专利名称：刺囊酸衍生物及其生物转化方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及天然药物化学领域，具体而言，本发明是涉及五环三萜(刺囊酸， echinocystic acid)类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术：
丙型肝炎感染严重危害全人类健康，是主要的公共卫生问题之一。目前市场上尚没有安全、有效的疫苗来预防丙型肝炎病毒(HCV)的感染。因此，开发安全、有效的抗HCV 药物具有重要现实意义。生物转化是利用生物体系产生的酶对底物进行结构修饰的过程。由于生物转化具有很强的区域和立体选择性，对于具有复杂结构的天然产物的结构修饰具有重要作用。生物转化可以模拟天然产物在生物体内的代谢情况，与有机合成相比，它具有反应类型多、选择性强、催化效率高、反应条件温和、操作简便、成本较低、环境友好等优点。抗HCV进入活性的评价方法为利用假病毒(pseudovirus)模型(即病毒外层为HCV或VSV-G的包膜蛋而内层为携带荧光素酶的HIV重组基因)，对本申请化合物进行了活性评价。参见(Hengli Tang(ed. ), Hepatitis C Methods and Protocols, Second Edition, vol. 510，295-304，2009，Humana Press)
发明内容
本发明人为了寻找出有抗HCV进入活性的刺囊酸衍生物，在刺囊酸的基础上通过生物转化的修饰方法，得到了一系列刺囊酸衍生物，然后对这些化合物分别进行精制、鉴定和开发利用。本发明发明人发现该类化合物对丙型肝炎病毒(HCV)的进入有抑制作用，可以预期作为预防、治疗丙型肝炎类疾病的药物。本发明的一个目的是提供了具有下式所示的五环三萜类的化合物，其可药用盐或其溶剂化物
权利要求
1. 一种下面通式所示的化合物，其可药用盐，或其溶剂化物
2.根据权利要求I的化合物，其可药用盐或其溶剂化物，其中R1，R2为羟基，c为双键；
3.根据权利要求I的化合物，其可药用盐，或其溶剂化物，其是I α -羟基-刺囊酸(Ia)；29-羟基-刺囊酸(Ic)；3-酮-29-羟基-刺囊酸(Id)；6β-羟基-刺囊酸(Ie)；I α -羟基-28 — 21 β羟基内酯-刺囊酸(If)；6 β -羟基-28 — 21 β羟基内酯-刺囊酸(Ig);和优选1α-羟基-刺囊酸(Ia)；29-羟基-刺囊酸(Ic);或 I α -羟基-28 — 21 β羟基内酯-刺囊酸(If)。
4.根据权利要求I的化合物，其可药用盐，或其溶剂化物，其中Rl，R2为羟基，a, b为双键
5.根据权利要求4的化合物，其可药用盐，或其溶剂化物，其是7β，16 α-二羟基-齐墩果烷-28-酸-11,13(18)-二烯(IIa)；Ia，16 α-二羟基-齐墩果烷-28-酸-11，13 (18)-二烯(IIb);或16 α-羟基-齐墩果烷-28 — 21 β羟基内酯-11，13 (18) - 二烯(He)。
6.一种制备权利要求I 5任一项所述的化合物,3-酮-刺囊酸(Ib)和金合欢内酯 (Ih)，其可药用盐，或其溶剂化物的微生物转化方法，该方法包括以下步骤(a)在20-37°C，优选25-32°C下在一种含有可利用的碳源和氮源以及无机盐的营养培养基上培养Alternaria alternate (链格孢菌属菌株，保藏号为CGMCC No. 3.4578)和/或 Rhizopus chinensis (华根霉，保藏号为CICC No. 3043),所述菌株能够对刺囊酸化合物进行轻基化反应，脱氢反应和/或氧化反应，然后(b)将需要被转化的底物添加到生长中的培养物中，然后(C)对底物进行羟基化，脱氢和/或氧化直至完成生物转化，然后(d)从培养液中分离所述化合物，如果需要，纯化该化合物，任选地用其可药用酸将其转化为其可药用盐；和(e)任选地,通过酸或碱催化反应；通过酯化反应或酰化反应形成酯或酰胺,再经过还原反应；或者通过与醇反应形成醚键，与卤化物反应连上卤素，或与氧化剂进行羟基氧化反应形成酮，再与NH3反应成为含N化合物，得到其他化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中培养基为土豆培养基，底物为刺囊酸。
8.根据权利要求6所述的方法，其为实施例1-11任一所述的方法。
9.根据权利要求I 5任一项所述的化合物，3-酮-刺囊酸(Ib)和金合欢内酯(Ih)， 其可药用盐，或其溶剂化物用于制备预防或治疗丙型肝炎类相关的病毒性疾病的药物的用途。
10.一种预防或治疗丙型肝炎类相关的病毒性疾病的药物组合物，其含有作为活性成分的治疗有效量的权利要求I 5任一项所述的化合物，3-酮-刺囊酸(Ib)和金合欢内酯(Ih)，其可药用盐或其溶剂化物或者它们的混合物，和可药用载体或赋形剂，所述药物组合物可以是片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、贴片剂、皮下植埋剂、外用搽剂、口服液或软膏剂，还可以的控释或缓释剂或纳米制剂。
全文摘要
本发明涉及一种下面通式所示的化合物，其可药用盐，或其溶剂化物及其生物转化方法和用于制备预防或治疗丙型肝炎类相关的病毒性疾病的药物的用途其中R1～R7可以相同或不同，独立选自氢，含1～8个碳原子的烷氧基，含1～8个碳原子的烷酰氧基，含1～8个碳原子的烷磺酰氧基，卤素，氨基，硝基，氰基，羟基或羰基；a，b同时为双键，或c为双键且a，b同时为单键；R8可以相同或不同，独立选自COOH，-CH3，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9或-CON(R9)2，其中R9是含1～8个碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，或取代或未取代的苯基(C1-C8)烷基，或者R8可以与R6之间通过酯键而形成五元环。
文档编号C12P33/20GK102584930SQ201210015068
公开日2012年7月18日 申请日期2012年1月17日 优先权日2012年1月17日
发明者叶敏, 周德敏, 孙迪安, 张礼和, 王晗, 肖苏龙 申请人:北京大学