7号中所描述的那些试剂，所述每个专利的内容的 全文通过引用并入本文中。
[0087] 根据本发明，掺杂剂实体可以位于纳米级核心上（例如与纳米级核心表面直接接 触），位于纳米级核心内（例如在纳米级核心的结构元件之间），位于覆盖剂实体之上或之 间，位于密封层之上或之内以及其任何组合。在图25中说明了一些实施例。
[0088] 在一些实施例中，多个掺杂剂实体中的至少一些安置在离纳米级核心表面较短距 离内。在各种实施例中，这一距离可以为约或低于lnm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、 9nm、10nm、15nm、20nm。在一些实施例中，掺杂剂实体与纳米级核心表面之间的距离在2nm 到5nm，5nm到IOnm范围内，或为IOnm或15nm。在一些实施例中，多个掺杂剂实体中的至少 一些可以与纳米级核心表面直接接触。
[0089] 在一些具体实施例中，掺杂剂实体为SE (R) RS活性剂。在一些此类实施例中，位于 靠近纳米级核心的位置处的高密度SE(R)RS活性剂有助于通过本文所描述的粒子实现前 所未有的拉曼灵敏度。SE(R)RS活性剂一般受益于金属表面附近区域信号强度增强。根据 本发明，所属领域的技术人员将能够选择SE (R) RS活性剂以实现化学增强和/或电磁增强， 考虑因素如核心材料、核心组态、密封剂材料等。这种SE(R)RS活性剂可以具有从金属到分 子或从分子到金属的电荷转移效应。
[0090] SE (R) RS活性剂是指当适当照明时能够产生SERS或SE (R) RS光谱的分子。SE (R) RS活性剂的非限制性实例包括酞菁，如甲基、亚硝酰基、磺酰基和胺基酞菁；萘酞菁；硫族 基染料；甲亚胺；花青；方酸；以及黄嘌呤，如甲基、硝基、硫酸基和胺基衍生物。可以任何习 知方式取代这些物质中的每一者，产生大量适用的标记。应指出，SE (R) RS活性剂的选择可 能受以下因素影响，如分子的谐振频率、存在于样品中的其它分子的谐振频率等。
[0091] 典型地，SE(R)RS信号检测涉及使用来自激光器的入射光。所选择的准确频率将 取决于SE(R)RS活性剂和金属表面（例如金属表面的组合物）。可见或近红外光谱中的频 率总体上对于贵金属表面来说往往产生更好的表面增强效果，如包括银和/或金的表面。 然而，有可能设想可能使用例如紫外线范围内的其它频率的情形。适当的光源的选择以及 (必要时）使用适当的频率和功率的调整将恰好在所属领域的一般技术人员的能力内，尤 其参考可获得的SE(R)RS文献。
[0092] 拉曼增强一般和与金属表面相连（例如吸附于其上）的SE (R) RS活性剂密度成比 例。吸附于根据本发明的核心表面上、密度高得惊人的SE(R)RS活性剂可以有助于本文所 公开的粒子的优良灵敏度。
[0093] 覆盖剂
[0094] 在一些实施例中，覆盖剂为可以与或以可移置方式与纳米级核心相连的实体。在 不希望受任何特定理论束缚的情况下，在一些实施例中，本文指出覆盖剂可以在纳米级核 心合成过程中发挥重要作用。在一些实施例中，覆盖剂可以控制纳米级核心的尺寸和几何 图形。在一些实施例中，在合成之后覆盖剂作为合成的纳米级核心上的吸附单层呈现。在 一些实施例中，覆盖剂强有力地吸附到纳米级核心的表面上。在一些实施例中，覆盖剂提供 稳定和/或预防纳米级核心聚集。
[0095] 示例性覆盖剂包括有机试剂，如柠檬酸酯、柠檬酸、抗坏血酸、抗坏血酸酯、抗坏血 棕榈酰酸酯、四（羟甲基）氯化鱗、氨基酸以及其任何组合。
[0096] 典型地，覆盖剂与表面底涂剂（例如物质（例如MPTMS、APTMS)或聚合物（例如聚 乙二醇-(PEG)-硫醇））的不同之处在于表面底涂剂是在纳米级核心合成之后添加的。在 一些此类例子中，最后通过表面底涂剂从纳米级核心移除一些或全部覆盖剂。
[0097] 相比于通过表面底涂剂移置覆盖剂的传统表面底涂法，在本发明中，覆盖剂自身 用于实现核心密封。
[0098] 通过使用已存在的覆盖剂实现密封而不是添加额外的表面底涂剂，获得纳米级核 心上的SE(R)RS活性剂的较高接近度和密度。
[0099] 在一些实施例中，通过掺杂剂实体移置覆盖剂。在多个实施例中，覆盖实体并不会 与纳米级核心表面形成共价键。
[0100] 试逝
[0101] 可以用掺杂剂实体制备本文所描述的粒子，所述掺杂剂实体为意图用于投与或递 送的试剂。在一些实施例中，在投与粒子之后，此类试剂与粒子保持相连；在一些实施例中， 此类试剂在投与之后自粒子释放或以其它方式分离。
[0102] 多种多样的试剂中之任一者可以根据本发明加以使用。示例性试剂可以包括（但 不限于）治疗剂和/或成像剂。举例而言，试剂可以为或可以包含任何治疗剂（例如抗生 素、NSAID、血管生成抑制剂、神经保护剂等）、细胞毒素剂、诊断剂（例如造影剂；放射性核 素；以及荧光剂、发光剂、磁性部分等）、靶向剂、预防剂（例如疫苗）和/或营养剂（例如 维生素、矿物质等）或可以适合于引入生物组织中的其它物质，包括医药赋形剂和化妆品 物质以及其类似物。在一些实施例中，试剂选自由MRI试剂、PET示踪剂、SPECT示踪剂、荧 光染料、CT试剂、US试剂以及其任何组合组成的群组。
[0103] 在一些实施例中，试剂可以与粒子相连。在某些实施例中，试剂直接或间接附着到 密封剂上。在某些实施例中，试剂并入密封剂内。
[0104] MRI 试剂
[0105] 试剂可以是MRI试剂。在一些实施例中，与密封剂相连的MRI试剂的数量或数目 可以为约1到10, 〇〇〇, 000MRI试剂或约5000到500, 000MRI试剂。一般来说，较大表面积 的密封剂含有较大数量的MRI试剂。在一些实施例中，全部或一部分MRI试剂可以直接附 着于密封剂表面上。举例而言，MRI试剂可以为Gd(-盐），并且Gd可以直接附着于密封剂 表面并且未通过如DOTA的连接化合物附着，所述连接化合物随后结合到表面上。在一些实 施例中，全部或一部分MRI试剂通过一或多种连接剂间接附着于密封剂表面上。在某些实 施例中，除了全部MRI试剂直接附着于密封剂上或全部间接附着于密封剂上以外，直接附 着与间接附着的MRI试剂的比率为约1:10到约10:1或为约1:1。在某些实施例中，直接附 着和间接附着MRI试剂的数目可以变化以获得某一种信号。可以通过pH、温度、离子强度 和/或MRI试剂/密封剂的特性控制与密封剂相连的MRI试剂的数量。因此，可以控制并 且选择直接和间接附着的数量以获得所需结果。美国专利申请公开案第20120179029号的 内容的全文、论述通过引用并入本文中，除其它之外还有探测器、探测器使用方法、探测器 制造方法、病症（例如癌症前期组织、癌症或肿瘤）成像方法、大脑肿瘤规划切除方法、大脑 肿瘤成像方法以及其类似物。
[0106] MRI试剂的一些实施例可以为或包括Gd(-盐）、氧化铁、顺磁化学交换饱和转移 (CEST)试剂、19F活性材料、锰、黑色素或缩短或延长Tl或T2的物质以及其组合。在某些实 施例中，Gd MRI试剂可以是化合物，如DOTA-GcU DTPA-GcU聚合物螯合剂内的，并且Gd通过 负电荷固定于密封剂上。在某些实施例中，在存在或不存在葡聚糖或其它稳定层的情况下， 氧化铁MRI试剂可以是化合物，如较小顺磁氧化铁（SPIO)或超小SPI0。在某些实施例中， 顺磁CEST MRI试剂可以是化合物，如镧系络合物。
[0107] 在一些实施例中，MRI试剂可以通过如马来酰亚胺（maleimide)键的键、NHS酯、点 击化学或另一共价或非共价途径或其组合连接到密封剂表面上。在一些实施例中，MRI试 剂还可以在不添加任何外源试剂的情况下装载，例如仅有密封剂和MRI试剂。
[0108] 或者或除MRI试剂以外，一或多个其它试剂还可以与粒子相连。诊断剂可以与 粒子相连并且使用适当的检测系统检测，示例性诊断剂包括PET(例如 18F、64Cu、nC、13N、150 以及其类似物）、SPECT(例如"Tc、 67Ga、192Ir以及其类似物）、荧光染料（例如阿莱克萨 (Alexa)647、阿莱克萨488以及其类似物）、放射性核素（例如α发射放射性核素（例如 At-211、Bi-212、Bi-213、Ra-223 以及 Ac-225)、β 发射放射性核素（例如 Cu-67、Υ-90、 Ag-lll、I-131、Pm-149、Sm-153、H〇-166、Lu-177、Re-186 以及 Re-188))以及其类似物。在 某些实施例中，放射性核素的使用可以用于通过切伦科夫（Cerenkov)辐射诱导信号。
[0109] 靶向剂
[0110] 试剂可以是对活宿主中的目标具有亲和力的靶向剂（例如化学或生物试剂），其 中所述试剂与粒子（例如粒子的密封剂）相连。在一些实施例中，粒子可以用于成像、检测、 研宄、监测、评估和/或筛选与目标相对应的疾病、病症或相关生物事件。
[0111] 在一些实施例中，靶向剂可以起作用以使粒子与分子相互作用。在一些实施例中， 靶向剂可以对可能与相关病症、疾病或相关生物事件有关的细胞、组织、蛋白质、DNA、RNA、 抗体、抗原以及其类似物具有亲和力。在一些实施例中，靶向剂可以起作用以靶向特定的相 关DNA、RNA和/或蛋白质。在一些实施例中，靶向剂可以包括（但不限于）对病症、疾病或 相关生物事件或病症、疾病或生物事件的其它化学、生物化学和/或生物事件具有亲和力 的多肽（例如蛋白质，如（但不限于）抗体（单克隆或多克隆））、抗原、核酸（单体和寡聚 两种）、多糖、糖、脂肪酸、类固醇、嘌呤、嘧啶、配位体、适体、小分子、配位体或其组合。在一 些实施例中，靶向剂可以包括：序列特异性DNA寡核苷酸、锁定核酸（LNA)和肽核酸（PNA)、 抗体以及小分子蛋白质受体。
[0112] 其它试剂
[0113] 根据本发明，粒子可以包括一或多种用于在投与/植入之后递送的试剂。此类试 剂可以为或包含小分子、大（即，宏）分子或其任何组合。另外或或者，试剂可以为包括各 种形式的调配物，如液体、液体溶液、凝胶、水凝胶、固体粒子（例如微米粒子、纳米粒子）或 其组合。
[0114] 在代表性非限制性实施例中，试剂可以选自氨基酸、疫苗、抗病毒剂、核酸（例如 siRNA、RNAi和微RNA试剂）、基因递送载体、白介素抑制剂、免疫调节剂、神经营养因子、神 经保护剂、抗肿瘤剂、化学治疗剂、多糖、抗凝血剂、抗生素、止痛剂、麻醉剂、抗组织胺、消炎 剂、维生素和/或其任何组合。在一些实施例中，试剂可以选自可以为天然存在的、合成的 或重组产生的适合的蛋白质、肽和其片段。
[0115] 在一些实施例中，试剂为或包含生物制剂。生物制剂的实例包括（但不限于） 单克隆抗体、单链抗体、适体、酶、生长因子、激素、融合蛋白、细胞因子、治疗酶、重组疫苗、 血液因子以及抗凝血剂。适合根据本发明使用的示例性生物制剂论述于S.阿加沃尔 (Aggarwal),自然生物技术（Nature Biotechnology), 28:11,2010中，其内容通过引用并 入本文中。
[0116] 在一些实施例中，根据本申请案的组合物和方法尤其适用于递送一或多种治疗 剂。
[0117] 在一些实施例中，治疗剂为具有医药活性的小分子和/或有机化合物。在一些实 施例中，治疗剂为临床上使用的药物。在一些实施例中，治疗剂为或包含抗癌剂、抗生素、 抗病毒剂、麻醉剂、抗凝血剂、酶抑制剂、类固醇试剂、消炎剂、抗肿瘤剂、抗原、疫苗、抗体、 解充血剂、抗高血压剂、镇静剂、节育剂、促孕剂、抗胆碱剂、止痛剂、抗抑郁剂、抗精神病剂、 β -肾上腺素能阻滞剂、利尿剂、心脏血管活性剂、血管活性剂、抗青光眼剂、神经保护剂、血 管生成抑制剂等。
[0118] 示例性抗癌剂包括（但不限于）细胞因子、趋化因子、生长因子、光增敏剂、毒素、 抗癌抗生素、化学治疗化合物、放射性核素、血管生成抑制剂、信号传导调节剂、抗代谢物、 抗癌疫苗、抗癌寡肽、有丝分裂抑制蛋白、抗有丝分裂寡肽、抗癌抗体、抗癌剂、抗生素、免疫 治疗剂、高热或高热疗法、细菌、辐射疗法以及此类试剂的组合。在一些实例中，抗癌剂为顺 ?白（cisplatin)、卡f白（carboplatin)、吉西他?宾（gemcitabine)、伊立替康（irinotecan)、 抗EGFR抗体、抗VEGF抗体以及其任何组合。
[0119] 根据本申请案使用的治疗剂可以为或可以包含适用于对抗炎症和/或传染的试 剂。治疗剂可以是抗生素。示例性抗生素包括（但不限于）β-内酰胺抗生素、大环内 醋、单菌霉素、利福霉素（rifamycins)、四环素、氯胺苯醇、克林达霉素（clindamycin)、 林可霉素（Iincomycin)、夫西地酸（fusidic acid)、新生霉素（novobiocin)、磷霉素、夫 西地酸钠、卷曲霉素、多粘菌素（colistimethate)、短杆菌肽（gramicidin)、二甲胺四环 素、多西环素（doxycycline)、杆菌肽（bacitracin)、红霉素、萘啶酸（nalidixic acid)、 万古霉素（vancomycin)以及甲氧节氨喃啶（trimethoprim)。举例而言，β-内酰胺抗 生素可以为氨比西林（ampicillin)、阿洛西林（azlocillin)、氨曲南（aztreonam)、卡 苯尼西林（carbenicillin)、头抱哌酮（cefoperazone)、头抱曲松（ceftriaxone)、头抱 噻啶（cephaloridine)、先锋霉素（cephalothin)、氯挫西林（cloxacillin)、拉氧头孢 (moxalactam)、青霉素 G、哌拉西林（piperac