模型的前n％(前5％，前10％等)。例如，高精度增益模型通常会处于精度增益的前四分位数。
然后将该数据库用于使用数据库中每个响应预测因子的空模型对具有实际患者数据的高预测分数相匹配的统计选择。更具体地，使用随机选择的数据集的中等数量(例如100-500，或500-1000，或1000-10000)对每个响应预测因子计算空模型(例如响应预测因子计算中使用的通路模型或组学数据，但不用于计算创建空模型的响应预测因子的计算)。如所预期的那样，空模型将为不相关或差的匹配通路模型或组学数据提供背景信号分布(例如平均值和标准偏差)。然后，在数据库的响应预测因子中使用实际患者数据准备预测分数(敏感性或抗性分数)，以便对数据库的每个响应预测因子都有两个结果可用。由于响应预测因子的简化数据结构，又一次这样的计算是快速的，并且将不需要机器学习过程，试图使患者数据符合通常所做的体外模型数据。
在响应预测因子预测实际患者数据的高预测分数(例如高水平的敏感性或抗性)和随机选择的数据集的平均预测分数(背景信号)的情况下，然后高分记录为使用背景信号分布调整的原始分数，从而得到标准化分数。应该理解的是，这个标准化分数表征了患者数据集与原始用特定细胞或组织的药物计算的响应预测因子性能的一致性。因此，使用患者数据集(通路模型或组学数据)的响应预测因子的更高的预测分数表明患者对用于响应预测因子中的药物治疗的响应也可以被准确地预测。从不同的角度看，原始患者数据集与预测模型计算中使用的原始数据集更加相似，观察到更高的预测分数(因为预测模型被优化用于预测对特定药物的反应)。图2提供了空模型和相应测试模型或顶级模型(相应模型中具有最高精度增益的模型)之间的示例性比较，并且然后将原始分数的差异，更优选地，标准化分数的差异用于排序。鉴定排序最高的响应预测因子及其相关药物，然后可以建议或使用如此鉴定的药物(标有一个星号或两个星号)进行治疗。
基于来自诊断患有胶质母细胞瘤的患者的组学和通路数据以及利用不同细胞类型和药物的已知数据建立的响应预测因子以及与药物相关的敏感性(如下表1中所示)，达沙替尼被鉴定为适合于患者的药物。
表1
使用上述方法，建立了29352个完全训练的药物响应模型，建立了146760个额外的评估模型(以5倍cv)，并分析了176112个总模型。通过微阵列或测序技术从个体癌症样品收集来自患者的基因组尺度数据。对相同的样品进行几个独立的测定(例如表达谱分析和拷贝数估计)以评估哪种数据类型将提供最佳的预测。这些数据使用paradigm集成在基于因子图的模型中。估计给定组学数据证据的通路网络的最可能状态，并作为推断的通路活动(通路模型)报告。因此，应该特别理解的是，设想的系统和方法既不基于奇异模型的预测优化，也不基于选择的组学参数与治疗预测的最佳相关性的鉴定。
使用如此构建的响应预测因子数据库和患者数据，然后针对具有1000个随机选择的数据集的每个响应预测因子计算空模型，并且针对每个空模型记录平均值和标准偏差。然后还使用每个响应预测因子的患者数据集计算测试模型，并使用来自相应空模型的结果标准化结果。图3示例性地示出了标准化分数的排序。在此，每条垂直线代表由特定药物分组的多个响应预测因子的平均值，最小值和最大值。从图3中可以看出，对左侧的反应预测因子更一致地被准确地预测，最一致预测的药物是达沙替尼。最值得注意的是，应该理解的是，达沙替尼最初是作为口服bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂(抑制“费城染色体”)而开发的并且被批准用于患有慢性粒细胞白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者的一线用药。因此，应该理解的是，当用作预测模型集合的输入数据时，可以基于患者的组学数据/通路模型预测患者对药物的反应，其中每个模型被优化以预测药物响应作为一组特定的组学数据/通路模型的函数。此外，通过将预测结果与空模型进行比较，报告高于背景的统计相关的预测。此外，为了确保患者数据不会导入固有的偏置，还可以从患者数据产生排列，然后按照针对空模型所述的方式对患者数据进行分类，以确保患者数据和空模型类似地分布。
关于适用于本文的组学数据和通路模型，应当指出的是，所有组学数据和通路模型被认为是适当的，并且示例性组学数据包括测序数据，特别是与肿瘤相对的正常数据，例如全基因组测序数据，外显子测序日期等。此外，合适的组学数据还包括转录组学数据和蛋白质组学数据。同样，合适的通路模型包括基于基因集富集分析(gsea，broadinstitute)的模型，基于信号通路影响分析(spia，bioconductor)的模型和pathologist通路模型(ncbi)以及基于因子图的模型，特别是如在wo2011/139345a2，wo2013/062505a1和wo2014/059036中所描述的paradigm，所有这些通过引用并入本文。图4提供了描述作为组学数据和通路模型类型的函数的平均精度的示例性比较结果。可以清楚地看出，利用使用paradigm处理的sanger表达数据获得最高的精度以获得通路模型。使用sanger表达和拷贝数数据获得同样的高精度，再次使用paradigm处理以获得相应的通路模型。值得注意的是，没有通路建模的sanger表达数据也提供了相对较高的精度(尽管稍低)。仅拷贝数组学数据本身或使用paradigm处理的拷贝数组学数据排序略低。
使用用于细胞系的组学数据和通路模型交叉检验如此获得的预测的精度，并且结果在图5中示出。在此，调整后的敏感性分数用实心圆标绘，表示预测其敏感性数据为可用，用空的圆圈表示预测其敏感性数据为不可用，并x标记用于表示不正确的预测。值得注意的是，达沙替尼在神经细胞系中的预测精度为77.8％，这与胶质母细胞瘤患者的预测一致。同样值得注意的是，达沙替尼抗性能够被精确地预测以及可以从图5中获得。使用来自组织中的tcga样品的主要患者数据进行类似的交叉检查，所述组织对应于从图6可以看到的训练细胞系板，注意组织效应在细胞系和患者数据之间表现相似。例如，类似于神经系统线，gbm患者样品被预测含有响应者和非响应者子集。另外，值得注意的是，达沙替尼可能是人类肾透明细胞癌的替代候选药物。
wo2014/193982和pct/us16/13959中公开了适用于本文的其它考虑因素，标题为“基于整体的研究推荐系统和方法(ensemble-basedresearchrecommendationsystemsandmethods)”，提交于2016年1月19日，并通过引用并入本文。
对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本文的发明构思的情况下，除了已经描述的那些以外，还可以进行更多的修改。因此，除了所附权利要求的范围之外，本发明的主题不受限制。而且，在解释说明书和权利要求时，所有的术语应该以与上下文一致的最宽泛的方式解释。特别地，术语“包括”和“包含”应该被解释为以非排它性方式引用元件、组件或步骤，表明所引用的元件、组件或步骤可以存在，或被利用，或与未明确引用的其它元件、组件或步骤被组合。在说明书权利要求涉及选自由a，b，c...和n组成的组中的至少一种的情况下。文本应该被解释为只需要从该组中选择一个元件，而不是a+n或b+n等。