专利名称：一种治疗乳腺增生的散结止痛巴布膏及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，涉及散结止痛巴布膏，具体涉及一种治疗乳腺增生的散结止痛巴布膏及其制备方法。
背景技术：
乳腺增生病，是妇女的常见病、多发病，特别多发于育龄女性，随着我国生活节奏的加快及饮食结构的改变，乳腺增生病和乳腺癌的发病率有明显上升的趋势，据国内报道， 在30 50岁妇女中发病率为15%，在乳腺专科门诊中占50% 70%，其发病早已占乳腺疾病的首位，且发生乳癌的危险比健康妇女高1. 4 2. 5倍。对乳腺增生病的治疗，现代医学尚无十分有效的方案，多采用手术或用激素及受体阻断剂等，虽有疗效，但往往愈后会导致激素代谢趋于紊乱，副作用大，难以长期用药且易复发。而中药治疗乳腺增生病，副作用少， 易被患者接受。散结止痛膏收载于《卫生部药品标准中药成方制剂》第十四册(WS3-B-2795-97)， 由重楼、白花蛇舌草、夏枯草、川乌、冰片等中药组成的复方制剂，具有软坚散结，消肿止痛的功效，临床上外敷于病变部位及乳根穴，用于乳腺增生症和乳痛症的治疗，具有显著的疗效。针对乳腺增生的病机，上述膏方中重楼、白花蛇舌草清热解毒、消肿止痛散瘀，且入肝胃二经，直达乳房病所；夏枯草等可通经入里、散结止痛；冰片辛散走窜、消肿止痛。诸药合用，外敷病位，可使药物直达病所，具有解毒散结、活络祛瘀、通络止痛之功。将该处方提取后与医用丙烯酸酯胶粘剂乳液制成的贴膏，在临床上用于乳腺增生症的治疗已有多年。 但在临床应用中，发现贴膏存在载药量低、容易造成皮肤刺激和过敏、药效维持时间短等不足。巴布剂是20世纪70年代日本和欧洲为改革传统外用剂型而研制的主要由高分子水溶性基质组成的贴膏剂，目前在欧美、日、韩等国家已普遍使用。我国巴布剂的研究起步于上世纪80年代，它和传统的中药膏剂相比，其中的高分子基质材料能更好地吸收和承载包括多种水溶性和脂溶性成分的中药提取物，并予以“凝胶化”成型。由于药物基质含有高达409Γ60%的水分，这样的结构犹如一个“药库”，能快速、持久地透皮释放基质中所包含的有效成分。与传统的橡皮膏、黑膏药相比，巴布剂具有载药量大、透皮效果好、药量成分可控并缓释、透气性好、对皮肤生物相溶性好、耐汗、重复揭贴性好、无刺激等特点，是理想的外用药物传输平台。 巴布膏基质根据其基质形成的原理可分为交联型和非交联型两种。 最早出现的非交联型巴布剂采用水溶性高分子材料，通过熬炼形成基质，其载药和粘性产生主要依赖于水溶性高分子材料的有机组合以及熬炼工艺。由于内聚力不够，容易出现渗布、脱胶和烂膏等现象，目前许多巴布膏基质尚存在黏着力不强、保湿性差、透气性不够等缺点，往往加入改性剂解决上述问题。
发明内容
本发明目的旨在提供一种治疗乳腺增生的散结止痛巴布膏及其制备方法。本发明尤其提供了一种巴布膏基质，利用乳酸低聚物能够最广泛在羧基和羟基之间形成氢键，从而维持整个骨架的锁水性以及增加巴布膏的粘性。本发明的散结止痛巴布膏，其载药量大、 透气性好、锁水持久、黏着力高、可反复揭帖、对皮肤无刺激性。本发明的治疗乳腺增生的散结止痛巴布膏，其特征在于，其由背衬材料、散结止痛复方提取浸膏、巴布膏基质及保护膜制成。本发明中，巴布膏基质由乳酸低聚物、骨架材料、交联剂、pH调节剂、保湿剂以及骨架改性剂组成；其中的骨架材料为部分中和的聚丙烯酸，交联剂选自甘羟铝、氢氧化铝或氯化铝中的一种或数种，PH调节剂选自酒石酸、柠檬酸或乳酸中的一种或几种，骨架改性剂选自聚乙烯吡咯烷酮PVP、交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP、聚乙烯醇PVA、明胶、羧甲基纤维素钠 CMC-Na、高岭土或微粉硅胶中的一种或数种，保湿剂选自甘油、丙二醇、1，3 丁二醇中的一种或数种。本发明中，根据产品需要还可加入透皮促进剂如氮酮、油酸、薄荷醇等；还可以加入防腐剂如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯等；还可加入增白剂二氧化钛等；以及加入芳香剂如
麝香草酚等。上述部分中和的聚丙烯酸钠，其未中和的-C00H/-C00Na的摩尔比值为20/80、 50/50和 65/35，分别对应日本昭和电工的 Viscomate NP600、NP700和NP800 ；Viscomate NP 系列的中和部分的羧基在金属离子如Al3+的作用下交联形成凝胶，而未中和的羧基表现出粘性；判断交联的程度常采用胶强度(Gel Strength)表示；部分中和的聚丙烯酸钠所形成的基质可形成粘性和弹性，用马尔文的粘弹性测力仪进行评估；通常单一材料的粘弹性很难达到理想的状态，因此，为了改善基质弹性过强影响巴布剂的涂布和粘性不足影响与皮肤的黏贴，往往加入改性剂弥补或改善所存在问题。本发明中，所述的骨架改性剂能增加基质的粘性，为了改变基质的弹性而增加涂展性；还可作为填充剂使用改变基质的结构使呈蜂窝状，提高基质的整体性能。本发明中，在PH调节剂提供的酸性环境下，交联剂的铝离子逐渐释放，与部分中和的聚丙烯酸钠的羧基交联形成骨架；或，为了延缓交联的速度，基质配方中还加入乙二胺四乙酸二钠EDTA与铝离子螯合，有利于巴布膏搅拌和涂布的均勻性。本发明中，背衬材料不但对膏体起支撑作用，而且柔韧性强，延伸性好，能够适应关节等身体表面的弯曲处，同时由于其透气性好，能够在一定程度上降低皮肤过敏刺激性以及水化作用。本发明的巴布膏基质其各组分重量份配比为 部分中和的聚丙烯酸 2-5份
骨架改性剂1-6份
交联剂0. 1-0. 5份
pH调节剂0. 1-0. 5份
保湿剂25-45份
乳酸低聚物0. 1-2. 0份
水45-65份。本发明的一个实施例中，优选巴布膏基质其各组分重量份配比为 部分中和的聚丙烯酸 5份骨架改性剂交联剂
2份 0.2份 0.2份 30份 0.2份
PH调节剂保湿剂
乳酸低聚物水
62. 4 份。本发明中，将乳酸在真空条件下于160°C温度不加催化剂的条件下聚合反应 20min生成分子量为200-400的乳酸低聚物。所述的乳酸低聚物在基质中起到骨架材料的作用，其与甘油和水分子的羟基形成广泛的氢键网络，能达到锁水作用；加之乳酸低聚物本身很强的粘性，能显著增加巴布膏基质的保湿性和粘性粘。本发明的巴布膏基质中可保留40-70%的水分，该高含水量既可以增加有效成分的溶解度及利于药物的透皮吸收；其高含水量的凝胶又利于增加皮肤的相容性，避免对皮肤的过敏和刺激。本发明中，散结止痛复方提取浸膏由下述重量配比的中药材制成
重楼269g川乌 168g冰片50g
夏枯草67 g天南星 IOlg白花蛇舌草67 g
其中，重楼性味寒苦，具有清热解毒、消肿止痛、凉肝定惊的功能；川乌性味辛苦热， 具有祛风除湿、温经止痛的功能；夏枯草性味苦辛寒，具有清火明目、清肝火、降血压、散结消肿的功能；天南星性味苦辛温，具有燥湿化痰、散结消肿的功能；白花蛇舌草性味苦甘寒，具有清热解毒、消肿止痛的功能。本发明中，重楼、夏枯草、白花蛇舌草、川乌和天南星中药材加水10倍煎煮二次， 第一次4小时，第二次2小时，煎煮液浓缩成散结止痛提取浸膏，密度为1. 10-1. 15，然后加入冰片粉，搅拌均勻，备用。本发明通过下述步骤制备治疗乳腺增生的散结止痛巴布膏
(1)将乳酸低聚物加入乙醇中使溶解，搅拌均勻，得相I；
(2)将部分中和的聚丙烯酸和交联剂、保湿剂混合，搅拌均勻，得相II；
(3)将pH调节剂、骨架改性剂加入水中使溶解或混悬均勻，得相III；
(4)将相I和II混合，搅拌均勻，再与相III混合，真空搅拌至无气泡胶状基质成型，得巴布膏基质。 ( 5 )取巴布膏基质，与散结止痛提取浸膏搅拌均勻，于涂布机上涂膏，自动覆膜，切割，包装，入袋，制得散结止痛巴布膏1000贴。本发明通常采用聚乙烯、聚丙烯等材料为膏体表面保护膜，使用时撕去即可。本发明散结止痛巴布剂具有载药量大、透皮效果好、药量成分可控并缓释、对皮肤生物相容性好、耐汗、重复揭贴性好、无刺激等优点，较之贴膏剂可大大增加患者的顺应性， 对于缓解广大患者的病痛，以及预防乳腺癌，减少乳腺癌的发病率有着重要意义。本发明相对于现有技术的有益效果是
1、克服了现有技术的如下缺陷载药量低，粘性差，易脱落，且容易造成过敏刺激性；
2、富含水溶性基质能够最大程度承载散结止痛复方中药水提浸膏的水溶性成分以及脂溶性成分，最大程度保留浸膏有效成分的活度，有利于有效成分的透皮治疗作用；
3、透皮性好，与皮肤的生物相容性良好，保湿锁水性能上佳，使用舒适，对皮肤刺激性小，可反复揭帖，不污染衣物，无残留；
4、生产过程中不使用汽油和其它有机溶剂，避免了中药中挥发性成分在干燥过程中的损失，避免了汽油等有机溶剂对环境的污染，具有绿色生产的工艺特点。
图1是实施例1-4样品的胶强度。图2是实施例1-4样品的初粘力。图3是实施例1-4样品的剥离粘力。图4是实施例1-4样品在饱和醋酸钾溶液环境中随不同时间变化的保湿率。
具体实施例方式实施例1
1)制备散结止痛提取浸膏
重楼 269g川乌 168g冰片50g
夏枯草 67 g天南星 IOlg白花蛇舌草67 g
重楼、夏枯草、白花蛇舌草、川乌和天南星等五味药材加水煎煮二次，第一次4小时，第二次2小时，煎煮液浓缩成浸膏，密度为1. 10-1. 15，然后加入冰片粉，再加入水至lOOOg，搅拌均勻，备用得散结止痛复方浸膏。2)按下述重量份配比取各组分
组分份数百分比NP-70055. 00%乳酸低聚物0. 20. 20%PVPK9022. 00%酒石酸0. 20. 20%甘羟铝0. 20. 20%EDTA0. 050. 05%甘油3030. 00%蒸馏水62. 3562.35%共100100.00%
按下述步骤制备散结止痛巴布膏
(1)将乳酸低聚物加入乙醇中使溶解，搅拌均勻，得相I；
(2)将NP-700和甘羟铝、EDTA加入甘油中混合，搅拌均勻，得相II；
(3)将酒石酸、PVPK90加入水中使溶解，搅拌均勻，得相III ；
(4)将相I和II混合，搅拌均勻，再与相III混合，真空搅拌至无气泡胶状基质成型，得巴布膏基质。 (5 )取巴布膏基质5000g，与散结止痛提取浸膏搅拌均勻，于涂布机上涂膏，自动覆
膜，切割，包装，入袋，制得散结止痛巴布膏1000贴。
实施例2
1)制备散结止痛提取浸膏同实施例1。
2)按下述重量份配比取各组分
权利要求
1.一种治疗乳腺增生的散结止痛巴布膏，其特征在于，由背衬材料、散结止痛复方提取浸膏、巴布膏基质及保护膜制成；所述的巴布膏基质由乳酸低聚物、骨架材料、交联剂、PH调节剂、保湿剂以及骨架改性剂组成；其中的骨架材料为部分中和的聚丙烯酸，交联剂选自甘羟铝、氢氧化铝或氯化铝中的一种或数种，PH调节剂选自酒石酸、柠檬酸或乳酸中的一种或几种，骨架改性剂选自聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、明胶、羧甲基纤维素钠、高岭土或微粉硅胶中的一种或数种，保湿剂选自甘油、丙二醇、1，3 丁二醇中的一种或数种； 所述的散结止痛复方提取浸膏由下述重量配比的中药材制成 重楼269g 川乌 168g 冰片50g夏枯草67g 天南星 IOlg 白花蛇舌草67g。
2.根据权利要求1所述的治疗乳腺增生的散结止痛巴布膏，其特征在于，所述的乳酸低聚物是乳酸在真空条件下于160°C温度不加催化剂的条件下聚合反应20min生成分子量为200-400的低聚物。
3.根据权利要求1所述的治疗乳腺增生的散结止痛巴布膏，其特征在于，所述的巴布膏基质其各组分重量份配比为部分中和的聚丙烯酸 2-5份骨架改性剂1-6份交联剂0. 1-0. 5份pH调节剂0. 1-0. 5份保湿剂25-45份乳酸低聚物0. 1-2. 0份水45-65份。
4.根据权利要求3所述的治疗乳腺增生的散结止痛巴布膏，其特征在于，所述的巴布膏基质其各组分重量份配比为部分中和的聚丙烯酸 5份骨架改性剂2份交联剂0. 2份PH调节剂0. 2份保湿剂30份乳酸低聚物0. 2份水62. 4份。
5.根据权利要求1所述的治疗乳腺增生的散结止痛巴布膏，其特征在于，所述的巴布膏基质中，还加入透皮促进剂；或防腐剂；或增白剂；或芳香剂。
6.根据权利要求5所述的治疗乳腺增生的散结止痛巴布膏，其特征在于，所述的透皮促进剂选自氮酮、油酸或薄荷醇；所述的防腐剂选自尼泊金甲酯或尼泊金乙酯；所述的增白剂选自二氧化钛；所述的芳香剂选自麝香草酚。
7.根据权利要求1所述的治疗乳腺增生的散结止痛巴布膏，其特征在于，所述的巴布膏基质中，还加入乙二胺四乙酸二钠。
8.根据权利要求1所述的治疗乳腺增生的散结止痛巴布膏，其特征在于，所述的散结止痛复方提取浸膏通过下述步骤制备取重楼、夏枯草、白花蛇舌草、川乌和天南星原料药，加水10倍煎煮二次，第一次4小时，第二次2小时，煎煮液浓缩成散结止痛提取浸膏，密度为1. 10-1. 15，然后加入冰片粉， 搅拌均勻，备用。
9.权利要求1的治疗乳腺增生的散结止痛巴布膏的制备方法，其特征在于，其包括步骤(1)将乳酸低聚物加入乙醇中使溶解，搅拌均勻，得相I；(2)将部分中和的聚丙烯酸和交联剂、保湿剂混合，搅拌均勻，得相II；(3)将pH调节剂、骨架改性剂加入水中使溶解或混悬均勻，得相III；(4)将相I和II混合，搅拌均勻，再与相III混合，真空搅拌至无气泡胶状基质成型，得巴布膏基质；(5)取巴布膏基质，与散结止痛提取浸膏搅拌均勻，于涂布机上涂膏，自动覆膜，切割， 包装，入袋，制得散结止痛巴布膏1000贴。
全文摘要
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种治疗乳腺增生的散结止痛巴布膏及其制备方法。所述散结止痛巴布膏由背衬材料、散结止痛复方提取浸膏、巴布膏基质及保护膜制成。本发明的巴布膏基质由乳酸低聚物、骨架材料、交联剂、pH调节剂、保湿剂以及骨架改性剂组成，其中的乳酸低聚物能够最广泛在羧基和羟基之间形成氢键，从而维持整个骨架的锁水性以及增加巴布膏的粘性。本发明散结止痛巴布剂具有载药量大、透皮效果好、锁水持久、黏着力高、药量成分可控并缓释、对皮肤生物相容性好、耐汗、重复揭贴性好、对皮肤无刺激性等优点，较现有技术贴膏剂可明显增加患者的顺应性，对于缓解广大患者的病痛，以及预防乳腺癌，减少乳腺癌的发病率有着重要意义。
文档编号A61K31/045GK102397443SQ20101028504
公开日2012年4月4日 申请日期2010年9月17日 优先权日2010年9月17日
发明者弓艺涓, 张倩, 沈腾, 王建新, 陈云亮, 马玲玲 申请人:复旦大学