专利名称：癌痛宁巴布膏及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种镇痛药及其制备方法，特别是涉及一种以中药为原料制备的癌症镇痛药膏及其制备方法。
在目前使用的癌症镇痛药中，西药多为毒麻制剂，易产生耐药性及成瘾性，且口服药物经过肝脏首过效应，受胃排空和肝功能的影响，而针剂注射剂的疼痛与不便，药效持续时间短使病人难以接受。在外用贴膏中，传统的黑膏药制剂为脂溶性基质，透气性差，保温性低，皮肤难以吸收，且其中含有大量的Hg、Pb、As等有害物质，病人难以接受；而橡皮膏制剂，在制作过程中增粘剂、抗氧化剂及其它有机溶剂，对皮肤具有一定的刺激性，易发生致敏作用。而有机溶剂的作用，既浪费了能源，又造成了周围环境的污染及火灾隐患。并且在以往的镇痛药制备过程中，存在工艺流程复杂，劳动生产率低等诸多问题，有待于进一步解决。
本发明的目的是提供一种用中药为原料制备的癌症镇痛药膏，该药膏皮肤粘着性和透皮性好，易于吸收，对人体无毒无刺激，且不会产生耐药及成瘾之癖。本发明的另一目的是提供一种制备该药膏的制备方法。
中医认为“久痛多瘀”，肿瘤疼痛也不例外，因为肿瘤的产生，即有外因，也有内因，外因与感受外邪有关，内因与七情内伤、饮食失调有关。在病机上，由于机体脏腑阴阳气血失调，外来的致病因素必与机体内部所产生的病理因素如痰、湿、瘀等相搏结而发。肿瘤的发展，又进一步耗伤了正气，加重了脏腑气血阴阳的失调，产生了更多的病理产物，必然导致更为严重的痰结、湿聚、气滞、血瘀。脉络瘀阻，不通则痛。
本发明基于对上述癌症疼痛原因的分析，从我国医学宝库中筛选出具有化湿行气、软坚散积、祛痰止痛功效的中药为原料制备而成。具体地说，本发明由下述组分及其配比制成(用量为重量份)天南星1000～4000份姜黄1000～4000份血 竭100～1000份乳 香100～1000份 没药100～1000份 冰 片100～1000份明 胶1000～1500份甘油1000～5000份赋形剂500～3000份所述的赋形剂为硅藻土、滑石粉或白陶土。
制备上述癌痛宁巴布膏的方法是将总量90～100％的天南星、姜黄、乳香、没药粉碎成粗粉，用70％乙醇为溶剂，浸渍48～72小时后，以每千克每分钟1～3ml的速度缓慢渗漉，共收集漉液10000～40000份，减压回收乙醇，并继续浓缩至相对密度1．08～1．10ml(50℃)，加入血竭、冰片及500～4000份水，并加入剩余0％～10％天南星、姜黄、乳香、没药的药物细粉，用胶体磨研磨备用，取明胶加水2500～10000份，在温度为60℃下溶解，加入甘油和赋形剂，与上述天南星等的备用溶液混合均匀，涂布于裱背材料上即可。
所述的赋形剂为硅藻土、滑石粉或白陶土。
回收乙醇时压力为5000Pa。
在裱背材料上涂附的药物厚度为0．5～1．0mm。每块膏药的尺寸为8×10cm。
在本发明中涉及的药物中天南星性味苦辛温，具有燥湿化痰、散结消肿的功能。《本草纲目》云“虎掌天南星，味辛而麻，故能治风散血气温而燥，故能胜湿除涎，性紧而毒，故能攻积拔肿而治口舌糜”。现代研究证明天南星有镇静、镇痛作用；其水提醇沉浓缩液(1∶8～1∶32浓度)，经试管试验，对Hela细胞有抑制作用，使Hela细胞浓缩成团块，破坏正常细胞组织结构，使部分细胞脱落；小鼠实验性肿瘤，如肉瘤S180、HCA(肝癌)实体型、U14(为鳞状上皮型子宫颈癌移植于小鼠者)等亦均有明显的抑制作用。其煎剂给麻醉兔灌胃1g／kg，能显著增加呼吸道粘液分泌，提示其有明显的祛痰作用。临床将天南星用于冠心病心绞痛，肾癌晚期疼痛，足跟痛等均取得了明显的疗效。
姜黄性味辛苦温，具有破血行气、通经止痛的功效。《本草经疏》曰“……苦能泻热，辛能散结，故主心腹结积之属血分者。兼能治气，故又云下气。总其辛苦之力，破血除风热，消痛肿，其能事也。”现代研究证明姜黄的醇或醚提取物、姜黄素、挥发油给实验性高脂血症大鼠和兔口服，有明显降低β-脂蛋白、血清胆固醇和甘油三酯的作用，并能纠正α-脂蛋白和β-脂蛋白比例失调。姜黄也有抗动脉粥样硬化的作用，使实验性高脂血症大鼠主动脉中甘油三酯和胆固醇的含量降低。姜黄对角叉菜胶引起的大鼠和小鼠足肿有与考的松和保泰松相近的抗炎作用。姜黄也有镇痛作用。
乳香性味辛苦温，有调气活血、定痛、追毒的作用。《本草汇言》载“乳香活血祛风，舒筋止痛之药也。陈氏发明云香烈走窜，故入疡科，方用极多。又跌扑斗打，折伤筋骨，又产后气血攻刺，心腹疼痛，恒用此，咸取其香辛走散，散血排脓，通气化滞为专功也。故痈疡可理，折伤可续，产后瘀血留滞可行，症块痞积，伏血冷瘕可去矣。”现代研究证明本品有较显著的镇痛作用，以乳香为首味药的子宫丸比多种抗菌素有更强烈的抑菌作用。
没药性味苦平，有散血祛瘀，消肿定痛的功效。《本草纲目》云“乳香活血，没药散血，皆能止痛消肿，故二药每每相兼而用。”现代研究证明没药的含树脂部分对饲氢化植物油造成的雄兔高胆固醇血症，有降低血胆固醇的作用，并能防止斑块形成。
血竭性味甘咸平，有散瘀定痛的功效。《本草经疏》云“骐麟竭，甘主补，咸主消，散瘀血，生新血之要药。故主破积血金疮，止痛生肉，主五脏邪气者，即邪热气也。”现代研究证明本品水浸剂(1∶2)，在试管内对堇色毛癣菌，石膏样毛癣菌，许兰氏黄癣菌，奥杜盎氏小芽胞癣菌，铁锈色小芽胞癣菌、羊毛状小芽胞癣菌、腹股沟表皮癣菌，红色表皮癣菌、白色念珠菌、星形奴卡氏菌等皮肤真菌均有不同程度的抑制作用。
冰片性味辛苦凉，有通诸窍，散郁火，消肿止痛的作用。《本草便读》曰“冰片，辛温香烈，宣窍散气，凡一切风痰，诸中内闭等症，暂用以开闭搜邪，然辛香走窜之极，服之令人暴亡。惟外症点眼，吹喉等药用之，或借以辛散，或借其香开耳。”现代研究证明体外实验较高浓度的冰片(0．5％)有抑菌作用。并显著抑制大鼠蛋清性足趾肿胀；异龙脑对巴豆油耳廓肿胀亦有抑制作用。龙脑和异龙脑均能延长小鼠的耐缺氧作用，也能显著延长小鼠睡眠并与戊巴比妥产生协同作用，异龙脑的这一作用尤为明显。冰片应用于局部对感觉神经的刺激很轻，而有某些止痛和防腐作用，可用于神经痛。临床将冰片用于治疗肝癌后期疼痛、肾癌晚期疼痛、头痛、痔疮术后痛，牙痛等均取得较好疗效。
本发明采用水溶性透皮性基质，通过外用作用于癌痛部位，有利于药物有效成分更好更快地发挥作用，从而使痰结消、气机通、血流畅、脏腑安、疼痛止，并有一定的软坚消积作用。此外，本发明对肩周炎、肌肉痛、腮腺炎亦有良好的康复作用。本发明经实际应用，对癌痛患者中晚期出现的病痛可起到较好地改善症状、康复保健之功效。具体地说，本发明与现有技术相比具有以下优点1、与毒麻药品相比，该膏属中药制剂，无麻醉药品耐药及成瘾之弊，可反复使用。2、该膏为水溶性基质，生物利用度高，48小时内有稳定持续的作用。它既不象口服药物受胃排空速率和肝功能的影响，亦无注射药物疼痛引起的不便。3、与传统的黑膏药制剂相比，黑膏药制剂中，Hg、Pb、As含量较高，对人体造成了一定的危害，且黑膏药脂溶性基质又难以及时吸收，该膏为水溶性基质，基质组成简单，透皮性好，粘度小，有利于药物吸收，且溶剂中Hg、Pb、As含量低，对人体无毒无刺激。4、与橡胶膏相比，该剂透气性好，且有保温性，对皮肤无致敏作用，刺激性小，制作过程中不使用有机溶剂，药物涂布后不需要干燥，保证了药效，避免了有机溶剂对环境的污染，节约能源。5、癌痛宁巴布膏皮肤粘着性好，使用时能很好地适应患部的活动，无任何不适。从皮肤上取下时干净利落，无残留、无痛感，病人易于接受。6、本发明制备方法工艺流程简单，设备占地面积小，降低了成本，具有较好的经济效益和社会效益。
为进一步明本发明癌痛宁巴布膏对癌痛的镇痛效果，选择了60例(全部选择住院病例)癌症患者进行观察治疗病例纳入标准凡经西医诊断为肿瘤，并出现了I级以上疼痛，年龄在16～70岁之间，具备痰饮内停或气滞血瘀症的患者，病例排出标准非肿瘤疼痛者，有皮肤严重过敏史，或疼痛部位皮肤溃烂者及不符合纳入标准者。
患者按三级疼痛分级I级 疼痛可忍耐，能正常生活，睡眠基本不受影响。
II级 中度持续疼痛，影响正常生活和睡眠，患者要求用镇痛药。
III级 强烈持续疼痛，伴有植物神经功能紊乱，生活和睡眠受到严重干扰，需要镇痛药物治疗。
将60例癌症患者随机分为治疗组和对照组。其中治疗组40例，年龄最大70岁，最小40岁，男20例；女20例。其中直肠癌2例，食道癌4例，肺癌14例，肝癌1例，鼻咽癌2例，宫颈癌2例，盆腔肿瘤1例，左肺上沟瘤2例，乳腺癌6例，胰腺癌2例，大腿肉瘤1例，甲状腺癌1例，淋巴瘤2例，前列腺癌1例，结肠癌1例；对照组20例，年龄最大70岁，最小40岁，男12例，女8例。其中乳腺癌2例，肺癌2例，肝癌1例，口腔肿瘤1例，直肠癌2例，左肺上沟瘤2例，宫颈癌1例，食道癌4例，结肠癌1例，胰腺癌2例，前列腺癌1例。
治疗组找出癌痛部位体表敏感区，洗净、擦干后贴上癌痛宁巴布膏，观察24小时内疗效。
对照组找出癌痛部位体表敏感区，洗净、擦干后贴上贴之消，观察24小时内疗效。贴之消是西安顺康制药有限公司生产的外用肿瘤止痛贴剂，陕卫药健字1996第1401号，批号991210。
治疗效果评定标准按安全缓解、中度缓解、轻度缓解和无效判定。
完全缓解III级或II级疼痛患者用药后疼痛完全消失。
中度缓解用药后疼痛由III级降为I级者。
轻度缓解用药后疼痛由III降为II级或由II级降为I级者。
无效用药后无变化或加重者。
经Ridit分析，治疗效果详见附表1、附表2、附表3。
经以上60例癌痛病人治疗观察，证明癌痛宁巴布膏较贴之消疗效显著(P＜0．01)，且无毒副反应。
以下为本发明癌痛宁巴布膏急性经皮毒性实验·实验目的通过本实验了解该受试物能否经皮肤渗透和短期作用产生毒性反应。
·材料和方法①受试物癌痛宁巴布膏，棕黄色膏状体。
②实验动物Wistar大白鼠20只，体重200-300g，雌、雄各半，由郑州市 山华兴实验动物养殖场提供。⑨实验方法按不同性别将实验动物分别随机分为两组，将动物背部脊柱两侧毛发剃掉。24h后，将受试物均匀涂敷于动物背部皮肤染毒区，涂皮面积不小于动物体表面积的10％。剂量为2．18g／kg体重。封闭接触24h，动物应固定。染毒结束后。使用水清除残存受试物。观察14天，记录各组动物死亡数，根据化学物质急性毒性分级标准判断该受试物的毒性级别。
·实验结果癌痛宁巴布剂对大白鼠急性经皮毒性试验结果见附表4。
动物中毒症状染毒24小时后，雌、雄动物均无异常表现。继续观察14天各组动物生长良好，无任何死亡。故雌、雄LD50均大于2．18g／kg体重。
以上结果表明，癌痛宁巴布膏对雌、雄大白鼠急性皮LD50均大于2．18g／kg体重，根据化学物质急性分级标准判断癌痛宁巴布膏急性经皮毒性属于实际无毒级。
以下为癌痛宁巴布膏多次皮肤刺激性试验·实验目的通过本试验了解癌痛宁巴布膏是否对动物皮肤有慢性刺激性。
·材料和方法①受试物癌痛宁巴布膏，棕黄色膏状体。
②试验动物新西兰大白兔(动物级别普通级)，四只均为雄性，体重2～3kg，由郑州市华兴 山实验动物养殖场提供。
③试验方法正式试验前24h将动物背部脊柱两侧毛剪掉，去毛范围3cm×3cm；正式试验取受试物0．2g涂抹在动物左侧去毛皮肤上(另一侧作为对照)，每天涂抹一次，连续涂抹14天。每天观察动物皮肤反应，按《化妆品卫生规范》中表l评分。试验结果见附表5。以上结果表明，癌痛宁巴布剂对大白兔多次皮肤刺激性反应平均每天每只动物积分均值为“0．05”。根据《化妆品卫生规范》中表2皮肤刺激性强度分级评价标准，癌痛宁巴布剂对动物皮肤无刺激性。
以下结合实施例进一步说明本发明实施例1按以下配比称取原料天南星1000g姜黄1000g血竭250g乳香250g没药250g 冰片250g 明胶625g甘油l000g
硅藻土500g其制备方法为将总量90％的天南星、姜黄、乳香、没药粉碎成粗粉，用70％乙醇为溶剂，浸渍48小时后，以每千克每分钟1ml的速度缓慢渗漉，共收集漉液10000份，在压力为5000Pa时回收乙醇，并继续浓缩至相对密度1．08～1．10ml(50℃)，加入血竭、冰片及500份水，并加入剩余10％天南星、姜黄、乳香、没药的药物细粉，用胶体磨研磨备用，取明胶加水2500份，60℃下溶解，加入甘油、硅藻土，与上述天南星等的备用溶液混合均匀，涂布于裱背材料上，厚度0．5mm，切成8×10cm的长方块，包装即得。
实施例2按以下配比称取原料天南星2000g姜黄2000g血竭500g乳香500g没 药500g 冰片500g 明胶1250g 甘油2500g硅藻土1500g其制备方法为将总量95％的天南星、姜黄、乳香、没药粉碎成粗粉，用70％乙醇为溶剂，浸渍60小时后，以每千克每分钟2ml的速度缓慢渗漉，共收集漉液20000份，在压力为5000Pa时回收乙醇，并继续浓缩至相对密度1．08～1．10ml(50℃)，加入血竭、冰片及1000份水，并加入剩余5％天南星、姜黄、乳香、没药的药物细粉，用胶体磨研磨备用，取明胶加水5000份，60℃下溶解，加入甘油、硅藻土，与上述天南星等的备用溶液混合均匀，涂布于裱背材料上，厚度0．7mm，切成8×10cm的长方块，包装即得。
实施例3按以下配比称取原料天南星4000g姜黄3500g血竭1000g乳香1000g没 药1000g冰片1000g明胶500g 甘油5000g硅藻土3000g其制备方法为将天南星、姜黄、乳香、没药粉碎成粗粉，用70％乙醇为溶剂，浸渍72小时后，以每千克每分钟3ml的速度缓慢渗漉，共收集漉液4000份，在压力为5000Pa时回收乙醇，并继续浓缩至相对密度1．08～1．10ml(50℃)，加入血竭、冰片及1000份水搅匀备用，取明胶加水10000份，60℃溶解，加入甘油、硅藻土，与上述天南星等的备用溶液混合均匀，涂布于裱背材料上，厚度1．0mm，切成8×10cm的长方块，包装即得。
在上述实施例中，硅藻土均可用滑石粉或白陶土代替。裱背材料可采用无纺布。
附表1两组癌痛病人疗效比较
附表2癌痛宁巴布膏疗效观察表
附表3贴之消疗效观察表
附表4癌痛宁巴布膏对大白鼠急性经皮毒性试验结果
附表5癌痛宁巴布膏对大白兔多次皮肤刺激性试验结果
权利要求
1.癌痛宁巴布膏，其特征在于，它由下述组分及其配比制成(用量为重量份)天南星1000～4000份姜黄1000～4000份血 竭100～1000份乳 香100～1000份 没药100～1000份 冰 片100～1000份明 胶1000～1500份甘油1000～5000份赋形剂500～3000份
2.如权利要求1所述的巴布膏，其特征在于，所述的赋形剂为硅藻土、滑石粉或白陶土。
3.一种制备权利要求1所述癌痛宁巴布膏的方法，其特征在于，将总量90～100％的天南星、姜黄、乳香、没药粉碎成粗粉，用70％乙醇为溶剂，浸渍48～72小时后，以每千克每分钟1～3ml的速度缓慢渗漉，共收集漉液10000～40000份，减压回收乙醇，并继续浓缩至相对密度1．08～1．10ml(50℃)，加入血竭、冰片及500～4000份水，并加入剩余0％～10％天南星、姜黄、乳香、没药的药物细粉，用胶体磨研磨备用，取明胶加水2500～10000份，在温度为60℃下溶解，加入甘油和赋形剂，与上述天南星等的备用溶液混合均匀，涂布于裱背材料上即可。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的赋形剂为硅藻土、滑石粉或白陶土。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，回收乙醇时压力为5000Pa。
6.如权利要求3或4或5所述的方法，其特征在于，裱背材料上涂附的药物厚度为0．5～1．0mm，每块膏药的尺寸为8×10cm。
全文摘要
本发明涉及一种癌痛宁巴布膏及其制备方法,由天南星、姜黄、血竭、乳香、没药和水溶性基质用独特方法制成。该药膏皮肤粘着性和透皮性好,易于吸收,对人体无毒无刺激,且不会产生耐药及成瘾之癖,对各种癌症病痛均有良好的镇痛作用。
文档编号A61K9/06GK1290530SQ00116069
公开日2001年4月11日 申请日期2000年10月7日 优先权日2000年10月7日
发明者林恒标, 毛文然, 李长林, 崔援军, 毛立涛, 毛立博 申请人:申建育