专利名称：2-酮基-l-古龙酸工业发酵过程的补料优化方法
技术领域：
本发明涉及一种生物发酵过程优化补料的方法，具体涉及一种2-酮基-L-古龙酸发酵过程L-山梨糖的补料控制方法。
背景技术：
维生素C(即L-抗坏血酸)是人体必需的营养物质，广泛用作辅助药物、食品、饮料和饲料添加剂。我国维生素C生产采用的是具有自主知识产权的二步法发酵工艺。第一步发酵过程中，L-山梨醇被黑醋酸杆菌转变为L-山梨糖。L-山梨糖在第二步发酵过程中经巨大芽孢杆菌(俗称大菌)和氧化葡萄糖酸杆菌(俗称小菌)混菌发酵生成维生素C的前体2-酮基-L-古龙酸(简称2-KGA)。最后，2-KGA经过化学烯醇化酸化被转化为维生素 C0第二步混菌发酵生产2-KGA是提高转化率和生产率的关键，也是本发明的研究对象。该发酵过程机理复杂、可重复性差，生产过程的波动大，使优化发酵的实施具有现实可行性。在传统2-KGA工业发酵过程中，初始发酵液含一定质量的山梨糖，发酵中期补糖一次，全程通过流加碱液来调节PH值，当发酵液中山梨糖浓度(残糖浓度)低于lg/L时发酵终止。其中，分配给各发酵批次的山梨糖量均相同，而不考虑该批次具体的发酵水平。经过对现有技术的检索发现，中国专利CN 1431292A于2003年07月23日公开了一种生物发酵批过程的调度优化方法，该方法首先根据描述过程创利水平的定量评价指标-效益函数-对现行批次进行分类，确定参与调度的具体候选批次，确定下一既定停罐时刻应该优先停罐的批次。对于2-KGA发酵过程，停罐时间是由残糖浓度决定的，因此中国专利CN 143U92A不适用于该发酵过程的优化。但本发明采用了中国专利CN 143U92A中效益函数的概念。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种2-酮基-L-古龙酸工业发酵过程的补料优化控制方法。补料优化控制是指在给定资源(如山梨糖、设备、通气量等)条件下，以最短生产时间获得最多的产物或效益，使给定资源得到最有效利用。本发明改变了传统的、各批次补料量固定(山梨糖资源平均分配)的生产方式 (见附图1)，重新确定山梨糖在各个运行批次中的补料方案，每个发酵批次通过对其重要过程变量的超前预报进行在线状态评估，获得发酵过程的在线运行状态，利用状态反馈信息来确定或调节该批次的补糖量。优势批次将进行第二次补料操作，分配更多的山梨糖，而对劣势批次将减少补糖量并及早停罐，从而使多反应器并列运行车间的碳源得到最有效利用。本发明改进后的发酵工艺流程图见附图2。本发明是通过以下技术方案实现的，本发明应用基于人工神经网络的滚动学习预报技术获得发酵过程的重要变量，即产量以及效益函数的超前预报，然后根据效益函数的计算值和预报值评估发酵过程的运行状态，利用状态反馈信息来确定或调节该批次的补糖操作，即确定是否实施二次补料操作。本发明具体包括以下步骤第一步、通过一步发酵罐进行发酵，生成山梨糖，流加给各个二步发酵罐作为二步发酵的底物。第二步、通过二步发酵罐进行发酵，实时采集发酵过程的在线测量变量(如发酵液体积、PH值、通气量等)和离线分析数据(如残糖浓度、2-KGA浓度)，通过数据处理和物料衡算，计算出反映发酵过程状态的关键变量-产量、效益函数。第三步、通过对发酵过程关键状态变量-产量、效益函数的超前预报手段对发酵过程运行状态实时评估，分别确定出优势批次和劣势批次。第四步、针对第三步中的优势批次的发酵对象实施补糖优化进行第二次补糖操作，具体步骤如下首先预估第二次补料的量和如果进行补糖优化后的效益函数预报曲线， 然后得出如果对发酵过程实施补料优化将产生的效益价格单位增量，若其值为正，则实施补糖优化进行第二次补糖操作。类似地，针对第三步中的劣势批次，减少该批次的补糖量及早停止发酵。发酵优化方法的实施步骤见附图3。所述的对产量和效益函数进行提前预报是指运用基于人工神经网络的滚动学习-预报技术对2-KGA发酵过程的关键状态变量-产量和效益函数-进行提前4hjh预报， 其中神经网络训练库由历史批次的所有输入-输出向量对和当前被预报批次可获得的输入-输出向量对构成，随着被预报批次的发酵过程的进行，该批次新的向量对被充实到训练数据库中，即在线滚动更新训练库，进行新一轮学习与预报，当该批次发酵结束时依据统计分析原则离线更新历史训练库。所述的状态实时评估是指首先将相同操作条件下的正常历史批次的全程效益函数进行统计分析得出效益函数的置信区间分布，以用于对运行批次进行分状态评估；然后根据当前运行批次的效益函数的当前值和预报值对该批次进行评估，若其值大于60%置信上限，则为优势批次，若其值低于90%置信下限，则为劣势批次。所述的预估第二次补料的量是指，根据当前发酵液体积、发酵罐结构所能承受的最大发酵液体积以及补糖后未来发酵过程需流加碱液体积估计值来预估出该批次能继续流加的山梨糖量。所述的第二次补糖时刻后的效益函数预报曲线是指，首先由产量的实际值和超前预报值预估出二次补糖后发酵结束的时刻Tpredirt，计算出Tpralirt时刻的效益函数Jpredirt，并结合第二次补糖时刻的效益函数实际值和未来4hjh预报值，进行拟合得出实施第二次补糖后的预估的效益函数曲线。所述的效益价格单位增量按如下公式计算效益价格单位增量=(JpredictX(Tpredict+Tgap)-JX (τ+τ卿)-jmx (Tpredict-T))/PsaleT 为实际发酵过程的培养周期，Psale为2-KGA的价格，J为实际发酵过程结束时的效益函数， Jffl为历史发酵批次统计分析得出的平均效益函数。Tgap为同一个发酵罐相邻两个发酵批次的时间间隔。与现有技术相比，本发明具有的优点为改进前的发酵过程对山梨糖资源采用如图1平均分配机制，本发明采用反馈机制优化发酵过程方法(见附图幻，改变了各批次补料量固定的发酵方法，对每个发酵批次运行状态进行实时跟踪与预估，根据该批次的状态信
5息反馈来调节其补糖控制方案，对优势批次实施二次补糖操作，对劣势批次则尽量减少流加山梨糖的量，使山梨糖资源得到最有效利用，最终在不额外增加山梨糖资源的情况下，使多反应器并列运行车间的效益价格单位得到提高。本发明能用于发酵过程的在线补料优化方法，可将本方法加载到发酵过程的实时控制系统中，用于指导发酵生产车间的优化控制与调度。
图1是2-酮基-L-古龙酸优化发酵工艺前的流程图。图2是2-酮基-L-古龙酸优化发酵工艺后的流程图。图3是2-KGA发酵优化方法实施步骤图。图4是优势批次309批效益曲线图。图5是劣势批次283批效益曲线图。
具体实施例方式下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。对象某制药公司2-KGA工业发酵批次。对于发酵批次309批，发酵过程采集的在线数据和离线分析数据经过数据处理后得出效益函数的实际值，采用人工神经网络的滚动学习-预报技术对效益函数进行超前4hjh预报，实际值与预报值见附图4，相对预报误差为3%左右，预报精度较高。发酵过程中后期其效益函数的实际值和未来的预报值均处于 60%置信限上方，因此该批次属于优势批次。假设对该优势批次实施补料优化，对其进行二次补糖操作，补糖量经估算为 3684kg，发酵周期比实际发酵过程的培养周期有所延长(由于发酵周期涉及该制药公司的商业机密，因此具体数值将不给出)，二次补料时刻后的效益预报曲线见附图4。实施优化补料决策后的效益价格单位为14377，延长的发酵时间产生的平均效益价格单位为877，实际发酵过程的效益价格单位是12569，从而对该批次实施优化补料决策将产生的效益价格单位增量为14377-877-12569 = 931，为正值。因此可以对309批次实施优化补料方案来优化其发酵方法。对于工业发酵批次283批，发酵后期的效益函数实际值及预报值低于90%置信下限，见附图5，对这类劣势批次应减少山梨糖的分配并提前停罐，该批次如果提前4h停罐， 将产生的效益价格单位增量为136。这两类典型发酵批次优化发酵方法前后的效益价格单位比较见下表
权利要求
1.一种2-酮基-L-古龙酸工业发酵过程的补料优化控制方法，其特征在于，应用基于人工神经网络的滚动学习预报技术获得发酵过程的重要变量，即产量以及效益函数的超前预报，然后根据效益函数的计算值和预报值评估发酵过程的运行状态，利用状态反馈信息来确定或调节该批次的补L-山梨糖的方案。
2.根据权利要求1所述的2-酮基-L-古龙酸工业发酵过程的补料优化控制方法，其特征在于，包括以下步骤步骤一通过一步发酵罐进行发酵，生成山梨糖，流加给各个二步发酵罐作为二步发酵的底物；步骤二 通过二步发酵罐进行发酵，实时采集发酵过程的在线测量变量(如发酵液体积、PH值、通气量等)和离线分析数据(如残糖浓度、2-KGA浓度)，通过数据处理和物料衡算，计算出反映发酵过程状态的关键变量-产量、效益函数；步骤三通过对发酵过程关键状态变量-产量、效益函数的超前预报手段对发酵过程运行状态实时评估，分别确定出优势批次和劣势批次。步骤四针对第三步中的优势批次的发酵对象实施补糖优化进行第二次补糖操作。
3.根据权利要求2所述的2-酮基-L-古龙酸工业发酵过程的补料优化控制方法，其特征在于，步骤三具体包括如下步骤所述的对产量和效益函数超前预报是指运用基于人工神经网络的滚动学习-预报技术对2-KGA发酵过程的产量和效益函数进行提前4hjh预报，其中神经网络训练库由历史批次的所有输入-输出向量对和当前被预报批次可获得的输入-输出向量对构成，随着被预报批次的发酵过程的进行，该批次新的向量对被充实到训练数据库中，即在线滚动更新训练库并进行滚动学习与预报，当该批次发酵结束时依据统计分析原则离线更新历史训练库。所述的状态实时评估是指首先将相同操作条件下的正常历史批次的全程效益函数进行统计分析得出效益函数的置信区间分布，以用于对运行批次进行分状态评估；然后根据当前运行批次的效益函数的当前值和预报值对该批次进行评估，若其值大于60%置信上限，则为优势批次，若其值低于90%置信下限，则为劣势批次。
4.根据权利要求2所述的2-酮基-L-古龙酸工业发酵过程的补料优化控制方法，其特征在于，步骤四具体包括如下步骤首先预估优势批次第二次补料的量和如果进行补糖优化后的效益函数预报曲线，然后得出如果对发酵过程实施补料优化将产生的效益价格单位增量，若其值为正，则实施补糖优化进行第二次补糖操作。类似地，若运行批次经过评估为劣势批次，则减少该批次的补糖量及早停止发酵。
5.根据权利要求4所述的2-酮基-L-古龙酸工业发酵过程的补料优化控制方法，其特征在于所述的预估优势批次第二次补料的量是指，根据当前发酵液体积、发酵罐结构所能承受的最大发酵液体积以及补糖后未来发酵过程需流加碱液体积估计值来预估出该批次能继续流加的山梨糖量。所述的第二次补糖时刻后的效益函数预报曲线是指，首先由产量的实际值和超前预报值预估出二次补糖后发酵结束的时刻Tpralirt，计算出Tpredirt时刻的效益函数Jpralirt，并结合第二次补糖时刻的效益函数实际值和未来4hjh预报值，进行拟合得出实施第二次补糖后的预估的效益函数曲线。所述的效益价格单位增量按照如下公式计算效益价格单位增量=(JpredictX (TprediCt+Tgap)-JX (T+T卿)-jmx (Tpredict-T))/Psale T为实际发酵过程的培养周期，Psale为2-KGA的价格，J为实际发酵过程结束时的效益函数，Jm为历史发酵批次统计分析得出的平均效益函数。Tgap为同一个发酵罐相邻两个发酵批次的时间间隔。
全文摘要
本发明公开了一种2-酮基-L-古龙酸工业发酵过程的补料优化控制方法。本发明优化山梨糖在各个发酵批次之间的补料方案，根据发酵过程的运行状态反馈信息来调节发酵批次的补糖量，使碳源最有效地被利用。基于效益函数的超前预报值对发酵批次的状态进行实时评估，若为优势批次并且若进行第二次补糖后使发酵过程的效益价格单位增量为正值，则对该优势批次实施补料优化决策即进行第二次补糖操作。同理，对劣势批次将减少补糖量及早停止发酵。最终在不额外增加山梨糖资源的情况下，使多反应器并列运行车间的效益价格单位得到提高。
文档编号C12Q3/00GK102477465SQ20101056618
公开日2012年5月30日 申请日期2010年11月30日 优先权日2010年11月30日
发明者崔永涛, 崔蕾, 张志雄, 王涛, 米造吉, 袁景淇, 许媛媛, 谢萍, 郭威, 颜英 申请人:上海交通大学, 河北维尔康制药有限公司