专利名称：包含活性化合物的药物传递装置以及用于从药物传递装置中释放活性化合物的方法
技术领域：
本发明涉及包含对活性化合物的扩散具有屏障功能的固体聚合材料的药物传递装置，其中所述材料的转运特性可以通过使用外部源(external source)加以改变。具体而言，本发明涉及通过利用药物传递装置向有此需要的哺乳动物传递药物的方法、尤其是植入哺乳动物体内的方法，其中药物从药物传递装置的传递可以通过从外部能量源提供能量来进行主动控制。该药物传递装置适于植入哺乳动物体内用于掺入假体或人造器官。
背景技术：
如聚合物的材料对活性化合物的扩散具有屏障功能的事实众所周知。同样众所周知这些转运特性可被改变。
与改变上述转运特性的已知方法有关的一个问题为，这些改变在某些方面或其它方面通常是不可逆的。包括固体材料的溶解度在内的物理状态的变化可以导致材料的转运特性被改变。在该材料可以再次回到最初的物理状态的情况下，活性化合物已经得以扩散。因此现有技术需要药物传递装置以及当利用该装置时，上述转运特性可以可逆的方式被改变，从而使活性化合物的扩散不仅能够以可控的方式被中断而且如果需要能够可再现地重复。
现有技术中已知若干系统。并入此处作为参考的美国专利6,649,702公开一种称为“P-gel”的药物传递系统，所述药物传递系统由稳定化的P-三嵌段胶束组成。这些胶束由P-三嵌段聚合物如PEO-PPO-PEO三嵌段聚合物(PEO为聚环氧乙烷；PPO为聚环氧丙烷)组成，其中末端嵌段(即PEO)具有亲水性且中央嵌段(即PPO)具有疏水性。这种P-三嵌段共聚物如在US 5,516,703中所公开，此处将其并入作为参考。根据US 6,649,702，P-三嵌段胶束的稳定化通过直接的自由基交联、与油结合或温度响应性LCST(“最低临界溶液温度”)水凝胶的聚合来实现，后述系统记载于US 6,649,702中，可在P-三嵌段胶束的存在下通过N，N-二乙基丙烯酰胺的聚合获得，且被称为“P-Gel”。该稳定化的P-三嵌段胶束可载有疏水性药物如多柔比星，其中疏水性药物能够通过使用如恒波(constant wave)或脉冲的超声升高温度从而释放。显然，当通过如静脉注射向患者给药时，这些胶束在血流中循环且最终代谢，从而使它们不适于作为需要长期给药的药物的传递装置。
并入此处作为参考的WO 03/017972和JP A 6247841公开一种与US6,649,702中类似的药物传递系统。
在US 6,649,702、WO 03/017972和JP A 6247841中公开的药物传递装置的工作机制是基于该装置由于与中央疏水基团结合的水分子因温度升高而被释放从而引起的熵变驱动的物理变化(参见如WO 03/017972，第6页，第6-8行)。
US 6,312,708公开一种用于在较长的时期内控释神经毒素肉毒杆菌毒素的系统。该系统包括包含一种或多种生物可降解的聚合物的聚合载体以及与该载体缔合的稳定化的肉毒杆菌毒素。该系统可被植入于皮下，如皮下植入、肌肉内植入等，或者可以通过注射给药。优选地，该聚合载体采用其中结合肉毒杆菌毒素的微球的形式，并且该微球可以被压制成盘状并作为小球(pellet)植入。聚合载体优选是由无毒、非免疫性、生物可降解的聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸等组成。这些聚合物可以是例如Medisorb聚合物，据称其可从Medisorb Technologies International，现在的Alkermes，Inc.(cf.www.alkermes.com)获得。US 6,312,708的实施例4公开四组压制成盘状的生物降解速率各不相同的微球。通过利用在体内降解速率不同的微球从而实现了肉毒杆菌毒素的延长释放。可用于生产所述聚合物基质的聚合物可以选自广泛的材料(参见US 6,312,708，第20栏，第25-37行)，所述材料具有相差较大的性质如玻璃转化温度(Tg)。例如Alkermes有限公司生产基于乙醇酸、丙交酯、己内酯及其混合物的生物可降解聚合物，其玻璃转化温度在-65℃至60℃范围内并且熔点在60℃至230℃范围内。US 6,312,708中公开的该系统的缺点为其缺乏可控性，即由于它不可避免的以持续的方式释放药物直至所有微球都被降解，从而该药物的释放不能通过某些外部激活源(activatingsource)而“随意”启动。
在美国化学工程师学会2002年会期间，于2002年11月6日在食品、药品和生物工程组(15)的药物传递会议(15B12)上进行了口头报告。为此提交了摘要，其概括地公开了旨在开发药物从聚合物如聚丙交酯和聚(丙交酯-共-乙交酯)中的超声控制的(ultrasound-directed)释放的研究项目的进展，该摘要并入此处作为参考。频率为1MHz的超声被应用于水中的聚合板上，并且显示聚合物温度随着超声强度显著、快速且线性地升高而周围水的温度可以忽略不计。在该摘要中建议“可以利用该聚合物温度的快速升高超过该聚合物的玻璃转化温度Tg而将聚合物的玻璃态转变为橡胶态”。在该摘要中还公开了“在低于Tg的玻璃态时，所结合的物质的扩散相当慢，然而在高于Tg的橡胶态，柔性聚合物的变化(flexible polymer change)允许所结合的药物快速扩散。因此，玻璃转化温度对于控制超声诱导的药物释放来说似乎是个重要的参数”。但是该摘要没有公开可行的所指的药物传递装置。该摘要也没有公开具体使用了何种聚合物。
US 4,657,543和US 4,779,806于此处并入作为参考，其公开一种用于传递生物活性物质例如药物如甾体、抗癌药和感染抑制剂的方法，其中，在需要时将其中包封有生物活性物质的聚合基质暴露于超声波。所应用的超声波能量的频率和强度使该聚合基质由于超声诱导的空化(cavitation)现象而降解从而释放出药物。适合的频率为约20kHz至约1000kHz，并且合适的功率范围为约1W至约30W。值得注意的是在专利说明书中用作参考的是功率(因为单位为W)而不是如在该专利申请中应用的强度(单位W/cm2)。这种方法的缺点在于由于该聚合基质的不可逆降解而使生物活性物质的释放难以控制。这种方法的另一个缺点在于释放速率仅能得到较小的提高(约为10倍)。
US 4,767,402于此处并入作为参考，其公开一种包括保护性敷盖(protective cover)、包含药物的基质、支持体以及粘合剂的透皮贴剂。该透皮贴剂施于皮肤，并且由频率为20kHz至10MHz且强度为0至3W/cm2的超声能量诱导药物通过皮肤的释放。除了贴剂，还可以使用含水凝胶，由于不能很好的通过空气传导，药物被悬浮于其中以提高超声效率。通常，药物是通过透皮贴剂全身给药，并且仅当给药部位是皮下时才能获得较高的浓度。此外，许多药物由于它们不能穿过皮肤而不能通过这种方法给药。而且，由于贴剂、尤其是含水凝胶不能在较长时间内牢固地粘附着于皮肤之上，因此该方法具有按需释放(release ondemand)难以控制的缺点。因此，患者需要按时入每隔一天更换贴剂。
US 5,947,921和US 6,041,253并入此处作为参考，其公开通过超声和磁场、电致孔或离子电渗法(ionthophoresis)的组合来进行药物透皮传递的方法。
本发明提供一种不存在现有药物传递系统的缺点的药物传递系统。本发明的优点通过应用一种方法得以实现，该方法中转运特性、尤其是药物传递装置的转运特性可通过从能量源以随时间而变化的方式提供能量从而以可逆的方式改变。该转运特性可利用以下聚合材料而被改变，该聚合材料具有一定的Tg范围，其中加热该聚合材料高于Tg可提高活性化合物尤其是在聚合材料中存在的药物的扩散。
在本发明的框架内，术语“能量源”应理解为下述的能量来源(1)光波、声波或微波，(2)电流，(3)电辐射、磁辐射或放射性辐射或(4)它们的结合。同样在本发明的框架内，术语“活性化合物”应理解为直接或间接提供一定作用的化合物。优选地，该活性化合物在哺乳动物体内提供生物学作用。因此，根据本发明，活性化合物可以为对哺乳动物具有直接生物学作用的药物或药品。但是本发明并不应被认为局限于药物和药品，因此术语“活性化合物”也包括象调味品、增味剂和着色剂的物质。此外，在本发明的框架内，玻璃转化温度Tg应理解为固体聚合材料和活性化合物的组合的玻璃转化温度。也就是说，此处使用的玻璃转化温度不是聚合物本身的玻璃转化温度。
发明内容
因此，本发明特别提供一种尤其用于哺乳动物体内植入的药物传递装置，其包括对化学物质尤其是活性化合物的扩散或电子传递具有屏障功能并且玻璃转化温度在约0℃至90℃范围内的固体聚合材料以及活性化合物，其中该活性化合物的扩散或转运的特性可以以可逆的方式通过由能量源提供能量来改变。
本发明还涉及一种特别是从特别是用于哺乳动物体内植入的药物传递装置中释放活性化合物的方法，该药物传递装置包括固体聚合材料和活性化合物，其中该活性化合物通过由能量源提供能量来可逆地改变固体聚合材料的转运特性从而自药物传递装置中释放，其中所述固体聚合材料的玻璃转化温度为约0℃至90℃范围内。
具体实施例方式
本发明基于以下发现对固体聚合材料施加能量导致粘性剪切和松弛(relaxation)，其又导致固体聚合材料的加热，从而导致吸收能量。这显示，如果能量为超声波，则该固体聚合材料的温度随着超声强度而呈线性升高。此外，当该固体聚合材料被暴露于如超声波的能量时，则迅速诱导温度升高。这种快速的温度升高被用于将该固体聚合材料从低于该固体聚合材料Tg的温度加热到高于该固体聚合材料Tg的温度从而使该固体聚合材料从玻璃态转变到橡胶态。另外，在大约Tg的温度时，由于这个温度时机械阻尼最大，因此能量的吸收尤其是超声波能量的吸收很充分。如果该固体聚合材料的温度低于Tg，药物的释放极其慢，而当该固体聚合材料的温度高于Tg时，柔性聚合物链则允许药物快速扩散。
根据本发明优选的具体实施方案，当该药物传递装置被植入哺乳动物体内时是由水溶性环境所环绕。在该水溶性环境中，由于与被固体聚合材料吸收的相比，能量尤其是超声波较少被水环境中的水所吸收，从而不存在粘性剪切。因此，根据本发明的药物传递装置在当暴露于如超声波的能量时对患者不会有任何害处。
如果应用的能量为超声波，则该固体聚合材料中出现的最终温度升高依赖于超声的频率和该固体聚合材料的衰减系数。因此，根据本发明，该固体聚合材料在1MHz处具有优选为约10至约1000dB/cm，更优选为约50至约500dB/cm的衰减。
本发明的药物传递装置和方法的优点在于转运特性可以一种可逆的方式改变，从而使该活性化合物的扩散重复并且可再现地出现。这样，活性化合物的释放可以时间函数的方式来控制。本发明的另一个优点在于可以根据需要传递活性化合物。
根据治疗性或诊断性应用以及所涉及的活性化合物不同，本发明的药物传递装置可以各种方式来制备。根据第一个优选的具体实施方案，将活性化合物与扩散或转运特性可改变的固体聚合材料相混合。根据第二个优选的具体实施方案，活性化合物位于药物传递装置的中心并且该中心由固体聚合材料所包围，从而活性化合物的扩散或转运特性可以可逆的方式改变。为了保护药物传递装置存在于其中的组织和/器官不受所供给的能量的伤害，根据该优选的具体实施方案，该药物传递装置优选为被绝热以及活性化合物可透过的包裹材料所包围。
因此，本发明优选的第二个具体实施方案包括一种药物传递装置，特别是用于哺乳动物体内植入的药物传递装置，其包括(a)包含固体聚合材料和活性化合物的核心；以及(b)绝热和活性化合物可透过的包裹材料。
甚至更优选地，根据本发明该优选的第二个具体实施方案，所述药物传递装置包括一个核心，其包含活性化合物于其中均匀分散的固体聚合材料。或者，甚至更优选地，根据本发明该优选的第二个具体实施方案，所述药物传递装置包括一个核心，其包含含有活性化合物的惰性支持体，其中所述惰性支持体涂覆有固体聚合材料层。
根据本发明，所述包裹材料优选为水凝胶。水凝胶为其中存在大量的水的亲水性聚合物的三维网状结构。通常，在水凝胶中存在的水的量至少为干聚合物总重量的百分之二十。这些水凝胶的最特别的性质在于它在水存在下膨胀而在水不存在时收缩。膨胀的程度(平衡水含量)取决于聚合物链的特性(主要是疏水性)和交联密度。可用于制造水凝胶的聚合物为本领域所公知，并且公开于如US 2,340,110、US 2,340,111、US 2,533,635、US 2,798,053、US 3,940,351、US 4,062,817、US 5,034,486、US 5,034,487、US 5,034,488及US 5,468,797，其于此处全部并入作为参考。
根据本发明的另一个更为优选的具体实施方案，该药物传递装置包括活性化合物可透过的材料以及含有所述固体聚合材料和活性化合物的颗粒，其中通过由能量源提供的能量加热所述活性化合物可透过的材料。优选地，活性化合物可透过的材料涂覆有绝热并且活性化合物可透过的包裹材料。该优选的具体实施方案的优点在于该药物传递装置所存在以及所述方法应用于其中的环境，尤其是哺乳动物体内的生理环境，可得以保护而不受药物传递装置中由于能量供给而造成的变化的影响。这种保护的实例为保护其不受药物传递装置的温度升高的影响。
另外，绝热和活性化合物可透过的包裹材料的应用的其它优点在于能对抗固体聚合材料积垢(fouling)。它还可以向药物传递装置提供更高的强度及提供柔性，并抑制来自肉食性(sarcophagus)和侵蚀性(aggressive)细菌的不利影响。其还提供一种选择，只要所述包裹材料具有充分的生物相容性，就可以使用生物相容性较小(排斥)的固体聚合材料。
研究表明，当使用聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)或尼龙(nylon)作为固体聚合材料时得到尤其好的结果。然而，更优选为该固体聚合材料包括包含一种单体的聚合物或共聚物，所述单体选自以下组中其中烷基含有1至12个碳原子的羟基链烷酸酯、丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、1，4-二氧六环-2-酮、1，5-二氧杂庚烷-2-酮、三亚甲基环碳酸酯(1，3-二氧六环-2-酮)及其混合物。优选地，该共聚物为无规共聚物或嵌段共聚物，且该嵌段共聚物优选为二嵌段共聚物或三嵌段共聚物。这些聚合物或共聚物在本领域众所周知，并且公开于如US 2,668,162、US 2,703,316、US 3,636,956、US 3,839,297、US4,137,921、US 4,157,437、US 4,243,775、US 4,443,430、US 5,076,983、US 5,310,865及US 6,025,458，其全部并入此处作为参考。这组更优选的固体聚合材料还包括(甲基)丙烯酸(交)聚合物((meth)acrylic(co)polymer)、聚酯型氨基甲酸酯、聚酰胺酯、聚醚酯如聚对苯二甲酸乙二醇酯-聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚乙二醇以及天然聚合物如polyhydralonic acid、异山梨醇、葡聚糖、胶原及其混合物。另一种更优选的固体聚合材料为聚甲基丙烯酸丁酯。
原则上，本发明可用于改变任何对活性化合物的扩散具有屏障功能的固体聚合材料的转运特性。本发明的特别有益的用途为活性化合物的释放领域。优选地，将活性化合物如药物、诊断剂和用于成像的造影剂并入固体聚合材料中。如果该活性化合物为药物，则该药物优选为选自以下组中化疗药物、止痛剂及麻醉剂、激素物质、感染抑制剂和抗心律不齐药物(antiarrhythamic agent)。
本发明还涉及一种用于从本发明的药物传递装置中释放活性化合物的方法，其中该药物传递装置优选为用于植入哺乳动物体内。然而，其他应用也适用，并且本专利申请中同样公开其他应用。
用于释放活性物质的方法在药物领域中众所周知。包含必须随时间以可控的方式释放的活性化合物的药物传递装置通常是基于将活性化合物并入通过扩散缓慢释放所述活性化合物的材料中的事实。然而，所有这些已知方法的共同的特征为，与活性化合物的释放所基于的机制无关，这种释放在开始之后即不能被停止。因此，已知的方法是不可逆的。
本发明方法的一个优点为活性化合物可以依据治疗或诊断的需要以可控的方式随时间反复地从所述药物传递装置中释放。优选地，选自化疗药物、止痛剂及麻醉剂、激素物质、感染抑制剂和抗心律不齐药物的药物用作活性化合物。同样优选诊断剂或用于成像的造影剂用作活性化合物。
优选地，该能量以脉冲形式(pulse-wise)提供以使转运特性也以脉冲形式进行改变，从而该活性化合物不是连续释放，而是由于屏障效应的间歇式重现导致同样以脉冲的形式通过扩散释放。例如，如果该活性化合物为止痛剂，则有此需要的患者可以根据需要通过打开能量源来诱导该止痛剂的释放。
根据本发明优选的具体实施方案，该能量由药物传递装置外部的能量源提供。根据本发明，所述聚合物的转运特性被遥控地(remotely)改变。
根据本发明，该能量可以源自以上所说明的许多来源，但是所述的能量源优选为超声波、红外辐射或磁能能量源或它们的组合。
如果所应用的能量为磁能，则该固体聚合材料必须包含磁性材料，例如固体磁性颗粒，如Chan等在“Scientific and Clinical Applications ofMagnetic Carriers”，Hfeli等(Eds.)，第607-617页，Plenum Press，1997所公开的。其并入此处作为参考。或者，可以包含纳米管以使固体聚合材料导电从而当应用磁场时可产生感生电流。由于这种感生电流遇到的电阻，所述固体聚合材料被加热(cf.Iijima，S.，Helical microtubes ofgraphitic carbon，Nature，Vol.354，56-58；Iijima，S.，Ichihasi，T.，Single-shellcarbon nanotubes of 1-nm diameter，Nature，Vol 363，1993，603-605；Lambin，P.，Electronic structure of carbon nanotubes，C.R.Physique，Vol.4，2003，1009-1019；Dresselhaus，M.，Dresselhaus，G.，Eklund，P.，Saito，R.，Carbonnanotubes，Physics World，Vol.11，Issue 1，1998，33-38；Kiang，C.，Goddard，W.A.，Beyers，R.，Bethune，D.S.，Carbon nanotubes withsingle-layer walls，Carbon，Vol 33，Issue 7，903-914；其全部并入此处作为参考)。
磁性材料内的最终温度升高是以比功率吸收速率(SAR)-见Chan等-来测量，其中最佳范围为500-600W/g。根据本发明，优选将约3至约30mg，优选为约5至约15mg每克固体聚合材料的固体磁性颗粒并入固体聚合材料中。
如果所应用的能量为红外线，本领域技术人员将理解该固体聚合材材料内的最终温度升高取决于红外线的强度和波长。显然，聚合物的特定原子间键可以通过使用特定的波长激活。
根据本发明方法优选的具体实施方案，超声波源用作能量源。这种特定的方法适于远程应用，其中可避免与物体(及其环境)相接触。根据特别有利的应用变量，所述超声波的频率为2×104Hz至1×107Hz(20kHz至10MHz)的频率，更优选为5×105Hz至5×106Hz(500kHz至5MHz)。为了保护周围环境免受超声波能量供给的影响，优选为将超声波聚集成束。
还首选超声波的强度为0.1至20.0W/cm2，优选为0.2至5.0W/cm2。
实验进一步显示，所述外部能量源的使用方式使得固体聚合材料经历一次或多次，更优选为两次或更多次介于玻璃态和橡胶态之间的可逆玻璃转变。已经发现这种其本身需要相对少的能量的转变能够可观地改变转运特性，进而能引起材料中存在的活性化合物的扩散可观地增加。根据特别优选的应用，该一次或多次玻璃转化出现在约30℃至约90℃的温度，更优选为约35℃至约80℃，甚至更优选为约35℃至约65℃，甚至更优选为约35℃至约60℃，甚至更优选为约37℃至约55℃并最优选为约40℃至约55℃。实验显示这些温度范围足够获得本发明的特定的益处。
根据从本发明的药物传递装置中释放活性化合物的方法的优选具体实施方案，该能量是以脉冲形式提供。而且，该能量由所述材料外部的能量源提供。这些优选的具体实施方案的优点在于所述一种或多种活性化合物的释放可被脉冲地控制并且该能量可以由分别通过医生、非学术医院人员(non-academic hospital personnel)如护士或所述患者本身的操作而遥控地提供给患者。根据要治疗的疾病的性质和所应用的药物传递装置的特性以及其中存在的活性化合物的不同，医生或患者可以调节该活性化合物释放的持续时间、频率和强度。优选地，该能量源的使用方式使得所述材料经历一次或多次、更优选为两次或更多次玻璃态和橡胶态之间的可逆的玻璃转化。
根据本发明的药物传递装置可以用于控制术后心率疾病，其中将包含适当药物的药物传递装置植入心包。
本发明的另一个具体实施方案为载体，优选为涂覆有固体聚合材料层的导管，其中所述固体聚合材料包含活性化合物，优选为感染抑制剂，其中所述载体还配备有加热手段。这样的导管例如公开于US 6,740,108。
根据本发明的另一个具体实施方案，包含固体聚合材料和活性化合物的颗粒可采用可通过注射给药如静脉内或肌内给药的形式，如US2003/0212148中所公开，其并入此处作为参考。
本发明还涉及此处所定义的固体聚合材料在释放活性化合物中的应用，其中该固体聚合材料对活性化合物的扩散或转运特性能够通过由能量源、尤其是外部能量源提供能量而改变，所述固体聚合材料的玻璃转化温度在约0℃至约90℃范围内。在该应用中，所述活性化合物不局限于药物、诊断剂以及用于成像的造影剂，还可选自如调味剂、增味剂和着色剂的化合物。例如，一种有意义的应用为在冷鲜食物中释放调味剂使得当冷鲜食物从冰箱中取出时，食物一旦达到约室温的温度调味剂即得以释放。
实施例实施例1由直径2cm、厚2mm的压制圆盘组成的物体置于含0.5升生理缓冲液的容器的支撑物上。该圆盘是由含75摩尔％的pBMA的聚(甲基丙烯酸丁酯-共-甲基丙烯酸甲酯)或p(BMA-MMA)组成，其中该共聚物中加入质量比为5％(m/m)的药物活性化合物布洛芬。首先将该容器置于20℃的摇床中，于其中测定布洛芬随时间释放到生理缓冲液中的速率。然后将容器置于50℃的摇床中，并且同样测定布洛芬随时间释放到生理缓冲液中的速度。将该系列操作重复5次。在20℃时，释放速率为0.36nmol/h，在50℃时，释放速度为10nmol/h。
以其中乳酸与乙醇酸的比率为50/50、两者中都并入布洛芬的聚(乳酸-共-乙醇酸)或者PLAGA重复该试验。所用的聚(乳酸-共-乙醇酸)基质的玻璃转化温度为43℃。
这导致与在前试验中20℃和50℃之间释放速率的类似的差异。
还以萘普生、利多卡因、庆大霉素以及芬太尼作为药物活性化合物重复该试验，结果得到释放速率在20℃和50℃之间的相似的差异。
实施例2实施例2a为由直径2cm、厚2mm的压制圆盘组成的物体在中间配备热电偶然后置于含0.5升生理缓冲液的容器的支撑物上。该圆盘由其中乳酸与乙醇酸的比率为50/50的聚(乳酸-共-乙醇酸)或PLAGA组成，其中在该共聚物中加入质量比为10％(m/m)的药物活性化合物布洛芬。该PLAGA是从荷兰Purac Biochem公司购买。所用的聚(乳酸-共-乙醇酸)基质的玻璃转化温度为12.7℃。(与公开43℃的玻璃转化温度的实施例1相比，该玻璃转化温度的降低是由于载有更多的布洛芬引起的)。
用功率为4W、频率为106Hz(1MHz)的超声波束垂直盘表面对其进行照射，用于产生超声波的探头距离该圆盘28mm。随时间测定布洛芬释放到生理缓冲液中的速度。不断测定缓冲液的温度以及圆盘内的温度。超声波照射采用交替的方式进行，120分钟的照射期与60分钟的无照射期交替。
照射的结果为，在各种情况下缓冲液的温度由8℃升至11℃；在各种情况下圆盘的温度升为18℃。照射之后，缓冲液和圆盘的温度下降至8℃。照射的结果为，在各种情况下布洛芬从圆盘的释放速度从不到1×10-7克/分钟上升至在1.1×10-5克/分钟到1.7×10-5克/分钟之间波动。在停止照射之后，各种情况下布洛芬的释放基本上立即下降到基线值。
使用全同立构聚甲基丙烯酸甲酯基质代替聚(乳酸-共-乙醇酸)获得了类似的结果。
实施例2b在容器中，将聚(甲基丙烯酸羟乙酯)或HEMA和去离子水以质量比95/5，且总体积为100ml预混合。搅拌下加入EDMA(亚乙基二甲基丙烯酸酯)作为交联剂。10％的过硫酸铵溶液(APS)和纯的四甲基乙二胺(tetramethylethylene diamine，TEMED)用作引发剂对(initiatorcouple)。在加入引发剂对之后，除去磁力搅拌器并用parafilm封盖所述容器。在室温下进行24小时聚合。聚合之后，将海绵状材料置于去离子水中以除去未反应的单体和引发剂。
将该海绵状材料切开并将类似于实施例1中所用的p(BMA-MMA)片置于该材料中。
将HEMA和圆盘的组合置于含0.5升生理缓冲液的容器中，并用功率为1.7W、频率为106Hz(1MHz)的超声波束垂直盘表面对其进行照射，用于产生超声波的探头距离该圆盘20mm。超声波照射采用交替的方式进行，30分钟的照射期与60分钟的无照射期交替。
在试验期间，测定盘中心温度、盘表面和HEMA层(在盘的两侧)之间的空间的温度、HEMA层(在盘的两侧)核心的温度以及生理缓冲液的温度。平均而言，盘的温度增加31℃，而HEMA的平均温度只增加7℃。生理缓冲液的温度增加2℃。
实施例2c将如实施例1所述的、在基质中并入质量比为3％(m/m)布洛芬的p(BMA-MMA)压制圆盘皮下植入Lewis大鼠中。在盘的两侧植入热电偶用于不断地测定盘表面的温度。在植入一小时之后，用功率为0.7W、频率为106Hz(1MHz)、工作期(duty cycle)为70％的超声波束垂直盘表面进行照射，用于产生超声波的探头接触大鼠皮肤。在所述皮肤和探头之间使用标准的理疗用水凝胶。超声波照射采用交替的方式进行，30分钟的照射期与30分钟的不照射期交替。
在照射期间每10分钟、在无照射期间每20分钟采集血样以测定布洛芬在血流中随时间的浓度。照射30分钟之后，布洛芬的浓度为0.9μg/ml，照射之后血浆浓度下降至低于0.01μg/ml。
在两侧不断测定盘表面附近的温度；其值在35至41℃之间不等。同样测定大鼠直肠的温度，且未发现显著的温度变化。
实施例3将每克聚合物5毫克的磁性材料载于聚(丁基-共-甲基丙烯酸甲酯)盘。所使用的磁性材料是由葡聚糖包衣的、有效流体直径为5-50nm的氧化铁颗粒组成，并且根据以下记载于Chan，D.C.F.，Kirpotin，D.B.，Bunn，P.A.，Physical chemistry and In Vivo tissue heating properties ofcolloidal magnetic iron oxides with increased power absorption rates，Scientific and Clinical Applications of Magnetic Carriers，Hfeli等，PlenumPress，New York，1997的过程合成。
将这种载样的聚合物的、直径2cm，厚5mm的盘置于含0.5升37℃的生理缓冲液的容器中，并施加8kA/m(～100奥斯特)的1MHz AC磁场。测定所述盘的中心温度在5-10分钟内升高8至10℃。当关掉磁场时盘温度在5分钟内回至37℃。
当使用聚(甲基丙烯酸甲酯)或聚(乳酸-共-乙醇酸)时获得类似的结果。
权利要求
1.一种药物传递装置，其包括对活性化合物的扩散具有屏障功能以及玻璃转化温度在约0℃至约90℃范围内的固体聚合材料和活性化合物，其中所述活性化合物的扩散或转运特性可通过由能量源提供能量以可逆的方式改变。
2.如权利要求1的药物传递装置，其中所述活性化合物与固体聚合材料相混合。
3.如权利要求1或2的药物传递装置，其中所述药物传递装置包含(a)包含所述固体聚合材料以及活性化合物的核心；以及(b)绝热且活性化合物可透过的包裹材料。
4.如权利要求3的药物传递装置，其中所述核心包括其中均匀分散有活性化合物的固体聚合材料。
5.如权利要求3的药物传递装置，其中所述核心包括包含所述活性化合物的惰性支持体，其中所述惰性支持体涂覆有固体聚合材料层。
6.如权利要求3至5任一项的药物传递装置，其中所述包裹材料为水凝胶。
7.如权利要求1或2的药物传递装置，其包括活性化合物可透过的材料和包含所述固体聚合材料及活性化合物的颗粒。
8.如权利要求7的药物传递装置，其中所述活性化合物可透过的材料涂覆有绝热和活性化合物可透过的包裹材料。
9.如权利要求1至8任一项的药物传递装置，其中所述固体聚合材料包括包含一种单体的聚合物或共聚物，所述单体选自以下组中其中烷基含有1至12个碳原子的羟基链烷酸酯、丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、1，4-二氧六环-2-酮、1，5-二氧杂庚烷-2-酮、三亚甲基环碳酸酯(1，3-二氧六环-2-酮)及其混合物，和/或其中所述固体聚合材料包括选自以下组中的聚合物(甲基)丙烯酸(共)聚合物、聚酯型氨基甲酸酯、聚酰胺酯、聚醚酯如聚对苯二甲酸乙二醇酯-聚对苯二甲酸丁二醇酯(PEGT/PBT)、聚乙二醇以及天然聚合物如polyhydralonic acid、异山梨醇、葡聚糖、胶原及其混合物。
10.如权利要求9的药物传递装置，其中所述共聚物为无规共聚物或嵌段共聚物。
11.如权利要求10的药物传递装置，其中所述嵌段共聚物为二嵌段共聚物或三嵌段共聚物。
12.如权利要求1至11任一项的药物传递装置，其中所述活性化合物选自以下组中药物、诊断剂及用于成像的造影剂。
13.如权利要求12的药物传递装置，其中所述药物选自化疗药物、止痛剂、麻醉剂、激素物质、感染抑制剂和抗心律不齐药物。
14.一种从药物传递装置中释放活性化合物的方法，所述药物传递装置包括固体聚合材料以及活性化合物，其中通过由能量源提供能量可逆地改变所述固体聚合材料的转运特性而从所述药物传递装置中释放所述活性化合物，其中所述固体聚合材料的玻璃转化温度在约0℃至约90℃范围内。
15.如权利要求14的方法，其中所述能量以脉冲方式提供。
16.如权利要求14或15的方法，其中所述能量由在固体聚合材料外部的能量源提供。
17.如权利要求14至16的方法，其中所述能量源为超声波、红外辐射或磁能能量源。
18.如权利要求17的方法，其中所述能量源为超声辐射能量源。
19.如权利要求18的方法，其中所述超声波的频率为2×104Hz至1×107Hz。
20.如权利要求18的方法，其中所述超声波的强度为0.1至20.0W/cm2。
21.如权利要求17的方法，其中所述能量源为磁能能量源。
22.如权利要求14至21任一项的方法，其中所述活性化合物选自药物、诊断剂及用于成像的造影剂。
23.如权利要求22的方法，其中所述药物选自化疗药物、止痛剂、麻醉剂、激素物质、感染抑制剂和抗心律不齐药物。
24.如权利要求14至23任一项的方法，其中所述固体聚合材料包括包含一种单体的聚合物或共聚物，所述单体选自以下组中其中烷基含有1至12个碳原子的羟基链烷酸酯、丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、1，4-二氧六环-2-酮、1，5-二氧杂庚烷-2-酮、三亚甲基环碳酸酯(1，3-二氧六环-2-酮)及其混合物，和/或其中所述固体聚合材料包括选自以下组中的聚合物(甲基)丙烯酸(共)聚合物、聚酯型氨基甲酸酯、聚酰胺酯、聚醚酯如聚对苯二甲酸乙二醇酯-聚对苯二甲酸丁二醇酯(PEGT/PBT)、聚乙二醇以及天然聚合物如polyhydralonic acid、异山梨醇、葡聚糖、胶原及其混合物。
25.如权利要求24的药物传递装置，其中所述共聚物为无规共聚物或嵌段共聚物。
26.如权利要求25的药物传递装置，其中所述嵌段共聚物为二嵌段共聚物或三嵌段共聚物。
27.如权利要求1至13任一项的药物传递装置在哺乳动物体内植入中的应用。
28.如权利要求1至13任一项的药物传递装置在掺入假体或人造器官中的应用。
29.涂覆有如权利要求1至13任一项所定义的固体聚合材料层的载体，其中所述固体聚合材料包含活性化合物，其中所述载体还配备有加热手段。
30.如权利要求29的载体，其中所述载体为导管。
31.如权利要求29或30的载体，其中所述活性化合物为感染抑制剂。
32.如权利要求1至13任一项所定义的固体聚合材料在释放活性化合物中的应用，其中所述固体聚合材料对于所述活性化合物的扩散或转运特性可以通过由能量源提供能量而改变，所述固体聚合材料的玻璃转化温度在约0℃至约90℃范围内。
33.如权利要求32的应用，其中所述能量源为如权利要求16所定义的外部能量源。
34.如权利要求32或33的应用，其中所述能量以脉冲方式提供。
全文摘要
本发明涉及用于在哺乳动物体内进行植入的药物传递装置，其包括对活性化合物的扩散具有屏障功能以及玻璃转化温度在约0℃至90℃的范围内的固体聚合材料，以及活性化合物，其中所述活性化合物的扩散或转运特性可通过由能量源提供能量以可逆的方式改变。本发明还涉及通过药物传递装置释放活性化合物的方法。
文档编号B06B3/00GK1809607SQ200480017675
公开日2006年7月26日 申请日期2004年6月23日 优先权日2003年6月23日
发明者亨尼·布鲁因埃武德, 约翰内斯·特奥多鲁斯·弗斯蒂努斯·库伦特杰斯, 马里亚·弗朗西斯卡·凯莫瑞 申请人:多尔费斯医疗股份有限公司