抗原结合片段i抑制剂的制作方法

专利名称：抗原结合片段i抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制抗原结合片段I(Fab I)和用于治疗细菌感染的药物活性化合物。
背景技术：
尽管在所有有机体中饱和脂肪酸生物合成的整体途径是类似的，但脂肪酸合成酶(FAS)体系根据它们的结构组织明显变化。脊椎动物和酵母菌具有FAS，其中所有酶活性分别在一个或两个多肽链上编码，酰基载体蛋白质(ACP)是配合物的组成部分。与之相反，在细菌FAS中，每个反应通过不同的，单一功能的酶催化，ACP是分散的蛋白质。因此，抗菌剂对细菌系统的选择性抑制存在明显的潜力。
Fab I(先前称为EnvM)在细菌脂肪酸生物合成的每个周期中所包含的4个反应步骤的最终步骤中起烯酰基-ACP还原酶的作用(Bergler等，(1994)，J.Biol.Chem.269，5493-4396)。在该途径中，第一步骤由β-酮酰基-AC合成酶催化，它缩合丙二酰基-ACP与乙酰基-CoA(FabH，合成酶III)，在随后的循环中，丙二酰基-ACP与生长链酰基-ACP(FabB和FabF，分别是合成酶I和II)缩合。在延长周期中第二步骤是由NADPH-依赖的β-酮酰基-ACP还原酶(FabG)的酮酯还原。随后该用β-羟基酰基-ACP脱水酶(FabA或FabZ)脱水得到反式-2-烯酰基-ACP，它随后用NADH依赖的烯酰基-ACP还原酶(Fab I)转化为酰基-ACP。该周期的其它循环，每个周期加入两个碳原子，最终得到棕榈酰基-ACP(16C)，随后该周期主要是由于棕榈酰基-ACP的Fab I的反馈抑制停止(Heath等，(1996)，J.Biol.Chem.271，1833-1836)。因此，FabI是主要的生物合成酶，是在细菌脂肪酸生物合成的全合成途径中的关键调节点，因此，Fab I是抗菌干预的理想目标。
研究显示，二氮杂烃基硼(diazaborine)抗菌素抑制脂肪酸、磷脂和脂多糖(LPS)生物合成，这些化合物的抗菌目标是Fab I。例如，据报导Grassberger等(1984)，J.med.Chem 27.947-953中的衍生物2b18是Fab I的非竞争抑制剂(Bergler等，(1994)J.Biol.Chem.269，5493-5496)。同样，含有来自抗链球菌属typhimurumn的二氮杂烃基硼的Fab I基团的质粒给予二氮杂烃基硼在大肠杆菌中的抵抗力(Tumowsky等，(1989)，J.Bacteriol.，171，6555-6565)。此外，二氮杂烃基硼抑制Fab I或通过在Fab I温度敏感突变种中提高温度抑制Fab I是致命的。这些结果表明Fab I对有机体的生存是必需的(Bergler等，(1994)J.Biol.Chem.269，5493-5496)。
最近的研究显示Fab I还是广谱抗菌剂三氯森的目标(McMurry等，(1998)Nature 394，531-532)。与NAD和三氯森络合的大肠杆菌Fab I的结晶结构显示通过模仿其天然物质三氯森用作Fab I的位置直接的非常有效的抑制剂(Levy等(1999)Nature 398，383-384)。Ward等((1999)Biochem.38，12514-12525)显示没有形成Fab I和三氯森之间的共价配合物的证据，它与二氮杂烃基硼类似；三氯森不同于这些化合物，其中它是Fab I的可逆的抑制剂。Fab I与NAD和三氯森的配合物的结构数据提供了Fab I作为治疗目标的重要信息。
重要的是，人们现在发现某些化合物是Fab I抑制剂，具有抗菌活性，因此，可用于治疗哺乳动物，尤其是人的细菌感染。
此外，两种本发明的Fab I抑制化合物被发现是链球菌属Fab K的抑制剂，Fab I不存在于链球菌属中，在假单胞菌属中不是主要的。同样没有理由相信Fab I在肠球菌中可以也不是主要的。在所有这些有机体中，存在称为Fab K的其它烯酰基还原酶(Heath，R.J.；Rock，C.O.，Nature(2000)，406，145-146)。假单胞菌属和肠球菌属均同时含有Fab I和Fab K，而链球菌属仅含有Fab K。因此，纯Fab I抑制剂被预期在这些有机体中不具有抗菌活性。因此，同时抑制Fab I和FabK的化合物是有效的广谱抗菌剂。
发明概述本发明包括如下所述的式(I)化合物，它抑制Fab I，用于治疗细菌感染。
本发明还包括含有式(I)化合物和可药用的载体的药物组合物。
本发明还包括通过抑制Fab I，对于某些化合物，还抑制Fab K治疗细菌感染的方法。在特定方面，本发明的化合物用作抗菌剂。
本发明还包括丁烯酰基-ACP制备和纯化，和该纯化的酶在Fab I抑制试验中的用途。
详细描述本发明包括式(I)化合物 其中； R1是H或C1-4烷基；R2是H、C1-4烷基或C3-6环烷基；R3是 R4是H或C1-4烷基； 表示两个指定的键之一是双键，另一个是单键；当与其连接的键是双键时R5是CH2或当与其连接的键是单键时R5是H或C1-4烷基；R6是H或C1-4烷基；R7是H或C1-6烷基或-C0-6烷基-Ar；Y是H、C1-4烷基、N(R’)2、NHC(O)R’、NHCH2C(O)R’或NHC(O)CH＝CHR’；每个X分别是H、C1-4烷基、CH2OH、OR’、SR’、CN、C(R’)2、CH2N(R’)2、NO2、CF3、CO2R’、CON(R’)2、COR’、NR’C(O)R’、F、Cl、Br、I或-S(O)rCF3；W是S或O；Q是H或C1-4烷基；M是CH2或O；L是CH2或C(O)；E是O或NR’；每个R’分别是H、C1-6烷基或-C0-6烷基-Ar；和
r是0、1或2；或其可药用的盐。
本发明还包括本发明的化合物的可药用的加成盐和配合物。在其中本发明的化合物具有一个或多个手性中心的情况下，除非另有说明，本发明包括各个单个的外消旋化合物，以及每个单个的非外消旋化合物。
在其中化合物具有不饱和碳碳双键情况下，顺式(Z)和反式(E)异构体在本发明的范围内。在其中化合物可存在互变异构的形式时，例如酮-烯醇互变异构体，例如 每个互变异构形式被认为包括在本发明中，无论以平衡或通过用R’的合适取代以固定的一种形式存在。在任何位置上的任何取代基的含义与在其他任何位置上的所述取代基的含义或任何其他取代基的含义无关。
同样包括在本发明中的是本发明的化合物的前药，前药被认为是共价键合的载体，它在体内释放式(I)的活性母体前药。
式(I)化合物抑制Fab I，该酶的抑制用于治疗细菌感染。同样，本发明的化合物可用作抗菌剂，因此该化合物可与已知抗菌剂结合使用。
关于式(I)，本发明优选包括式(Ia)化合物 其中R2、R3、R4、R5和X是如上式(I)化合物中所定义的。
关于式(I)，本发明优选包括式(II)化合物
其中R1、R2、R3和X是如上式(I)化合物中所定义的。
关于式(II)，本发明优选包括式(IIa)化合物； 其中R1、R2、R3和X是如上式(I)化合物中所定义的。
关于式(II)，本发明优选包括式(IIb)化合物； 其中R3是如上式(I)化合物中所定义的。
关于式(I)，R3合适地是；
其中X、Y、M、L和E是如上式(I)化合物中所定义的。
本发明的新化合物的代表是如下实施例1-86的化合物。本发明的化合物是用于治疗细菌感染的Fab I抑制剂。本发明的两个化合物，即(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺和(E)-N-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺是双重Fab I/Fab K抑制剂。这些化合物作为广谱抗菌剂是有效的。
通常用于肽和化学技术中的缩写和符号用于本文以描述本发明的化合物，通常氨基酸缩写按照在Eur.J.Biochem.，158，9(1984)中所述的IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature。
用于本文的C1-4烷基是指1-4个碳原子的选择性地取代的烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。C1-6烷基附加地包括戊基、正戊基、异戊基、新戊基和己基和它们的简单脂族异构体。C0-4烷基和C0-6烷基还表示不存在烷基(即存在共价键)。
任何C1-4烷基或C1-6烷基可选择性地被基团Rx取代，它可在形成稳定结构的任何碳原子上，和由常规合成技术得到。Rx的合适基团是C1-4烷基、OR’、SR’、CN、N(R’)2、CH2N(R’)2、-NO2-、-CF3、-CO2R’、-CON(R’)2、-COR’、-NR’C(O)R’、F、Cl、Br、I或-S(O)rCF3，其中R’和r如式(I)化合物中所定义。
卤素或卤是指氟、氯、溴和碘。
用于本文的Ar或芳基是指苯基或萘基，或被1-3个取代基，例如用于如上烷基定义的取代基取代或被亚甲二氧基取代的苯基或萘基。
Het，或杂环表示选择性地取代的5或6元单环或9或10元双环，其含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，它们是稳定的和由常规化学合成得到。举例性的杂环是苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡啶基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、和四氢和全氢喹啉基和异喹啉基。通过化学合成可得到的和稳定的在Het环上至多3个取代基的，例如用于烷基的如上定义的取代基的任何可使用的组合在本某些基团在本文中用缩写表示。t-Bu是指叔丁基，Boc是指叔丁氧基羰基，Fmoc是指芴基甲氧基羰基，Ph是指苯基，Cbz是指苄氧基羰基，Bn是指苄基，Me是指甲基，Et是指乙基，Ac是指乙酰基，Alk是指C1-4烷基，Nph是指1-或2-萘基和cHex是指环己基，Tet是指5-四唑基。
某些试剂在本文中用缩写表示。DCC是指二环己基碳化二亚胺，DMAP是指二甲基氨基吡啶，EDC是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，盐酸盐，HOBt是指1-羟基苯并三唑，THF是指四氢呋喃，DIEA是指二异丙基乙胺，DEAD是指偶氮二羧酸二乙酯，PPh3是指三苯基膦，DIAD是指偶氮二羧酸异二丙基酯，DME是指二甲氧基乙烷，DMF是指二甲基甲酰胺，NBS是指N-溴琥珀酰亚胺，Pd/C是指钯/炭催化剂，PPA是指多磷酸，DPPA是指二苯基磷酰叠氮化物，BOP是指苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐，HF是指氢氟酸，TEA是指三乙胺，TFA是指三氟乙酸，PCC是指氯铬酸吡啶。
本发明的化合物通常通过如下方法制备(i)使式(III)化合物与式(IV)化合物 其中R2、R3、R4、R5和X是如(I)中所定义的，带有任何保护的活性官能团，在EDC和HOBT存在下反应；(ii)使式(V)化合物与式(VI)化合物 其中R2、R3和X是如(I)中所定义的，Halo是溴、氯、氟或碘，带有任何保护的活性官能团，在钯(II)盐，膦配位体和碱存在下反应；
随后除去任何保护基团，和选择性地形成可药用的盐。
式(I)化合物尤其通过如下方案中描述的一般方法制备。
方案I (a)丙烯酸苄基酯，Pd(OAc)2，P(o-tol)3，(i-Pr)2NEt，丙腈；(b)1.0N NaOH，MeOH；(c)1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚，EDC，HOBt·H2O，Et3N，DMF。
合适的卤代芳烃衍生物，例如2-氨基-5-溴吡啶(I-1)，与合适的α，β-不饱和酯，例如丙烯酸苄酯在Heck型反应(Heck，Org.Reactions 1982，27，345)中反应得到I-2。反应用钯(O)物质催化，通常在惰性溶剂，例如乙腈、丙腈或甲苯中，在合适的酸清除剂，例如三乙胺(Et3N)或二异丙基乙胺((i-Pr)2NEt)中进行。钯(O)物质的典型来源包括乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)和氯化钯(II)(PdCl2)，有时包括膦配位体，例如三苯基膦(PPh3)或三邻甲苯基膦(P(tol)3)。I-2的乙基酯使用含水碱，例如在含水THF中的LiOH或在含水甲醇或乙醇中的NaOH水解，中间体羧酸盐用合适的酸，例如TFA或盐酸酸化得到羧酸I-3。I-3的羧酸使用，例如EDC和HOBt，或SOCl2转化为活性形式，该活化形式随后与合适胺，例如1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚，在合适的溶剂，例如DMF，CH2Cl2，或CH3CN中反应得到I-4。根据是否需要中和酸，可使用加入碱，例如三乙胺(Et3N)或二异丙基乙胺((i-Pr)2NEt)或吡啶。
用于将羧酸转化为酰胺的许多其它方法是已知的，可以在标准参考文献，例如＂Compendium of Organic Synthetic Methods＂，Vol.I-VI(Wiley-Interscience出版)，或Bodansky，＂The Practice of Peptide Synthesis＂(Springer-Verlag出版)找到，列为本文参考文献。
用于本文的酰胺偶合试剂指的是可用于形成肽键的试剂，典型的偶合方法采用碳化二亚胺、活性酐和酯和酰卤。试剂，例如EDC，DCC，DPPA，PPA，BOP试剂，HOBt，N-羟基琥珀酰亚胺和草酰氯是典型的。
通常，胺使用合适的碳化二亚胺偶合试剂，例如N，N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)，并选择性地在催化剂，例如1-羟基苯并三唑(HOBt)和二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下通过其游离氨基与合适的羧酸物质偶合。其它方法，例如形成合适保护的酸物质的游离羧基的活性酯、酐或酰卤，随后与游离胺，选择性地在碱存在下反应的方法也是合适的。例如苯甲酸在无水溶剂，例如二氯甲烷或四氢呋喃(THF)中，在碱，例如N-甲基吗啉、DMAP或三烷基胺存在下用氯甲酸异丁基酯处理以形成“活化的酐”，它随后与游离胺反应。
方案II (a)NaH，MeI，DMF；(b)CH3NH2，水，MeOH；(c)LiAlH4，THF。
用于本发明的胺偶合物(partner)通过本领域技术人员已知的方法制备。例如胺II-4通过在方案II中所示的直接方法制备。市场上可获得的吲哚-2-羧酸乙酯(II-1)用合适的碱，通常是氢化钠(NaH)去质子化，中间体钠盐与合适的烷基化剂，例如甲基碘反应得到II-2。极性溶剂，例如DMF、THF或它们的混合物通常优选用于该反应。化合物II-2可通过与过量胺，例如甲胺，在极性溶剂，通常是水或水和甲醇的混合物中反应方便地转化为II-3。此外，II-2的酯可在标准条件下，通常用碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，在含水溶剂，例如THF、乙醇或甲醇中皂化，得到的羧酸可转化为所需的酰胺。用于形成酰胺的典型方法在方案I中描述。酰胺II-3还原成胺II-4通常用氢化铝锂(LiAlH4)在回流的THF中完成，虽然许多其它方法也可用于将酰胺还原成胺。该方法是本领域技术人员已知的，可在一般参考文献，例如＂Compendium of Organic Synthetic Methods＂(Wiley-Interscience出版)中找到。
方案III (a)CH3NH2，NaCNBH3，MeOH。
用于本发明的胺偶合物还可通过合适醛的还原胺化制备(方案III)。该方法是本领域技术人员已知的，包括首先将醛转化为中间体亚胺，它随后被还原，有时是就地还原，得到胺。例如市场上可获得的醛III-1与合适的胺，例如甲胺反应得到中间体亚胺(未示出)，它通过与合适的还原剂，通常是氰基硼氢化钠或(三乙酰氧基)硼氢化钠就地还原成胺III-3。通常反应在酸，例如乙酸存在下，在极性溶剂，例如甲醇或DMF中进行。
方案IV (a)Ac2O，NaHCO3，THF。
化合物IV-1的胺(如方案I中所述制备)与各种酰化试剂反应以产生酰胺。磺酰胺、脲和氨基甲酸酯。例如IV-1与乙酐(Ac2O)，在中性溶剂，通常THF中，在合适碱，例如碳酸氢钠(NaHCO3)存在下反应得到IV-2。其它酰化试剂，例如磺酰卤、异氰酸酯和氯代碳酸酯也可参与该反应，以分别得到磺酰胺、脲和氨基甲酸酯。
方案V (a)H2，Pd/C，EtOH；(b)(Boc)2O，LiHMDS，THF；(c)NBS，AcOH，CH2Cl2；(d)丙烯酸苄基酯，Pd(OAc)2，P(o-tol)3，(i-Pr)2NEt，丙腈；(e)4 N HCl/二烷；(f)LiOH，水，MeOH。
1，8-萘啶(V-1)可通过与氢气在合适的催化剂，优选载于活性碳上的钯金属(Pd/C)存在下，在惰性溶剂，通常甲醇、乙醇、乙酸乙酯或它们的混合物中反应选择性地还原为1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶(V-2)。V-2通过与焦碳酸二叔丁基酯，在合适碱，优选六甲基乙硅叠氮化锂(LiHMDS)存在下反应转化为合适保护的衍生物。用于胺的保护基团必须与随后的化学反应相容，必须在需要时容易地除去。用于保护胺的方法是本领域技术人员已知的，在一般参考文献，例如Greene“Protectivegroups在Organic Synthesis”(Wiley-Interscience出版)中描述。V-3通过与合适的溴化试剂，例如溴(Br2)或N-溴琥珀酰亚胺(NBS)反应在6位选择性地溴化。用于溴化反应的典型溶剂包括二氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇或它们的混合物。得到的6-溴-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶V-4如方案I中所述进行Heck反应得到V-5。Boc基团的去除在本领域技术人员已知的一般酸性条件(参见上述Greene)下完成，苄酯如方案I中所述皂化得到V-6。
方案VI (a)LiAlH4，THF；(b)NBS，CH2Cl2；(c)48％HBr；(d)(MeO2C)2CH2，NaOMe，MeOH；(e)NaOH，水，MeOH，(f)HCl，水，MeOH；(g)丙烯酰氯，Et3N，CH2Cl2；(h)Pd(OAc)2，P(o-tol)3，(i-Pr)2NEt，丙腈。
市场上可获得的2-氨基吡啶甲酸(VI-1)在标准条件(LiAlH4，THF)下还原成醇VI-2，VI-2的芳环使用，例如溴或N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，在中性溶剂，例如二氯甲烷中溴化得到VI-3。在与48％含水氢溴酸反应时，VI-3转化为溴化物VI-4，它与丙二酸二酯，例如丙二酸二甲酯，在合适碱，通常甲醇钠存在下，在醇溶剂，例如甲醇中反应得到萘啶酮衍生物VI-5。在标准条件下皂化和中和得到中间体羧酸(未示出)，它通常不分离，但在温和加热下脱羧得到萘啶酮VI-6。该化合物与丙烯酰胺VI-8在方案I中所述的Heck型反应中反应得到VI-9。此外，VI-6可根据方案I中用于将I-1转化为I-4的一般方法转化为VI-9。丙烯酰胺VI-8通过使胺VI-7(参见方案II)与丙烯酸的活化形式在酰胺键形成反应中反应方便地制备。用于形成酰胺的典型条件如方案I中所述，是本领域技术人员已知的。
方案VII (a)CH3NH2，水，THF；(b)(MeO)2C＝O，NaOMe，MeOH；(c)化合物VI-8，Pd(OAc)2，P(o-tol)3，(i-Pr)2NEt，丙腈。
如方案VI中所述制备的苄基溴与胺，例如含水甲胺反应得到苄胺VII-2。极性溶剂，例如THF、DME、DMSO或它们的混合物通常优选用于该反应。VII-2与碳酸二烷基酯，优选碳酸二甲酯，在合适的碱，通常为甲醇钠存在下，在醇溶剂，通常为甲醇中反应得到环脲衍生物VII-3，该化合物通过如方案VI中所述与化合物VI-8反应转化为VII-4。
方案VIII (a)SnCl2水，EtOH；(b)96％HCO2H；(c)TrCl，Et3N，CH2Cl2；(d)丙烯酸苄基酯，Pd(OAc)2，P(o-tol)3，(i-Pr)2NEt，丙腈；(e)4 N HCl/二烷；(f)NaOH，水，MeOH。
市场上可获得的2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(VIII-1)的硝基在标准条件下使用，例如在乙醇中的氯化锡(II)还原。得到的二胺，VIII-2与甲醇或合适的等价物反应得到咪唑并吡啶衍生物VIII-3。该化合物通过与三苯甲基氯在合适的碱，例如三乙胺或二异丙基乙胺存在下反应转化为合适保护的衍生物，例如N-三苯甲基保护的衍生物VIII-4。用于该反应的典型溶剂包括二氯甲烷、DMF或它们的混合物。如方案V中所述，用于胺的保护基团必须与随后的化学反应相容，在需要时必须容易地除去。VIII-4根据方案V中描述的一般方法转化为VIII-6。
方案IX (a)Br2，AcOH；(b)N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺，Pd(OAc)2，P(o-tol)3，(i-Pr)2NEt，丙腈。
市场上可获得的2，2’-二吡啶基胺(IX-1)通过与合适的溴化试剂，例如溴(Br2)或N-溴琥珀酰亚胺(NBS)反应在5位单溴化。用于溴化反应的典型溶剂包括二氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙酸或它们的混合物。得到的单溴代衍生物IX-2与N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺如方案I中所述在Heck型反应中反应得到IX-3。
方案X (a)Br2，AcOH；(b)N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺，Pd(OAc)2，P(o-tol)3，(i-Pr)2NEt，丙腈。
市场上可获得的2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-3(4H)-酮(X-1)通过与合适的溴化试剂，例如溴(Br2)或N-溴琥珀酰亚胺(NBS)反应在5位单溴化。用于溴化反应的典型溶剂包括二氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙酸或它们的混合物。得到的单溴代衍生物X-2与N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺如方案I中所述在Heck型反应中反应得到X-3。
化合物的酸加成盐以标准方法在合适溶剂中由母体化合物和过量酸，例如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸或甲磺酸制备。某些化合物形成可接受的内盐或两性离子。阳离子盐通过用过量的含有合适阳离子的碱性试剂，例如氢氧化物、碳酸盐或醇盐；或用合适有机胺处理母体化合物制备。阳离子，例如Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++、NH4+是在可药用的盐中存在的阳离子的具体实例。
本发明还提供药物组合物，它含有式(I)化合物和可药用的载体。因此，式(I)化合物可用于生产药物。如上所述制备的式(I)化合物的药物组合物可配制成用于肠胃外给药的溶液或冻干粉末。粉末在使用前通过加入合适稀释剂或其它可药用的载体重新组成。液体制剂可以是缓冲的、等渗的含水溶液，合适的稀释剂的实例是标准等渗盐水溶液、在水或缓冲的乙酸钠或乙酸铵溶液中的标准5％葡萄糖。该制剂尤其适用于肠胃外给药，但还可用于口服给药或包括在用于吹入法的计量吸收器或喷雾器中。最好是加入赋形剂，如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化钠或柠檬酸钠。
此外，这些化合物可制成胶囊、制片或制成用于口服的乳剂或糖浆中。可加入可药用的固体或液体载体以提高或稳定组合物或有利于组合物的制备。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸钙二水合物、白土、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石、果胶、阿拉伯胶、琼脂或明胶。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。载体还可包括延迟释放的物质，例如单独的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或与蜡的混合物。固体载体的数量可以变化，但优选为每剂量单位约20mg-约1g。药物制剂根据制药业的常规技术制备，包括用于片剂形式的根据需要的研磨、混合、造粒，和压制；或用于硬明胶胶囊的研磨、混合和填充。当液体载体使用时，制剂将是糖浆、酏剂、乳剂或含水或非水悬浮液形式。该液体制剂可直接地经口给药或填充在软胶胶胶囊中。
为用于直肠给药，本发明的化合物还可与赋形剂，例如可可脂、甘油、明胶或聚乙二醇混合，模制成栓剂。
对于局部给药，本发明的化合物可与稀释剂混合以得到软膏、凝胶、糊剂、乳剂、粉末或喷雾剂形式。软膏、凝胶、糊剂或乳剂的组合物含有稀释剂，例如动物和植物脂肪、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或这些物质的混合物。粉末或喷雾剂形式的组合物含有稀释剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。此外，用于局部眼科给药，典型的载体是水、水和水混溶溶剂，例如低级醇或植物油，和水溶性无毒聚合物，例如纤维素衍生物，例如甲基纤维素的混合物。
本发明描述的化合物是Fab I抑制剂，用于治疗细菌感染。例如这些化合物用于治疗细菌感染，例如上呼吸道感染(例如中耳炎、细菌气管炎、急性会厌炎、甲状腺炎)、下呼吸道感染(例如积脓症、肺脓肿)、心脏感染(例如传染性心内膜炎)、胃肠感染(分泌腹泻、脾脓肿、腹膜后脓肿)、CNS(例如大脑脓肿)、眼感染(例如睑炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎、preseptal和眼眶蜂窝织炎、darcryocystitis)、肾和尿道感染(例如附睾炎、肾内和肾周脓肿、中毒性休克综合症)、皮肤感染(例如脓疱病、毛囊炎、皮脓肿、蜂窝织炎、创伤感染、细菌肌炎)和骨和关节感染(脓毒性关节炎、骨髓炎)。同样，本发明的化合物可用作抗真菌剂。此外，该化合物可与已知抗生素结合使用。
本发明的化合物以使得药物浓度足以治疗细菌感染的方式向患者给药。含有所述化合物的药物组合物以与患者的症状相一致的方式以10mg-约1000mg的口服剂量，每天1次或多次地给药。优选口服剂量是约50mg-约500mg，虽然剂量可根据患者的年龄、体重和症状改变。对于急性治疗，优选肠胃外给药。在水或标准盐水中的5％葡萄糖中的式(I)化合物的静脉内输注或含有合适赋形剂的类似制剂是最有效的，虽然也可以使用肌内bolus输注。化合物给药的确切量和方法容易地由本领域技术人员确定。
化合物用若干生物试验之一测试以确定具有给药理学效果所需的化合物的浓度。
金黄色葡萄球菌(S.aureus)FabI的克隆；fabI基因使用聚合酶链反应由金黄色葡萄球菌菌株WCUH29的染色体DNA克隆。放大过程使用TaqDNA聚合酶(BRL)和如下引物5＇-CGCCTCGAGATGTTA AATCTTGAAAACAAAACATATGTC-3＇和5＇-CGCGGATCCAATCAAGTCAG GTTG AAATATCCA-3＇(XhoI和BamHI位加下划线)进行。得到的片段随后用XhoI和BamHI消化，连接入XhoI-和BamHI-消化的表达载体pET-16b(Novagen)，产生pET His10-fabl。fabI的基因序列用Applied BiosysteMS 377型仪器由自动周期顺序证实。pET-fabI的未标记变型通过用NcoI和NdeI消化pET-His10-fabl以除去编码His10标签的97bp片段、因子Xa裂解位和FabI的最初8个氨基酸，用编码FabI的最初8个氨基酸的接头和在起始物蛋氨酸和2位的赖氨酸之间的甘氨酸残基代替构成。该质粒称为pETfabI。接头通过复性如下两种寡核苷酸；5＇-CATGGGCTTAAATCTTGAA AACAAAACA-3＇和5＇-TATGTTTTGTTTTCAAGATTTAAGCC-3＇制备。在pET-fabI中的接头序列由二脱氧序列证实。仅天然FabI用于化合物评价，为天然FabI高产，质粒pET-fabI转变为BL21(DE3)(Novagen)细胞，以形成菌株BL21(DE3)pET-fabI。
金黄色葡萄球菌FabI的纯化金黄色葡萄球菌FabI表达为溶解蛋白质到总细胞蛋白质的10％，从在胰蛋白胨磷酸盐培养液中的15L发酵液中回收400g细胞。裂解细胞和离心样品。得到的上清液用3个连续的色谱柱离子交换(Sourse 15Q)色谱柱、染料亲合力色谱柱(Blue琼脂糖)和粒度排阻色谱柱(Superose 12)过滤和纯化。在每个柱后汇集含有FabI的馏分，浓缩和检测纯度和生物活性。
大肠杆菌(E.coli)FabI的克隆适当大小的大肠杆菌FabI的PCR片段由大肠杆菌染色体DNA进行PCR放大，亚克隆到TOPO TA克隆载体，并用克隆PCR+限制性内切核酸酶分析法检定。预期的大肠杆菌FabI PCR片段亚克隆到表达载体pBluePet中，FabI克隆转变为大肠杆菌菌株BL21(DE3)。小规模的表达研究显示在SDSPAGE凝胶Coomassie染色后大肠杆菌FabI的准确分子量(约28Kda)的过表达蛋白质带是清晰可见的。大肠杆菌FabI表达结构的DNA序列说明没有明显误差。N’末端氨基酸序列证实大肠杆菌FabI过表达蛋白质带。
大肠杆菌FabI的纯化大肠杆菌FabI表达为溶解蛋白质到总细胞蛋白质的15％，在改进非常好的肉汤中在振荡烧瓶中由3L发酵液中回收120g细胞。裂解细胞，离心样品。得到的上清液用3个连续的色谱柱离子交换色谱柱(Sourse 15Q)、染料亲合力色谱柱(Blue琼脂糖)和粒度排阻色谱柱(Superose 12)过滤和纯化。在每个柱后汇集含有FabI的馏分，浓缩和检测纯度和生物活性。
金黄色葡萄球菌FabI酶抑制试验(NADH)试验在半区96孔微滴板中进行。化合物用含有100mM NaADA，pH6.5(ADA＝N-[2-乙酰氨基]-2-亚氨基二乙酸)，4％甘油，0.25mM丁烯酰基CoA，1mM NADH和适当稀释的金黄色葡萄球菌FabI的50-uL试验混合物评价。抑制剂通常在0.01-10uM的范围内变化。在30℃下通过在340nm下吸光度的改变监测20分钟NADH的消耗。初期速率由用在t＝0分钟时正切斜率表示的非线性程序曲线的指数计算。IC50用标准的4-参数模型的初期速率计算，通常用两次重复实验的平均±S.D.报导。三氯森，一种现有的商业抗菌剂和FabI抑制剂，包括在所有试验中用作正对照。本发明的化合物具有约5.0微摩尔至约0.05微摩尔的IC50值。
金黄色葡萄球菌FabI酶抑制试验(NADPH)试验在半区96孔微滴板中进行。化合物用含有100mM NaADA，pH6.5(ADA＝N-[2-乙酰氨基]-2-亚氨基二乙酸)，4％甘油，0.25mM丁烯酰基CoA，50uM NADPH和适当稀释的金黄色葡萄球菌FabI的150-uL试验混合物评价。抑制剂通常在0.01-10uM的范围内变化。在30℃下通过在340nm下吸光度的改变监测20分钟NADPH的消耗。初期速率由用在t＝0分钟时正切斜率表示的非线性程序曲线的指数计算。IC50用标准的4-参数模型的初期速率计算，通常用两次重复实验的平均±S.D.报导。三氯森，一种现有的商业抗菌剂和FabI抑制剂，包括在所有试验中用作正对照。
大肠杆菌FabI酶抑制试验试验在半区96孔微滴板中进行。化合物用含有100mM NaADA，pH6.5(ADA＝N-[2-乙酰氨基]-2-亚氨基二乙酸)，4％甘油，0.25mM丁烯酰基CoA，50uM NADH和适当稀释的大肠杆菌FabI的150-uL试验混合物评价。抑制剂通常在0.01-10uM的范围内变化。在30℃下通过在340nm下吸光度的改变监测20分钟NADH的消耗。初期速率由用在t＝0分钟时正切斜率表示的非线性程序曲线的指数计算。IC50用标准的4-参数模型的初期速率计算，通常用两次重复实验的平均±S.D.报导。三氯森，一种现有的商业抗菌剂和FabI抑制剂，包括在所有试验中用作正对照。本发明的化合物具有约100.0微摩尔至约0.05微摩尔的IC50值。
丁烯酰基-ACP的制备和纯化反应混合物含有在50mM NaHEPES，pH 7.5中的5mg/mL大肠杆菌apo-ACP，0.8mM丁烯酰基-CoA(Fluka)，10mMmgCl2和30uM S.pneumonieACP合成酶。混合物用磁性搅拌器在23℃缓慢搅拌2小时，通过加入15mMEDTA终止反应。反应混合物通过0.2微米过滤器(Millipore)过滤，加入用20mM Tris-Cl，pH 7.5平衡的MonoQ柱(Pharmacia)中。该柱用缓冲液洗涤直至除去所有非粘附物质(由UV检测观察)，丁烯酰基-ACP用线性梯度的0-400mM NaCl洗脱。
采用丁烯酰基-ACP的金黄色葡萄球菌FabI酶抑制试验试验在半区96孔微滴板中进行。化合物用含有100mM NaADA，pH6.5(ADA＝N-(2-乙酰氨基)-2-亚氨基二乙酸)，4％甘油，25uM丁烯酰基-ACP，50uM NADPH和适当稀释的金黄色葡萄球菌FabI(约20nM)的150-uL试验混合物评价。抑制剂通常在0.01-10uM的范围内变化。在30℃下通过在340nm下吸光度的改变监测20分钟NADPH的消耗。初期速率由用程序曲线的线性符合计算。IC50用标准的4-参数模型(公式1)的初期速率计算，通常用两次重复实验的平均±S.D.报导。在该试验中本发明的化合物具有约100.0微摩尔至约0.04微摩尔的IC50值。假定抑制与丁烯酰基-ACP竞争，由公式2计算表观Ki。
公式1；v＝范围/(1+[I]/IC50)s+底数公式2；Ki(表观)＝IC50/(1+[S]/Ks)FabK酶抑制试验FabK催化烯酰基-ACP的还原，伴随着NADH的氧化。丁烯酰基-ACP向丁酰基-ACP的还原通过由于NADH氧化在340nm下吸光度的变化监测。
试验在Coster 3696半区板中以在Spectramax平板阅读器上在150uL的最终试验体积中进行。物质(NADH和丁烯酰基-ACP)用在100mM N-[2-乙酰氨基]-2亚氨基二乙酸(ADA)，pH6.5，100mM NH4Cl，4％甘油中的FabK酶在30℃下培养，反应在340nm下检测。
使用上述方法，试验化合物对FabK的抑制，向板的孔中加入30uL抑制剂。随后向孔中加入30uL的250nM备用NADH和60uL的67.5uM备用的丁烯酰基ACP。板在30℃下培养5分钟。通过向孔中加入30uL的6.25nM备用的酶(同样在30℃下预培养)引发反应。反应在30℃下在A340nm下监测。正对照组是没有化合物的反应。负对照组是含有酶和没有化合物的反应。在试验混合物中的最终浓度是25uM丁烯酰基-ACP，50uM NADH，和1.25nM酶。
化合物的IC50值通过以8个不同浓度的化合物(100uM-0.75uM)两次重复试验测定。IC50使用Grafit软件(v4.09)计算，本发明的两个FabK抑制剂具有约5微摩尔的IC50值。
抗菌活性试验全细胞抗菌活性使用National Committee for Clinical LaboratoryStandards(NCCLS)所推荐的方法，Document M7-A4，＂Methods for DilutionSusceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically＂，由肉汤微量稀释法测定。试验生物选自如下实验菌株；金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)Oxford、金黄色葡萄球菌WCUH29、肺炎链球菌(Streptococcuspneumonie)ERY2、肺炎链球菌1629、肺炎链球菌N 1387、肠粪球菌(Enterococcus faecalis)1、肠粪球菌7，流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)Q1、流感嗜血菌NEMCl、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella Catarrhalis)1502、大肠杆菌(Escherichia coli)7623 AcrABEFD+、大肠杆菌120 AcrAB-、大肠杆菌MG1655、大肠杆菌MG1658。最低抑制浓度(MIC)作为化合物抑制可见生长的最低浓度测定，使用镜面阅读器以有助于测定MIC终点。
本领域的技术人员会认识到具有MIC小于256μg/mL的任何化合物是有效的最重要化合物。用于本发明的抗菌试验的化合物优选具有小于128μg/mL的MIC值，所述化合物最优选具有小于64μg/mL的MIC值。
根据本发明，优选的Fab I和Fab K酶抑制试验使用丁烯酰基-ACP，而不是丁烯酰基-CoA作为酶作用物。因此，本发明包括制备和纯化丁烯酰基-ACP和该纯化的酶在Fab I和Fab K酶抑制试验中的用途。丁烯酰基-ACP是使用肺炎链球菌(S.pneumonie)ACP合成酶催化丁烯酰基由丁烯酰基CoA加入大肠杆菌apo-酰基载体蛋白质(ACP)合成的。在本发明的另一方面，可预料来自任何细菌物质，例如大肠杆菌、葡萄球菌和链球菌属的apo-酰基载体蛋白质可用于制备丁烯酰基-ACP。该合成方法在氯化镁存在下在NaHEPES，pH7.5中进行。反应在约20-30℃，优选23℃的反应温度下在2小时内完成。
如上制备的纯化的丁烯酰基-ACP随后用于Fab I和Fab K试验以测定本发明的抑制剂。试验可在例如在Costar 3696半区板中，优选以在Spectramax板阅读器上150ul的最终试验体积进行。用于本发明的方法的优选酶作用物是NADH，NADPH，一种NADH类似物和丁烯酰基-ACP。此外提供了优选方法，其包括在100mM N-[2-乙酰氨基]-2亚氨基二乙酸(ADA)，pH6.5中用Fab I或Fab K培养酶作用物，除其它波长之外，反应可在340nm下监测。
如下实施例无论如何也不限制本发明的范围，但提供用于举例说明如何制备和使用本发明的化合物。对于本领域技术人员来说，许多其它实施方案将显而易见的。
实施例常规质子核磁共振(1H NMR)谱以300或360MHz记录。化学位移由内标四甲基甲硅烷(TMS)以每百万份的份数(δ)低磁场报导。用于NMR数据的缩写如下；s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双重双重峰，dt＝双重三重峰，app＝清晰可见，br＝宽峰。J表示NMR偶合常数，以Hertz测定的。CDCl3是氘化氯仿。DMSO-d6是六氘代二甲基亚砜和CD3OD是四氘代甲醇。质谱使用电喷雾(ES)离子化技术得到。元素分析由QuantitativeTechnologies Inc.Whitehouse，NJ进行。熔点用Thomas-Hoover熔点装置得到，未校正。所有温度用摄氏度表示。Analtech Silica Gel GF和E.merck SilicaGel 60F-254薄层板用于薄层色谱分离。快速色谱分离在E.merck Kieselgel60(230-400目)硅胶上进行。分析HPLC用Beckman色谱系统进行，制备HPLC用Gilson色谱系统进行。ODS是指十八烷基甲硅烷基衍生的硅胶色谱载体。YMC ODS-AQ_是ODS色谱载体，是日本YMC Co.Ltd.，Kyoto的注册商标。PRP-1_是聚(苯乙烯-二乙烯基苯)色谱载体，是Hamiton Co.，Reno，Nevada的注册商标。Celite_是由酸洗涤的硅藻土硅胶组成的过滤助剂，是Manville Corp.，Denver，Colorado的注册商标。
制备例1制备1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚a)1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯NaH(60％矿物油分散液，8.02g，200.49mmol)用己烷洗涤，随后悬浮在无水DMF(530ml)中。在5-10分钟内分批加入吲哚-2-甲酸乙酯(25.29g，133.66mmol)，在添加过程中使气体逸出平息。当添加完成后，黄色混合物搅拌15分钟，随后一次加入甲基碘(42ml，668.3mmol)。反应是放热的，内部温度上升到40-45℃。1小时后，反应用10％NH4Cl(100ml)停止，用旋转蒸发器(高真空)浓缩。残余物在Et2O(500ml)和水(100ml)之间分配，分层。Et2O层用水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩得到标题化合物(27.10g，定量)浅黄色固体，无需进一步纯化而使用；TLC(10％EtOAc/己烷)Rf＝0.39。b)N，1-二甲基1H-吲哚-2-羧酰胺1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(27.10g，133.34mmol)在40％含水CH3NH2(300ml)和MeOH(30ml)中的悬浮液在室温下搅拌。固体在烧瓶的壁上逐惭蠕升，用甲醇按时洗下。烧瓶用塞子塞住以将物质保持在烧瓶内。在反应进行中，固体溶解，但最终产物开始沉淀。反应混合物在室温下搅拌5天，随后浓缩以除去约200ml溶剂。残余物用水(300ml)稀释，通过吸滤收集固体，用水洗涤。在高真空下在50-60℃下干燥，得到标题化合物(23.45g，93％)微黄色固体1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27-7.43(m，2H)，7.10-7.20(m，1H)，6.80(s，1H)，6.10-6.30(m，1H)，4.06(s，3H)，3.01(d，J＝4.9Hz，3H)。c)1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚在带有顶部搅拌器的3L三颈圆底烧瓶中加入N，1-二甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺(23.45g，124.58mmol)和无水THF(170ml)。搅拌溶液，同时用注射器加入LiAlH4在THF中的溶液(1.0M，250ml，250mmol)，在加入最初的50mlLiAlH4溶液时气体逸出。当添加完成时，得到的浅黄色溶液在缓慢回流下加热。23小时后，在冰中冷却反应混合物，通过依次滴加水(9.5ml)，15％NaOH(9.5ml)，和水(28.5ml)停止反应。混合物搅拌15分钟，通过celite_过滤，过滤器垫用THF充分洗涤。浓缩滤液，残余物用快速硅胶色谱分离(10％MeOH/CHCl3含有0.5％浓NH4OH)。得到标题化合物(20.17g，93％)浅黄色油状物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02-7.35(m，3H)，6.38(s，1H)，3.88(s，2H)，3.75(s，3H)，2.49(s，3H)。
制备例2制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(方法A)a)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸苄基酯将2-氨基-5-溴吡啶(2.25g，13.0mmol)，丙烯酸苄基酯(3.2g，19.7mmol)，Pd(OAc)2(0.31g，1.4mmol)，三邻甲苯基膦(0.73g，2.4mmol)，和二异丙基乙胺(3.5ml，20.0mmol)在丙腈(50ml)中的溶液回流加热过夜。通过celite_过滤暗色混合物，浓缩滤液。经硅胶快速色谱分离(3％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(1.3g，39％)MS(ES)m/e 255(M+H)+。b)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸将(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸苄基酯(1.3g，5.1mmol)和1.0NNaOH(10ml，10mmol)在MeOH中的溶液回流加热过夜。真空浓缩溶液，残余物溶解在水中。用稀HCl调节pH至6，通过吸滤收集固体沉淀，干燥得到标题化合物(0.6g，72％)白色固体MS(ES)m/e 165(M+H)+。
制备例3制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(方法B)a)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸将丙烯酸(23ml，0.33mole)仔细地加入2-氨基-5-溴吡啶(25.92g，0.15mole)和Na2CO3(55.64g，0.53mole)在水(600ml)中的溶液中，随后加入PdCl2(0.53g，0.003mole)，将混合物回流加热。24小时后，将反应混合物冷却到室温，过滤，滤液用稀盐酸调节PH到6。加入附加的水(0.5L)以改善混合，混合物搅拌1小时。重新调节PH至6，随后吸滤收集固体，过滤垫依次用水(2×0.5L)，冷无水EtOH(100ml)，和Et2O(2×250ml)洗涤，在高温下高真空干燥以得到标题化合物(15.38g，62％)棕黄色固体1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝15.8Hz，1H)，6.53(s，2H)，6.45(d，J＝8.7Hz，1H)，6.22(d，J＝15.8Hz，1H)；MS(ES)m/e 165(M+H)+。
制备例4制备1-甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲唑a)(I-甲基-1H-吲唑)甲酸甲酯将吲唑-3-甲酸(5.0g，30mmol)，碳酸钾(12.4g，90mmol)，和MeI(9.3ml，150mmol)在无水DMF(100ml)中混合，加热到50℃。18小时后，冷却混合物到室温，真空浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中并过滤，减压浓缩滤液。残余物经硅胶色谱分离(25％EtOAc/己烷)得到标题化合物(3.88g，68％)黄色固体1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(m，1H)，7.47(m，2H)，7.34(m，1H)，4.19(s，3H)，4.05(s，3H)。b)N，1-二甲基-1H-吲唑-3-羧酰胺将(1-甲基-1H-吲唑)甲酸甲酯(3.88g，20.4mmol)在40％含水CH3NH2(100ml)和MeOH(5ml)中的悬浮液在室温下搅拌4小时，此时，悬浮液开始变成溶液。浓缩混合物至约1/3体积，此时产物沉淀，为浅黄色固体。通过过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥得到标题化合物(3.42g，89％)，用于下一步骤它是足够纯的1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(m，1H)，7.47(m，2H)，7.34(m，1H)，6.95(bs，1H)，4.19(s，3H)，3.05(d，J＝12.0Hz，3H)。c)1-甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲唑向N，1-二甲基-1H-吲唑-3-羧酰胺(3.42g，18mmol)在无水THF(90ml)中的溶液中在室温下缓慢加入LiAlH4在THF中的溶液(1.0M，36ml，36mmol)。2小时后，将混合物缓慢回流加热。4小时后，将混合物冷却到室温，通过滴加2.0M NaOH停止，直至形成白色固体。将混合物干燥(硫酸镁)、过滤和减压浓缩得到标题化合物(3.28g，100％)油状物，在用于下一步骤时它是足够纯的MS(ES)m/e 176(M+H)+。
制备例5制备(E)-3-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-基)丙烯酸a)3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪向2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-3(4H)-酮(2.0g，13.3mmol)在无水THF(40ml)中的溶液中在0℃下缓慢加入LiAlH4在THF中的溶液(1.0M，26.6ml，26.6mmol)。1小时后，混合物用2.0M NaOH停止，直到固体形成。将混合物干燥(硫酸镁)、过滤和减压浓缩得到标题化合物(1.44g，79％)白色固体，它用于下一步骤是足够纯的MS(ES)m/e 137(M+H)+。b)4-(叔丁氧基羰基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪向3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪(1.44g，10.6mmol)和焦碳酸二叔丁酯(2.78g，12.7mmol)在无水THF(50ml)中的溶液中在0℃滴加LiHMDS在THF中的溶液(1.0m，12.7ml，12.7mmol)。30分钟后，混合物用饱和NH4Cl停止，用EtOAc(3x)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤和浓缩。快速硅胶色谱分离(40％EtOAc/己烷)得到标题化合物(2.0g，80％)透明油状物；MS(ES)m/e 237(M+H)+。c)4-(叔丁氧基羰基)-7-溴-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪向4-(叔丁氧基羰基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪(2.0g，8.46mmol)在MeOH(40ml)中的溶液中在0℃滴加Br2(0.53ml，10.2mmol)。1小时后浓缩混合物，残余物溶解在1∶1 Et2O/己烷中并过滤。滤液减压浓缩得到标题化合物(1.27g，48％)油状物，它在真空下固化1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.33(s，1H)，4.25(m，2H)，3.92(m，2H)，1.54(s，9H)。d)(E)-3-[4-(叔丁氧基羰基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-基]丙烯酸将4-(叔丁氧基羰基)-7-溴-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪(1.27g，4.03mmol)，丙烯酸苄基酯(785mg，4.84mmol)，Pd(OAc)2(45mg，0.20mmol)，P(邻甲苯基)3(122mg，0.4mmol)，和(i-Pr)2NEt(1.76ml，10.1mmol)在丙腈(20ml)中的溶液脱气(3×N2/真空)，随后回流加热。18小时后，将混合物冷却到室温并浓缩。经快速色谱分离(25％EtOAc/己烷)得到标题化合物(1.17g，73％)黄色油状物MS(ES)m/e 397(M+H)+。e)(E)-3-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-7-基)丙烯酸将(E)-3-[4-(叔丁氧基羰基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-基]丙烯酸(1.17g，2.95mmol)溶解在二烷中的4N HCl(15ml)中，72小时后，浓缩混合物。残余物溶解在1∶1 MeOH/水(20ml)中，加入1.0 N LiOH(15ml，15mmol)，将混合物回流加热。18小时后，将混合物冷却到室温，浓缩到约1/3体积。使用10％盐酸调节混合物PH值至6。通过过滤收集固体，用水洗涤和真空干燥得到标题化合物(315mg，52％，以上两步)MS(ES)m/e207(M+H)+。
制备例6制备(E)-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酸a)1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶将1，8-萘啶(1.0g，7.68mmol)用在无水乙醇(40ml)中的10％Pd/C(100mg)氢化(50psi)18小时。混合物通过Celite_垫过滤，浓缩滤液得到标题化合物(1.04g)，它用于下一步骤是足够纯的MS(ES)m/e 135(M+H)+。b)1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶向1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶(1.04g，7.68mmol)和焦碳酸二叔丁基酯(2.01g，9.22mmol)在无水THF(40ml)中的溶液中在0℃滴加LiHMDS在THF中的溶液(1.0M，9.22ml，9.22mmol)。30分钟后，混合物用饱和NH4Cl停止，用EtOAc(3x)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤和浓缩。经快速硅胶色谱分离(40％EtOAc/己烷)得到标题化合物(1.37g，76％上述两步骤)橙色油状物，它在真空中固化1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(m，1H)，7.37(m，1H)，6.94(m，1H)，3.77(m，2H)，2.75(t，J＝6.5Hz，2H)，1.93(m，2H)，1.54(s，9H)。c)1-(叔丁氧基羰基)-6-溴-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶向1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶(1.37g，5.85mmol)inCH2Cl2(30ml)中的溶液中加入冰HOAc(3.4ml，58.5mmol)和NBS(1.09g，6.14mmol)。72小时后，混合物用2.0M NaOH，水，盐水洗涤。将混合物干燥(硫酸镁)、过滤和减压浓缩得到标题化合物(1.79g，98％)，它用于下一步骤是足够纯的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.51(s，1H)，3.77(m，2H)，2.75(t，J＝6.5Hz，2H)，1.93(m，2H)，1.54(s，9H)。d)(E)-3-[8-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基]丙烯酸苄基酯将-(叔丁氧基羰基)-6-溴-1，2，3，4-四氢-1，8萘啶(1.79g，5.70mmol)，丙烯酸苄基酯(1.11g，6.84mmol)，Pd(OAc)2(65mg，0.29mmol)，P(邻甲苯基)3(173mg，0.57mmol)，和(i-Pr)2NEt(2.5ml，14.25mmol)在丙腈(30ml)中的溶液脱气(3×N2/真空)，随后回流加热。18小时后，将混合物冷却到室温并浓缩。经硅胶快速色谱分离(25％EtOAc/己烷)得到标题化合物(1.21g，54％)黄色固体1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.40(m，5H)，6.43(d，J＝16.0Hz，1H)，5.25(s，2H).3.77(m，2H)，2.75(t，J＝6.5Hz，2H)，1.93(m，2H)，1.54(s，9H)。e)(E)-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酸将(E)-3-[8-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3基]丙烯酸苄基酯(1.21g，3.07mmol)溶解在二烷中的4N HCl(15ml)中。18小时后，浓缩混合物。将残余物溶解在1∶1MeOH/水(15ml)中，加入1.0N LiOH(15ml，15mmol)，将混合物回流加热。18小时后，将混合物冷却到室温，浓缩到约1/3体积。混合物用10％盐酸调节到PH6。通过过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥得到标题化合物(180mg，29％以上两步骤)MS(ES)m/e 205(M+H)+。
制备例7制备2-(甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-b]噻吩a)3-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩向噻吩-3-甲醛(5.0g，44.58mmol)在苯(200ml)中的溶液中加入乙二醇(25ml，445.8mmol)和对甲苯磺酸水合物(848mg，4.458mmol)，混合物用Dean-Stark分水器回流加热。18小时后，将混合物冷却到室温，用饱和NaHCO3，随后用水洗涤，干燥(硫酸镁)，和减压浓缩得到标题化合物(6.32g，91％)浅琥珀色油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，7.32(m，1H)，7.16(m，1H)，5.91(s，1H)，4.12-3.99(m，4H)。b)2-(乙氧羰基甲硫基)-3-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩向3-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩(6.32g，40.46mmol)在无水THF(200ml)中的溶液中在-78℃下缓慢加入n-BuLi在己烷中的溶液(1.7M，28.8ml，49mmol)。30分钟后，一次加入硫(1.57g，49mmol)。30分钟后，缓慢加入溴代乙酸乙酯(7.4ml，66.87mmol)，再过30分钟后，将混合物温热到室温。2小时后，在室温下减压浓缩混合物。将残余物溶解在Et2O中，用水(3x)洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩得到标题化合物油状物，它用于下步骤是足够纯的。c)2-(乙氧羰基甲硫基)-3-甲酰基噻吩向2-(乙氧羰基甲硫基)-3-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩(来自步骤b)在丙酮(200ml)中的溶液中在室温下加入对甲苯磺酸(761mg，4.0mmol)。18小时后，浓缩混合物，残余物溶解在Et2O中，用饱和NaHCO3，水(2x)洗涤，干燥(硫酸镁)和减压浓缩得到标题化合物油状物，它用于下一步骤是足够纯的。d)噻吩并[2，3-b]噻吩-2-甲酸乙酯向2-(乙氧羰基甲硫基)-3-甲酰基噻吩(来自c)在MeOH(200ml)中的溶液中在0℃下加入DBU(0.6ml，4.0mmol)。1小时后，将混合物温热到室温并浓缩。将残余物溶解在EtOAc中用10％HCl，水(3x)洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。经硅胶快速色谱分离(50％甲苯/己烷)得到标题化合物(3.84g，45％，上述四步)灰白色固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.40(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26(d，J＝5.2Hz，1H)，甲酯3.92(s，3H)，乙酯4.38(q，J＝7.1Hz，2H))和1.41(t，J＝2.4Hz，3H)。e)N-甲基-2-(噻吩并[2，3-b]噻吩)羧酰胺将噻吩并[2，3-b]噻吩-2-甲酸乙酯(3.84g，18.1mmol)在40％含水CH3NH2(100ml)和MeOH(10mL)中的悬浮液在室温下搅拌18小时。此时，悬浮液变成溶液，将混合物浓缩到1/3体积，此时，产物沉淀。通过过滤收集固体，用水洗涤和真空干燥得到标题化合物(3.01g，85％)1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.60(bs，1H)，7.92(s，1H)，7.67(d，J＝5.2Hz，1H)，7.38(d，J＝5.2Hz，1H)，2.78(d，J＝4.6Hz，3H)。f)2-(甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-b]噻吩向N-甲基-2-(噻吩并[2，3-b]噻吩)羧酰胺(3.01g，15.26mmol)在无水THF(75ml)中的溶液中在室温下缓慢加入LiAlH4在THF中的溶液(1.0M，30ml，30mmol)。在气体逸出停止后，将混合物加热到缓慢回流。18小时后，将混合物冷却到室温，通过滴加2.0M NaOH停止直至形成白色固体。混合物用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩得到标题化合物(2.18g，78％)棕色油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝5.2Hz，1H)，7.15(d，J＝5.2Hz，1H)，7.04(s，1H)，4.00(s，2H)，2.49(s，3H)。
制备例8
制备2-(甲基氨基甲基)噻吩并[3，2-b]噻吩a)N-甲基-2-(噻吩并[3，2-b]噻吩)羧酰胺在室温下将EDC(624mg，3.26mmol)加入噻吩并[3，2-b]噻吩-2-羧酸(500mg，2.71mmol)，CH3NH2(在THF中2.0M，2.7ml，5.42mmol)，HOBt·H2O(440mg，3.26mmol)，和Et3N(0.95ml，6.78mmol)在无水DMF(14ml)中的溶液中。18小时后，混合物用水稀释，用EtOAc(3x)提取，干燥(硫酸镁)合并的有机层，浓缩得到标题化合物(415mg，78％)，用于下一步骤是足够纯的1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.52(d，J＝5.3Hz，1H)，7.27(d，J＝5.3Hz，1H)，3.02(d，J＝4.9Hz，3H)。b)2-(甲基氨基甲基)噻吩并[3，2-b]噻吩向N-甲基-2-(噻吩并[3，2-b]噻吩)羧酰胺(415mg，2.1mmol)在无水THF(10ml)中的溶液中在室温下缓慢加入LiAlH4在THF中的溶液(1.0M，4.2ml，4.2mmol)。在气体逸出停止后，将混合物加热到缓慢回流。18小时后，将混合物冷却到室温，通过滴加2.0M NaOH停止直至白色固体形成。将混合物干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩得到标题化合物(361mg，94％)棕色油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝5.2Hz，1H)，7.21(d，J＝5.2Hz，1H)，7.11(s，1H)，4.01(s，2H)，2.50(s，3H)。
制备例9制备(E)-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)丙烯酸a)5-溴-2，3-二氨基吡啶向2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(2.0g，9.17mmol)在无水EtOH(50ml)中的悬浮液中加入SnCl2水合物(9.3g，41.3mmol)，随后将混合物回流加热。3小时后，将混合物冷却到室温并浓缩。将残余物溶解在2.0M NaOH中，用EtOAc(3x)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤和浓缩，得到标题化合物(1.69g，98％)，用于下一步骤它是足够纯的MS(ES)m/e 188/190(M+H)+。b)6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将5-溴-2，3-二氨基吡啶(1.69g，8.99mmol)溶解在96％甲酸(50ml)中，回流加热。18小时后，将混合物冷却到室温并浓缩。残余物溶解在水中，用2.0M NaOH调节PH到7。通过过滤收集标题化合物(1.54g，87％)，用水洗涤和真空干燥作为固体MS(ES)m/e 198/200(M+H)+。c)6-溴-4-三苯甲基-3H-咪唑并[4，5-b)吡啶在室温下向6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.2g，6.06mmol)在CH2Cl2(30ml)中的悬浮液中加入Et3N(1.3ml，9.09mmol)，然后加入三苯甲基氯(2.03g，7.27mmol)。72小时后，混合物用水(2X)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压浓缩得到标题化合物。它直接用于下一步骤。d)(E)-3-(4-三苯甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)丙烯酸苄酯将6-溴-4-三苯甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(来自步骤a)(6.06mmol)，丙烯酸苄基酯(1.18g，7.27mmol)，Pd(OAc)2(67mg，0.30mmol)，P(邻甲苯基)3(183mg，0.6mmol)，和(i-Pr)2NEt(2.64ml，15.15mmol)在丙腈(30ml)中的溶液脱气(3×N2/真空)，随后回流加热。4小时后，将混合物冷却到室温并浓缩。经硅胶快速色谱分离(30％EtOAc/己烷)得到标题化合物(1.75g，55％上述两步)灰白色泡沫1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.77(d，J＝16.0Hz，1H)，7.42-7.11(m，20H)，6.48(d，J＝16.0Hz，1H)，5.25(s，2H)。d)(E)-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)丙烯酸将(E)-3-(4-三苯甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)丙烯酸苄酯(1.75g，3.35mmol)溶解在二烷中的4N盐酸(20ml)中，1小时后，浓缩混合物。将剩余物溶解在1∶1MeOH/水(15ml)中，加入2.0 N NaOH(15ml，15mmol)，混合物回流加热。18小时后，将混合物冷却到室温，浓缩到约1/3体积。使用10％盐酸调节混合物至PH4。过滤收集固体，用水洗涤和真空干燥得到标题化合物(329mg，52％上述两步)白色固体1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.10(s，1H)，8.94(s，1H)，8.84(s，1H)，8.20(d，J＝16.0Hz，1H)，7.10(d，J＝16.0Hz，1H)。
制备例10制备6-甲基-5-(甲基氨基甲基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯a)(Z)-2-叠氮基-3-(噻吩-3-基)丙烯酸乙酯在0℃向噻吩-3-甲醛(500mg，4.46mmol)和2-叠氮基乙酸乙酯(863mg，6.69mmol)在无水EtOH(20ml)中的溶液中加入NaOEt(21％，2.2ml，6.69mmol)。1小时后，混合物用饱和NH4Cl停止，用Et2O(3x)提取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)、过滤和浓缩。经硅胶色谱分离(50％CHCl3/己烷)得到标题化合物(208mg，21％)浅黄色油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(m.1H)，7.49(m，1H)，7.31(m，1H)，6.96(s，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。b)6H-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙基酯将(Z)-2-叠氮基-3-(噻吩-3-基)丙烯酸乙酯(208mg，0.93mmol)在二甲苯(5ml)中的溶液回流加热。30分钟后，将混合物冷却到室温，浓缩得到标题化合物(175mg，96％)，用于下一步骤它是足够纯的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(bs，1H)，7.10(m，1H)，7.00(m，1H)，6.91(m，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。c)N，6-二甲基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酰胺向6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酸乙酯(175mg，0.9mmol，参见J.Het.Chem.1984，21，215-217)和MeI(0.08ml，1.35mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液中在0℃加入NaH(60％矿物油分散液，43mg，1.08mmol)。2小时后，混合物用饱和NH4Cl停止，用EtOAc(3x)提取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)、过滤和浓缩成油状物。
上述油状物在40％含水CH3NH2(20ml)和MeOH(1ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。将混合物浓缩到约1/3体积，此时产物沉淀。过滤收集固体，用水洗涤和真空干燥得到标题化合物(134mg，74％，上述两步)；MS(ES)m/e 195(M+H)+。d)6-甲基-5-(甲基氨基甲基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡啶向N，6-二甲基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酰胺(134mg，0.69mmol)在无水THF(5ml)中的溶液中在室温下缓慢加入LiAlH4在THF中的溶液(1.0M，0.38ml，1.38mmol)。在气体逸出停止后，将混合物加热到缓慢回流。2小时后，将混合物冷却到室温，通过滴加2.0M NaOH停止直至形成白色固体。混合物用硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到标题化合物(142mg，100％)棕色油状物，用于下一步骤它是足够纯的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(d，J＝5.2Hz，1H)，6.78(d，J＝5.2Hz，1H)，6.27(s，1H)，3.78(s，2H)，3.72(s，3H)，2.47(s，3H)。
制备例11制备(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙烯酸苄酯a)(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙烯酸苄酯根据制备例2(a)的方法，只是用5-溴-2氨基嘧啶(1.95g，11.2mmol)代替2-氨基-5-溴吡啶，制备标题化合物(2.25g，79％)浅橙色固体MS(ES)m/e 256(M+H)+。b)(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙烯酸根据制备例2(b)的方法，只是用(E)-3(2-氨基嘧啶-5-基)丙烯酸苄酯(2.93g，11.5mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸苄酯，制备标题化合物(1.71g，90％)灰白色固体MS(ES)m/e 166(M+H)+。
制备例12制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸a)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸甲酯根据制备例2(a)的方法，只是用丁烯酸甲酯(4.33g，43.3mmol)代替丙烯酸苄酯，制备标题化合物(1.0g，18％)灰白色固体MS(ES)m/e 193(M+H)+。b)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸根据制备例2(b)的方法，只是用(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸甲酯(1.0g，5.2mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸苄酯，制备标题化合物(0.83g，90％)灰白色固体MS(ES)m/e179(M+H)+。
制备例13制备(E)-3-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸a)(E)-3-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸苄酯根据制备例2(a)的方法，只是用2-氨基-5溴-6-甲基吡啶(5.00g，26.7mmol)代替2-氨基-5-溴吡啶，制备标题化合物(5.58g，78％)灰白色固体MS(ES)m/e269(M+H)+。b)(E)-3-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸根据制备例2(b)的方法，只是用(E)-3(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸苄酯(2.20g，8.2mmol)代替(E)-3-(6氨基吡啶-3-基)丙烯酸苄酯，制备标题化合物(1.31g，90％)灰白色固体MS(ES)m/e 179(M+H)+。
制备例14制备(E)-3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)丙烯酸a)(E)-3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)丙烯酸苄酯根据制备例2(a)的方法，只是用2-氨基-5溴-3-甲基吡啶(5.00g，26.7mmol)代替2-氨基-5-溴吡啶，制备标题化合物(6.37g，89％)灰白色固体MS(ES)m/e269(M+H)+。b)(E)-3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)丙烯酸根据制备例2(b)的方法，只是用(E)-3(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)丙烯酸苄酯(5.00g，18.6mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸苄酯，制备标题化合物(2.98g，90％)灰白色固体MS(ES)m/e 179(M+H)+。
制备例15制备(E)-3-[6-氨基-5-(羟基甲基)吡啶-3-基]丙烯酸a)2-氨基-3-(羟基甲基)吡啶向2-氨基烟酸(20.5g，148.1mmol)在THF中的溶液中在30分钟内加入氢化铝锂(300ml，1.0M，THF)。反应溶液回流加热18小时，随后冷却到室温。通过滴加水(11.5ml)，15％NaOH(11.5ml)，和水(34.5ml)停止反应，混合物搅拌15分钟，随后通过celite_过滤，过滤垫用THF和5％CH3OH/CHCl3洗涤。浓缩滤液得到标题化合物(15.24g，83％)蜡状浅黄色固体MS(ES)m/e125(M+H)+。b)2-氨基-5-溴-3-(羟基甲基)吡啶在室温下向2-氨基-3-(羟基甲基)吡啶(13.0g，116.0mmol)在CH2Cl2(300ml)中的溶液中加入NBS(22.71g，127.6mmol)，在室温下搅拌45分钟后，浓缩反应混合物溶液，残余物溶解在氯仿中。过滤得到的悬浮液，浓缩滤液成暗色油状物。经硅胶(EtOAc)纯化得到标题化合物(78％，18.36g)棕黄色固体MS(ES)m/e 204(M+H)+。c)(E)-3-[6-氨基-5-(羟基甲基)吡啶-3-基]丙烯酸苄酯根据制备例2(a)的方法，只是用2-氨基-3(羟基甲基)-5-溴吡啶(1.10g，5.42mmol)代替2-氨基-5-溴吡啶，制备标题化合物(1.25g，81％)灰白色固体MS(ES)te 285(M+H)+。d)(E)-3-[6-氨基-5-(羟基甲基)吡啶-3-基]丙烯酸根据制备例2(b)的方法，只是用-(E)-3-[6-氨基-5-(羟基甲基)吡啶-3-基]丙烯酸苄酯(1.10g，5.42mmol)代替(E)-3(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸苄酯，制备标题化合物(0.68g，65％)灰白色固体MS(ES)m/e 194(M+H)+。
制备例16制备6-溴-3.4-二氢-1H-1，8-萘啶-2-酮a)2-氨基-5-溴-3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐将来自制备例14(b)的2-氨基-5-溴-3-羟基甲基吡啶(5.00g，24.6mmol)在48％含水HBr(50ml)中的溶液回流加热12小时。浓缩反应混合物，用甲苯共沸残余的水。得到的浅棕色固体在在高真空下过夜并直接使用。b)(±)-6-溴-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-1，8-萘啶-3-甲酸甲酯向甲醇钠(20.57ml，25％重量，CH3OH中)在CH3OH(75ml)中的溶液中加入丙二酸二甲酯(11.87g，89.9mmol)。30分钟后，向该甲醇盐溶液中加入如上制备的2-氨基-5溴-3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应浆状物在高真空下浓缩至干，随后悬浮在1∶1水/Et2O中。过滤残余固体，用水洗涤，随后用己烷洗涤，干燥后得到标题化合物(4.08g，58％)白色固体MS(ES)m/e 286(M+H)+。c)6-溴-3，4-二氢-1H-1，8-萘啶-2-酮向(±)-6-溴-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1H-1，8-萘啶-3-甲酸甲酯(2.00g，7.0mmol)在CH3OH(75ml)中的溶液中加入1.0M NaOH(30ml)。反应混合物回流加热4小时，冷却到室温。用1.0M HCl(30ml)中和反应混合物，随后回流加热过夜。将反应浆状物浓缩至干，残余物悬浮在95∶5 CHCl3/CH3OH中，过滤除去固体，浓缩滤液得到标题化合物(1.40g，88％)灰白色固体MS(ES)m/e228(M+H)+。
制备例17制备(E)-3-[6-氨基-5-[(2-羟基乙基氨基)羰基]吡啶-3-基]丙烯酸a)2-氨基-5-溴-N-(2-羟基乙基)烟酰胺在室温下将EDC(2.91g，15.2mmol)加入2-氨基-5-溴烟酸(3.00g，13.8mmol)，乙醇胺(0.93g，15.2mmol)，HOBt(2.05g，15.2mmol)，和二异丙基乙基胺(2.64ml，15.2mmol)在DMF(50ml)中的溶液中。反应溶液搅拌过夜。将反应内含物倒入水(200ml)中，得到的混合物用EtOAc(2×200ml)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，随后用硫酸钠干燥。浓缩有机提取物得到标题化合物黄色固体，它无需进一步纯化而使用MS(ES)m/e 261(M+H)+。b)(E)-3-[6-氨基-5-[(2-羟基乙基氨基)羰基]吡啶-3-基]丙烯酸苄酯根据制备例2(a)的方法，只是用2-氨基-5溴N-(2-羟基乙基)烟酰胺(2.70g，10.4mmol)代替2-氨基-5溴吡啶，制备标题化合物(2.67g，75％)灰白色固体MS(ES)m/e 342(M+H)+。c)(E)-3-[6-氨基-5-[(2-羟基乙基氨基)羰基]吡啶-3-基]丙烯酸根据制备例2(b)的方法，只是用(E)-3[6-氨基-5-[(2-羟基乙基氨基)羰基]吡啶-3-基]丙烯酸苄酯(2.67g，7.8mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸苄酯，制备标题化合物(1.37g，70％)灰白色固体MS(ES)m/e 252(M+H)+。
制备例18制备6-溴-3-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮a)2-氨基-5-溴-3-(甲基氨基甲基)吡啶将来自制备例14(b)的2-氨基-5-溴-3-(羟基甲基)吡啶(5.00g，24.6mmol)在48％含水HBr(50ml)中的溶液回流加热12小时。浓缩反应混合物，用甲苯共沸残余的水，得到的浅棕色固体放置在高真空下过夜并直接使用。
在室温下在压力瓶中将2-氨基-3-(溴甲基)-5-溴吡啶氢溴酸盐(如上制备)在40％含水甲胺(50ml)和THF(50ml)中的溶液搅拌过夜。浓缩反应混合物溶液，用EtOAc(2×100ml)提取。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。经硅胶纯化得到标题化合物(4.25g，80％)黄色油状物MS(ES)m/e217(M+H)+。b)6-溴-3-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮向碳酸二甲酯(2.14g，23.7mmol)和甲醇钠(1.0ml，4.5mmol，25％重量，CH3OH中)在CH3OH(25ml)中的溶液中加入2-氨基-5-溴3-(甲基氨基甲基)吡啶(1.0g，4.62mmol)。反应混合物在50℃下加热过夜，用水(1ml)稀释并浓缩。向反应残余物中加入甲苯，在Dean-Stark装置下反应内含物回流加热12小时。反应混合物冷却到室温，用EtOAc稀释并用H2O洗涤。经硅胶纯化(9∶1 CHCl3/CH3OH，含有5％NH4OH)得到标题化合物(0.75g，67％)灰白色固体MS(ES)m/e 243(M+H)+。
制备例19制备4-甲基-5-(甲基氨基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯a)4-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酸乙酯根据制备例1(a)的方法，只是用4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酸乙酯(1.30g，6.7mmol，参见J.Het.Chem.1984，21，215-217)代替吲哚-2-甲酸乙酯，制备标题化合物(1.35g，97％)黄色固体MS(ES)m/e210(M+H)+。b)N，4-二甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酰胺根据制备例1(b)的方法，只是用4-甲基4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酸乙酯(1.35g，6.5mmol)代替1-甲基吲哚-2-甲酸乙基酯，制备标题化合物(1.19g，95％)黄色固体MS(ES)m/e 195(M+H)+。c)4-甲基-5-(甲基氨基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯根据制备例1(c)的方法，只是用N，4-二甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酰胺(0.70g，3.6mmol)代替N，1-二甲基吲哚-2-羧酰胺，制备标题化合物(0.60g，92％)黄色油状物MS(ES)m/e 181(M+H)+。
制备例20制备3-甲基-2-(甲基氨基甲基)茚盐酸盐a)N，3-二甲基茚-2-羧酰胺将EDC(1.53g，0.01mole)在室温下加入3-甲基-2-茚-2-甲酸(1.91g，0.01mole)，甲胺盐酸盐(0.675g，0.01mole)，HOBt·H2O(1.53g，0.01mole)和三乙胺(4.0ml，0.028mole)在无水DMF(80ml)中的溶液中。搅拌反应混合物过夜，随后真空浓缩。残余物用5％碳酸氢钠稀释，收集得到的白色沉淀，用水洗涤，在50℃下真空干燥得到标题化合物(1.6g，86％)白色固体MS(ES)m/e188.2(M+H)+。b)3-甲基-2-(甲基氨基甲基)茚盐酸盐向火焰干燥的烧瓶中在0℃加入无水THF(15ml)和固体氢化铝锂(760mg，0.02mole)。将混合物搅拌15分钟，随后滴加N，3-二甲基茚-2-羧酰胺(1.5g，0.008mole)在无水THF(20ml)中的溶液。在添加完成时，反应混合物缓慢回流加热30小时，随后在冰中冷却，用水(1.4ml)和NaF(2.5g，0.06mole)停止。反应混合物搅拌40分钟，随后通过celite_过滤，过滤垫用THF洗涤。滤液用碳酸钾干燥，过滤和浓缩成油状物，将其溶解在无水乙醚中，用乙醚中的4M盐酸处理。吸滤收集沉淀的浅黄棕黄色固体，用乙醚洗涤。在50℃下在真空烘箱中干燥得到标题化合物(1.05g，80.7％)浅棕黄色固体MS(ES)m/e 174.2(M+H)+。
制备例21制备2-(甲基氨基甲基)茚盐酸盐a)N-甲基茚-2-羧酰胺根据制备例20(a)的方法，只是用2-茚甲酸代替3-甲基-2-茚-2-甲酸，制备标题化合物白色结晶固体(1.45g，83.3％)MS(ES)m/e 174.2(M+H)+。b)2-(甲基氨基甲基)茚盐酸盐根据制备例20(b)的方法，只是用N-甲基茚-2-羧酰胺代替N，3-二甲基茚-2-羧酰胺，制备标题化合物灰白色固体(0.685g，87.6％)MS(ES)m/e 160.0(M+H)+。
制备例22制备4-甲氧基-1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚盐酸盐a)4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯用己烷洗涤NaH(60％矿物油分散液，0.3g，7.3mmol)，悬浮在无水DMF(16ml)中。将混合物冷却到0℃，加入4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.0g，4.87mmol)。混合物在氩气中搅拌10分钟，随后加入MeI(1.3ml，20mmol)，在室温下搅拌粘稠的浆状物2.5小时。反应用10％NH4Cl(2ml)停止并浓缩。残余物在水和乙醚之间分配，有机层用硫酸镁干燥并浓缩得到标题化合物(1.03g，96％)白色固体MS(ES)m/e 220.2(M+H)+。b)N，1-二甲基-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酰胺将4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.03g，4.7mmol)在甲醇中的2.0M甲胺(40ml)中的溶液密封在压力瓶中，在55-60℃加热60小时。真空浓缩得到标题化合物(1.05g，定量)白色固体MS(ES)m/e 219.2(M+H)+。c)4-甲氧基-1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚盐酸盐根据制备例20(b)的方法，只是用N，1-二甲基-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酰胺代替N，3-二甲基茚-2-羧酰胺，制备标题化合物灰白色固体(0.72g，75％)MS(ES)He 205.2(M+H)+。
制备例23制备1，4-二甲基-2-(甲基氨基甲基)-H-吲哚盐酸盐a)1，4-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸1，4-二甲基-1H-吲哚(0.9g，6.2mmol)在无水Et2O(20ml)中的溶液用在己烷中的2.5M n-BuLi(5.0ml，12mmol)处理，将反应混合物回流加热15小时。暗色反应混合物倾入在乙醚中的过量碎冰的浆状物中，使混合物静置1小时。加入水，分层，水层通过celite_过滤。透明滤液用2.0N HCl酸化至pH2，收集沉淀，干燥得到标题化合物0.29g，26.4％)灰白色固体MS(ES)m/e190.2(M+H)+。b)N，1，4-三甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺根据制备例20(a)的方法，只是用1，4-二甲基1H-吲哚-2-甲酸代替3-甲基-2-茚-2-甲酸，制备标题化合物(0.184g，91％)MS(ES)m/e 203.2(M+H)+。c)1，4-二甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚盐酸盐根据制备例20(b)的方法，只是用N，1，4-三甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺代替N，3-二甲基茚-2-羧酰胺，制备标题化合物(0.13g，65％)MS(ES)m/e 189.2(M+H)+。
制备例24制备2-(环丙基氨基)-1-甲基-1H-吲哚a)2-(环丙基氨基)-1-甲基-1H-吲哚向1-甲基吲哚-2-甲醛(1.5g，10mmol)，环丙胺(1.14g，20mmol)，和冰醋酸(0.6ml，10mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中加入NaBH3CN(0.69g，11mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜，随后真空浓缩。残余物用10％氢氧化钠稀释，用二氯甲烷提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。经硅胶快速色谱分离(3％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(1.3g.65％)半固体MS(ES)m/e201(M+H)+。
制备例25制备5-氟-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚a)5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯根据制备例1(a)的方法，只是用5-氟吲哚-2-甲酸乙酯代替吲哚-2-甲酸乙酯，制备标题化合物(3.3g，100％)白色固体MS(ES)m/e 222(M+H)+。b)N，1-二甲基-5-氟-1H-吲哚-2-羧酰胺根据制备例1(b)的方法，只是用5-氟I-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯代替1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，制备标题化合物(2.1g，68％)白色固体MS(ES)m/e207(M+H)+。c)5-氟-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚根据制备例1(c)的方法，只是用N，1-二甲基5-氟-1H-吲哚-2-羧酰胺代替N，1-二甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺，制备标题化合物(1.5g，78％)白色固体MS(ES)m/e 193(M+H)+。
制备例26制备3-(甲基氨基甲基)喹啉a)3-(甲基氨基甲基)喹啉将3-喹啉甲醛(1.5g，10mmol)，2.0M CH3NH2/MeOH(10ml，20mmol)，冰AcOH(0.6ml，10mmol)，和NaBH3CN(0.35g，11mmol)在MeOH(20ml)中的溶液在室温下搅拌过夜，随后真空浓缩。残余物用5％氢氧化钠稀释，用二氯甲烷提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。经硅胶快速色谱分离(10％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(0.83g，24％)浅黄色粘稠油状物MS(ES)m/e 173(M+H)+。
制备例27制备2-(甲基氨基甲基)苯并呋喃a)N-甲基苯并呋喃-2-羧酰胺向2-苯并呋喃甲酸(1.62g，10mmol)，甲胺盐酸盐(0.79g，11mmol)，三乙胺(3.1ml，22mmol)和HOBt·H2O(1.5g，11mmol)在DMF(30ml)中的溶液中加入EDC(2.1g，11mmol)。反应混合物搅拌过夜随后真空浓缩。残余物用5％碳酸氢钠稀释，用二氯甲烷提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。经硅胶色谱分离(3％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(1.75g，100％)白色固体MS(ES)m/e 176(M+H)+。b)2-(甲基氨基甲基)苯并呋喃在0℃下，向1.0M BH3/THF(30ml，30mmol)溶液中加入N-甲基苯并呋喃-2-羧酰胺(1.75g，10mmol)。使反应混合物温热到室温，随后回流加热过夜。将反应混合物冷却到0℃，加入过量甲醇。得到的溶液在真空中浓缩，残余物用硅胶快速色谱分离(3％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(0.2g，12％)白色固体MS(ES)m/e 162(M+H)+。
制备例28制备1-甲基-2-(丙基氨基甲基)-1H-吲哚a)1-甲基-N-环丙基吲哚-2-羧酰胺根据制备例27(a)的方法，只是用1-甲基-1H吲哚-2-甲酸(3.5g，20mmol)代替2-苯并呋喃甲酸，和用环丙胺代替甲胺盐酸盐，制备标题化合物(2.1g，49％)白色固体MS(ES)m/e 215(M+H)+。b)1-甲基-2-(丙基氨基甲基)-1H-吲哚向1-甲基-N-环丙基吲哚-2-羧酰胺(2.1g，9.8mmol)在无水THF(40ml)中的溶液中加入1.0M LiAlH4在THF(2.2ml，22mmol)中的溶液。将反应混合物回流加热过夜，随后冷却和用10％氢氧化钠停止。过滤混合物，真空浓缩滤液。经硅胶快速色谱分离(5％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(0.65g，33％)粘稠油状物MS(ES)m/e 203(M+H)+。
制备例29制备5-溴-2-(甲基氨基)吡啶和5-溴-2-(二甲基氨基)吡啶a)5-溴-2-(甲基氨基)吡啶和5-溴-2-(二甲基氨基)吡啶向NaH(60％矿物油分散液，0.44g，11mmol)在无水DMF(40ml)中的悬浮液中在5-10分钟内分批加入固体2-氨基-5-溴吡啶(1.73g，10mmol)。在添加过程中使气体逸出平息，得到的琥珀色混合物搅拌15分钟，随后一次加入甲基碘(0.61ml，10mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩。残余物用5％NH4Cl(30ml)稀释，混合物用二氯甲烷提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。用硅胶快速色谱法(3％MeOH/CH2Cl2)分离产物。得到5-溴-2-(甲基氨基)吡啶(0.60g，32％)半固体；TLC(3％MeOH/CH2Cl2)Rf0.35；MS(ES)m/e 187(M+H)+。得到5-溴-2(二甲基氨基)吡啶(0.70g，34％)半固体TLC(3％MeOH/CH2Cl2)Rf0.77；MS(ES)m/e 201(M+H)+。
制备例30制备(E)-3-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]丙烯酸a)(E)-3-[6-甲基氨基)吡啶-3-基)丙烯酸苄酯根据制备例2(a)的方法，只是用5-溴-2-(甲基氨基)吡啶代替2-氨基-5-溴吡啶，制备标题化合物(0.52g，60％)白色固体MS(ES)m/e 269(M+H)+。b)(E)-3-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]丙烯酸根据制备例2(b)的方法，只是用(E)-3[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]丙烯酸苄酯代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸苄酯，制备标题化合物(0.15g，43％)白色固体MS(ES)m/e 179(M+H)+。
制备例31制备(E)-3-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基1丙烯酸a)(E)-3-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]丙烯酸苄酯根据制备例2(a)的方法，只是用5-溴-2(二甲基氨基)吡啶代替2-氨基-5-溴吡啶，制备标题化合物(0.82g，84％)白色固体MS(ES)m/e 283(M+H)+。b)(E)-3-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]丙烯酸根据制备例2(b)的方法，只是用(E)-3[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]丙烯酸苄酯代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸苄酯，制备标题化合物(0.20g，36％)白色固体MS(ES)m/e 193(M+H)+。
制备例32制备(E)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙烯酸a)(E)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙烯酸苄基酯根据制备例2(a)的方法，只是用5-溴-2甲基吡啶代替2-氨基-5-溴吡啶，制备标题化合物(0.85g，34％)白色固体MS(ES)m/e 253(M+H)+。b)(E)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙烯酸根据制备例2(b)的方法，只是用(E)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙烯酸苄酯代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸苄酯，制备标题化合物(0.18g，33％)白色固体MS(ES)m/e 164(M+H)+。
制备例33制备2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚a)N-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺吲哚-2-甲酸乙酯(25.30g，133.7mmol)在40％含水CH3NH2(400ml)中的悬浮液在室温下搅拌。烧瓶用塞子塞住以将物质保持在烧瓶内。在反应进行中，产物开始沉淀。反应混合物在室温下搅拌3天，随后浓缩以除去约200ml溶剂。残余物用水(500ml)稀释，通过吸滤收集固体，用水洗涤。在高真空下干燥，得到标题化合物(21.50g，92％)浅黄色固体；MS(ES)m/e 175(M+H)+。b)2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚将LiAlH4在THF中的溶液(1.0m，250ml，250mmol)用注射器缓慢加入N-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺(21.50g，12.34mmol)在无水THF(100ml)中的溶液中。在加入最初50mlLiAlH4溶液时，气体逸出。当添加完成后，得到的浅黄色溶液在缓慢回流下加热。23小时后，反应在冰中冷却，通过依次添加水(9.5ml)，1.0 N NaOH(20ml)，和水(28.5ml)停止。混合物搅拌15分钟，随后通过celite_过滤，用THF充分洗涤过滤垫。浓缩滤液，残余物经硅胶快速色谱分离(10％MeOH/CHCl3，含有0.5％浓NH4OH)，得到标题化合物(10.10g，51％)浅黄色油状物MS(ES)m/e 161(M+H)+。
制备例34制备1-乙基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚a)2-[N-(苄氧羰基)-N-甲基氨基甲基]-1H-吲哚将N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(17.10g，68.6mmol)在室温下加入来自制备例33的2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(10.00g，62.4mmol)和三乙胺(9.60ml，68.6mmol)在DMF(100ml)中的溶液中。反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物用水稀释，混合物用乙酸乙酯提取。合并的提取物用碳酸钾干燥和浓缩。经硅胶快速色谱分离(20％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(14.80g，80％)灰白色固体MS(ES)m/e 295(M+H)+。b)2-[N-(苄基氧羰基)-N-甲基氨基甲基]-1-乙基-1H-吲哚将NaH(60％矿物油分散液，0.25g，7.1mmol)在0℃下分批加入2-[N-(苄基氧羰基)-N甲基氨基甲基]-1H-吲哚(1.40g，4.75mmol)在DMF(35ml)中的溶液中，使气体逸出。当NaH添加完成时，在0℃下加入乙基碘(0.42ml，5.2mmol)。反应混合物在0℃搅拌15分钟，随后在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用碳酸钾干燥和浓缩得到标题化合物(1.30g，87％)橙色固体MS(ES)m/e 323(M+H)+。c)1-乙基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚在室温下在Parr烧瓶中将2-[N-(苄基氧羰基)-N-甲基氨基甲基]-1-乙基-1H-吲哚(1.30g，4.0mmol)加入Pearlman催化剂(about 0.30g)在MeOH中的悬浮液中。反应处于50p.s.i.的H2下，振荡8小时。混合物通过celte_过滤，过滤垫用甲醇洗涤。浓缩滤液得到标题化合物(0.75g，100％)浅黄色固体MS(ES)m/e 189(M+H)+。
制备例35制备1-甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(方法A)a)1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯在0℃下将NaH(60％矿物油分散液，8.56g，214.0mmol)分批加入1H-吲哚-3-甲酸甲酯(25.00g，142.7mmol)在DMF(350ml)中的溶液中，使气体逸出。当NaH添加完成时，在0℃加入甲基碘(44.4ml，713.5mmol)。反应混合物在0℃下搅拌15分钟，随后在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用碳酸钾干燥和浓缩得到标题化合物(26.00g，96％)橙色固体MS(ES)m/e 190(M+H)+。b)N，1-二甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺在室温下搅拌1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(4.30g，22.74mmol)在40％含水CH3NH2(400ml)中的悬浮液。烧瓶用塞子塞住以将物质保持在烧瓶内。在反应进行中，产物开始沉淀。反应混合物在室温下搅拌3天，随后浓缩以除去约200ml溶剂。残余物用水(500ml)稀释，通过吸滤收集固体，用水洗涤。经硅胶快速色谱分离(乙酸乙酯)得到标题化合物(2.4g，56％)白色固体MS(ES)m/e 189(M+H)+。c)1-甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚将LiAlH4在THF中的溶液(1.0M，5.20ml，5.2mmol)用注射器缓慢加入N，1-二甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺(0.50g，2.6mmol)在无水THF(15ml)中的溶液中。在加入最初2mlLiAlH4溶液时，气体逸出。当添加完成后，得到的浅黄色溶液在缓慢回流下加热。23小时后，反应在冰中冷却，通过依次滴加水(0.5ml)，1.0 N NaOH(0.5ml)，和水(0.5ml)停止。混合物搅拌15分钟，随后通过celite_过滤，用THF充分洗涤过滤垫。浓缩滤液，残余物经硅胶快速色谱分离(10％MeOH/CHCl3，含有0.5％浓NH4OH)得到标题化合物(0.30g，67％)浅黄色油状物MS(ES)m/e 175(M+H)+。
制备例36制备1-甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(方法B)向1-甲基吲哚-3-甲醛(10.0g，62.8mmol)在MeOH(100ml)中的溶液中加入2.0M CH3NH2在MeOH(126ml，252.0mmol)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时，随后浓缩得到浅黄色油状物。将油状物溶解在EtOH(300ml)中，加入NaBH4(2.38g，62.8mmol)。2小时后，反应混合物浓缩成浆状物并溶解在1.0 N NaOH(75ml)中。水溶液用Et2O(2×200ml)提取，合并的有机馏分用硫酸钠干燥和浓缩。经硅胶快速色谱分离(9∶1 CHCl3/MeOH，含有5％NH4OH)和在高真空下干燥得到标题化合物(10.1g，92％)微黄色油状物MS(ES)nue 175(M+H)+。
制备例37制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸盐酸盐和2-(6-氨基吡啶-3-基甲基)丙烯酸盐酸盐a)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸乙酯和2-(6-氨基吡啶-3-基甲基)丙烯酸乙酯向2-氨基-5-溴吡啶(25g，140mmol)在丙腈(150ml)中的溶液中加入甲基丙烯酸乙酯(50ml，400mmol)，DIEA(50ml，287mmol)，乙酸钯(II)(1.57g，7mmol)，和三邻甲苯基膦(4.3g，14mmol)。反应混合物用氩气吹扫，回流加热6小时，随后冷却到室温，真空浓缩至干。残余物溶解在80％乙酸乙酯/己烷(100ml)中，溶液通过硅胶填料过滤，用80％乙酸乙酯/己烷(400ml)洗脱直至洗脱出所有产物。真空浓缩浅黄色滤液，混合物溶解在少量1∶1 Et2O/石油醚中。收集形成的沉淀，真空干燥得到(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(10.77g，37％)浅黄色固体LCMS(ES)m/e 207.0(M+H)+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝1.7Hz，1H)，7.63(dd，1H)，7.48(s，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，5.79(br s，2H)，4.26(q，2H)，2.10(s，3H)，1.34(t，3H)。将滤液浓缩至干，用硅胶快速色谱分离(4∶1乙酸乙酯/己烷)得到附加的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(0.87g，3％)和2-(6-氨基吡啶-3-基甲基)丙烯酸乙酯(5.77g，20％)浅黄色油状物LCMS(ES)m/e 207.0(M+H)+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝2.1Hz，1H)，7.32(dd，1H)，6.53(d，J＝8.5Hz，1H)，6.21(d，J＝1.8Hz，1H)，5.48(d，J＝1.4Hz，1H)，4.17(q，2H)，3.47(s，2H)，1.27(t，3H)。b)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸HCl盐向(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(5.0g，24.2mmol)中加入HOAc(25ml)和浓HCl(25ml)。反应混合物搅拌和在100℃下加热6小时，冷却到室温和浓缩至干。残余物用乙醚研制，真空干燥得到标题化合物(5.5g，定量)白色固体LCMS(ES)m/e 179.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.47(br s，2H)，8.16(d，J＝1.7Hz，1H)，8.08(dd，1H)，7.42(s，1H)，7.08(d，J＝9.3Hz，1H)，2.01(s，3H)。c)2-(6-氨基吡啶-3-基甲基)丙烯酸HCl盐根据制备例37(b)的方法，只是用2-(6-氨基吡啶-3-基甲基)丙烯酸乙酯(3.1g，15mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸乙酯制备标题化合物(3.0g，93％)白色固体LCMS(ES)m/e 179.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.10(br s，2H)，7.79(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.00(d，J＝9.7Hz，1H)，6.15(d，J＝1.2Hz，1H)，5.67(d，J＝1.2Hz，1H)，3.45(s，2H)。
制备例38制备2-(甲基氨基甲基)萘在0℃下向40％重量甲胺水溶液(50ml，581mmol)在THF(50ml)中的搅拌溶液中一次加入2-(溴甲基)萘(10g，43mmol)。使反应温热到室温，搅拌16小时，随后真空浓缩。残余物溶解在乙醚中，用1.0 N NaOH和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和浓缩至干。用硅胶快速色谱法(98∶2 to 9∶1 CHCl3/甲醇，含有5％NH4OH)纯化得到标题化合物(3.95g，54％)透明油状物1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(m，3H)，7.79(s，1H)，7.49(m，3H)，3.94(s，2H)，2.53(s，3H)。
制备例39制备(E)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)丙烯酸HCl盐a)2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶在70℃向2-氨基-4-甲基吡啶(22g，203mmol)在48％HBr(200ml)中的搅拌溶液中在60分钟内滴加15％H2O2水溶液(60ml)。反应稍微放热，油浴在15分钟后除去。反应混合物再搅拌1小时，随后倾入冰(约500ml)中。透明溶液用固体Na2CO3(80g，755mmol)调节到pH4-5，过滤得到的浓稠白色悬浮液。过滤垫用少量体积的水洗涤，压干。高真空干燥得到2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶和2-氨基-3，5-二溴-4甲基吡啶(27.08g)的2∶3混合物。经硅胶快速色谱分离(50％乙酸乙酯/己烷，随后乙酸乙酯)得到标题化合物(12.11g，32％)白色固体LCMS(ES)m/e 187.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H)，6.41(s，1H)，6.03(brs，2H)，2.17(s，3H)。b)(E)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯向2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶(10g，54mmol)在丙腈(50ml)中的搅拌溶液中加入丙烯酸乙酯(17ml，157mmol)，DIEA(19ml，106mmol)，乙酸钯(II)(0.61g，2.7mmol)和三邻甲苯基膦(1.64g，5.4mmol)。反应混合物用氩气吹扫，回流加热6小时，随后冷却到室温，真空浓缩至干。得到的残余物溶解在乙酸乙酯中，通过硅胶填料过滤。浓缩滤液，残余物用1∶1 Et2O/石油醚(50ml)研制，过滤和真空干燥得到标题化合物(6.50g，59％)浅黄色油状物1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，7.66(d，J＝16.0Hz，1H)，6.40(br s，2H)，6.32(d，J＝16.0Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.15(q，2H)，2.24(s，3H)，1.24(t，3H)。c)(E)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)丙烯酸HCl盐向(E)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(1.50g，7.3mmol)中加入HOAc(15ml)和浓HCl(15ml)，溶液在100℃搅拌10小时，冷却到室温，浓缩至干。用乙醚研制，过滤和真空干燥得到标题化合物(1.65g，定量)白色固体LCMS(ES)m/e 179.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，8.28(br s，3H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.46(d，J＝16.0Hz，1H)，2.41(s，3H)。
制备例40制备1，3-二甲基-2-！-1H-吲哚a)1，3-二甲基-1H-吲哚向3-甲基吲哚(15.0g，114mmol)在无水DMF(200ml)中的搅拌溶液中分批加入NaH(60％在油中的分散液，5.0g，125mmol)，观察到气体逸出。混合物搅拌30分钟，一次加入碘代甲烷(8ml，129mmol)。反应放热，在冰浴中冷却。在室温下16小时后，反应混合物真空浓缩，残余物溶解在乙酸乙酯中。溶液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，和浓缩至干。通过真空短程蒸馏(bp 88-92℃，0.5mmHg)纯化，得到标题化合物(16.10g，97％)浅黄色油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(t，1H)，7.06(s，1H)，7.00(t，1H)，3.71(s，3H)，2.24(s，3H)。b)1，3-二甲基-1H-吲哚-2-甲醛向磷酰氯(7.0ml，75mmol)在DMF(25ml)中的搅拌溶液中滴加1，3-二甲基吲哚(12.0g，83mmol)在无水DMF(6.0ml)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时，随后倾入冰中。混合物用NaOH(13.2g，330mmol)在水(44ml)中的溶液碱化，随后用Et2O(2×50ml)提取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和真空浓缩。经硅胶快速色谱分离(10％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(13.03g，91％)灰白色固体LCMS(ES)m/e 174.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.16(s，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(t，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(t，1H)，4.04(s，3H)，2.63(s，3H)。c)1，3-二甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚向1，3-二甲基-1H-吲哚-2-甲醛(13.0g，75mmol)中加入2.0M甲胺在甲醇(150ml，300mmol)和HOAc(4.3ml，75mmol)中的溶液。溶液在室温下搅拌4小时，随后冷却到0℃，在5分钟内分批加入氰基硼氢化钠(5.0g，80mmol)。使反应温热到室温，16小时后，真空浓缩反应混合物，残余物溶解在乙醚中。溶液用1.0 N NaOH和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和浓缩至干。经硅胶快速色谱分离(95∶5 CHCl3/甲醇，含有5％NH4OH)得到标题化合物(7.34g，52％)黄色油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(t，1H)，7.09(t，1H)，3.88(s，2H)，3.76(s，3H)，2.46(s，3H)，2.32(s，3H)，1.36(br s，1H)。
制备例41制备6-溴-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d]-1，3-嗪a)2-氨基-3-(羟基甲基)吡啶在氩气中向2-氨基烟酸(20g，145mmol)在无水THF(200ml)中的搅拌溶液中在4小时内通过回流冷凝器仔细地分批加入1.0MLiAlH4的THF溶液(300ml，300mmol)。反应放热和无需外部加热而回流。在添加完成后，反应混合物再回流加热16小时，随后冷却到0℃，通过依次加入水(12ml)，15％NaOH(12ml)水溶液，和水(35ml)仔细地停止。得到的粘稠悬浮液搅拌1小时，通过celite_垫通过。过滤垫用THF(300ml)清洗，滤液浓缩至干得到标题化合物(17.04g，95％)浅黄色蜡状固体LCMS(ES)m/e 125.1(M+H)+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(dd，1H)，7.37(m，1H)，6.53(dd，1H)，5.65(br s，2H)，5.16(t，1H)，4.34(d，J＝4.6Hz，2H)。b)2-氨基-5-溴-3-(羟基甲基)吡啶在室温下向2-氨基-3-(羟基甲基)吡啶(15.0g，121mmol)在HOAc(300ml)中的搅拌溶液中在1小时内滴加溴(6.2ml，121mmol)。在约15分钟后，形成悬浮液。添加后，反应混合物再搅拌1小时，随后真空浓缩。残余物溶解在1.0M Na2CO3(500ml)，溶液用乙酸乙酯(2×250ml)提取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和浓缩至干。得到的残余物用少量石油醚研制，过滤和真空干燥得到标题化合物(18.45g，75％)米色固体LCMS(ES)m/e203.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝2.3Hz，1H)，7.52(s，1H)，5.92(br s，2H)，5.29(br s，1H)，4.30(s，2H)。c)6-溴-2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d]-1，3-嗪向2-氨基-5-溴-3-(羟基甲基)吡啶(3.0g，15mmol)在甲醇(30ml)中的搅拌溶液中加入碳酸二甲酯(5ml，60mmol)和甲醇钠(25wt％甲醇溶液，4ml，17.4mmol)。反应混合物回流加热18小时，冷却到室温并浓缩至干。残余物用饱和含水NH4Cl(50ml)研制，过滤和用冷水(50ml)洗涤，真空干燥得到标题化合物(1.75g，51％)米色固体LCMS(ES)m/e 229.0(M+H)+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，8.31(s，1H)，7.90(s，1H)，5.31(s，2H)。
制备例42制备3-甲基-2-(甲基氨基甲基)苯并[b]噻吩向3-甲基苯并[b]噻吩-2-甲醛(0.5g，2.8mmol)在甲醇(15ml)中的搅拌溶液中加入2.0M在甲醇中的甲胺(6ml，12mmol)和HOAc(0.32ml，5.7mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，随后一次加入氰基硼氢化钠(0.2g，3mmol)。再搅拌16小时后，反应混合物浓缩至干。残余物溶解在乙醚中，用1.0 NNaOH和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和真空浓缩。经硅胶快速色谱分离(95∶5CHCl3/甲醇，含有5％NH4OH)得到标题化合物(0.30g，56％)黄色油状物1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(t，1H)，7.28(t，1H)，3.99(s，2H)，2.49(s，3H)，2.34(s，3H)，1.77(br s，1H)。
制备例43制备2-(甲基氨基甲基)苯并噻吩a)N-甲基苯并噻吩-2-羧酰胺向在THF(60ml)中的2.0M甲胺和THF(60ml)的搅拌溶液中在0℃在15分钟内滴加苯并噻吩-2-碳酰氯(10.8g，55mmol)在THF(50ml)中的溶液。在加完后，使反应混合物温热到室温，随后真空浓缩。用冷的4∶1水/甲醇(50ml)溶液研制，过滤和真空浓缩得到标题化合物(10.35g，98％)白色固体MS(ES)m/e 191.9(M+H)+。b)2-(甲基氨基甲基)苯并噻吩在氩气中在15分钟内向N-甲基苯并噻吩-2-羧酰胺(10.0g，52mmol)在无水THF(75ml)中的搅拌悬浮液中加入l.0M LiAlH4在THF(135ml，135mmol)中的溶液。反应混合物迅速变得透明，回流加热2天。在冷却到0℃后，反应通过依次仔细添加水(5.1ml)，15％NaOH水溶液(5.1ml)，和水(15.3ml)停止。混合物通过celite_垫通过，用乙醚(50ml)清洗过滤垫。浓缩滤液得到标题化合物(9.11g，99％)浅黄色油状物，它在冰箱中固化1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝7.3Hz，1H)，7.72(d，J＝7.3Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.17(s，1H)，4.06(s，2H)，2.53(s，3H)，1.56(br s，1H)。
制备例44制备2-甲基-3-(甲基氨基甲基)吲哚向2-甲基吲哚-3-甲醛(10.00g，62.84mmol)在MeOH(100ml)中的溶液中加入在MeOH中的2M CH3NH2(200ml)。在室温下搅拌3小时后，反应溶液浓缩成黄色油状物，它在真空中固化。将固体溶解在乙醇(350ml)中，加入NaBH4(2.38g，62.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌6小时，随后真空浓缩。残余物用饱和含水碳酸钠(50ml)稀释，用乙酸乙酯(2×200ml)提取。分离出有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。经硅胶快速色谱分离(9∶1CHCl3/MeOH，含有5％NH4OH)和高真空干燥得到标题化合物(6.88g，63％)微黄色粘稠固体MS(ES)m/e 175(M+H)+。
制备例45制备5-溴-2H-吡啶并[3.2-b]-1，4-嗪-3(4H)-酮向2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-3(4H)-酮(5.00g，33.3mmol)在HOAc(100ml)中的溶液中加入溴(2.6ml，50.0mmol)。在室温下搅拌48小时后，反应溶液浓缩成橙色固体，将其悬浮在1 N NaOH(50ml)中，用EtOAc(2×100ml)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。经硅胶快速色谱分离(9∶1CHCl3/MeOH，含有5％NH4OH)和高真空浓缩得到标题化合物(5.49g，72％)黄色固体MS(ES)m/e 230(M+H)+。
制备例46制备5-溴-2-乙酰基氨基嘧啶向5-溴-2-氨基嘧啶(2.0g，11.5mmol)在二氯甲烷(75ml)中的溶液中在室温下加入2，6-二甲基吡啶(2.7ml，23.0mmol)和乙酰氯(0.99g，12.6mmol)。在搅拌8小时后，反应溶液真空浓缩，残余物溶解在乙酸乙酯(200ml)中，用水(100ml)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。经硅胶快速色谱分离(95；5氯仿/甲醇)和高真空干燥得到标题化合物(1.74g，70％)黄色固体；MS(ES)m/e 217(M+H)+。
制备例47制备1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚a)1-甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯根据制备例1(a)的方法，只是用6-甲氧基吲哚-2-甲酸甲酯代替吲哚-2-甲酸乙酯，制备标题化合物(90％)棕黄色固体MS(ES)m/e 220.2(M+H)+。b)N，1-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酰胺根据制备例1(b)的方法，只是用1-甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯代替1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，制备标题化合物(95％)灰白色固体MS(ES)m/e 219.2(M+H)+和437.4(2M+H)+。c)1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚根据制备例1(c)的方法，只是用N，1-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酰胺代替N，1-二甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺，制备标题化合物(76％)浅灰色固体MS(ES)m/e 205.2(M+H)+，409.4(2M+H)+。
制备例48制备1.7-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚a)1，7-二甲基-1H-吲哚根据制备例1(a)的方法，只是用7-甲基吲哚代替吲哚-2-甲酸乙酯，制备标题化合物(89％)棕黄色固体MS(ES)m/e 146.2(M+H)+。b)1，7-二甲基-1H-吲哚-3-甲醛根据制备例40(b)的方法，只是用1，7-二甲基1H-吲哚代替1，3-二甲基吲哚，制备标题化合物(82％)浅棕黄色固体MS(ES)m/e 174.2(M+H)+。c)1，7-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚根据制备例40(c)的方法，只是用1，7-二甲基-1H-吲哚-3-甲醛代替1，3-二甲基-1H-吲哚-1-甲醛，制备标题化合物(98％)白色结晶固体MS(ES)m/e189.2(M+H)+。
制备例49制备1，5-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚a)1，5-二甲基-1H-吲哚根据制备例1(a)的方法，只是用5-甲基吲哚代替吲哚-2-甲酸乙酯，制备标题化合物(92％)琥珀色油状物MS(ES)m/e 146.2(M+H)+。b)1，5-二甲基-1H-吲哚-3-甲醛根据制备例40(b)的方法，只是用1，5-二甲基-1H吲哚代替1，3-二甲基吲哚，制备标题化合物(82％)浅棕黄色固体MS(ES)m/e 174.2(M+H)+。c)1，5-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚根据制备例36的方法，只是用1，5-二甲基-1H-吲哚-3-甲醛代替1，3-二甲基-1H-吲哚-1-甲醛，制备标题化合物(89％)油状物MS(ES)m/e 189.2(M+H)+。
制备例50制备1.6-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚a)1，6-二甲基-1H-吲哚根据制备例1(a)的方法，只是用5-甲基吲哚代替吲哚-2-甲酸乙酯，制备标题化合物(96％)琥珀色油状物MS(ES)m/e 146.2(M+H)+。b)1，6-二甲基-1H-吲哚-3-甲醛根据制备例40(b)的方法，只是用1，5-二甲基-1H吲哚代替1，3-二甲基吲哚，制备标题化合物(99％)浅棕黄色固体MS(ES)m/e 174.2(M+H)+。c)1，6-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚根据制备例36的方法，只是用1，5-二甲基-1H-吲哚-3-甲醛代替1，3-二甲基-1H-吲哚-1-甲醛，制备标题化合物(95％)油状物MS(ES)m/e 189.2(M+H)+。
制备例51制备1-苄基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚a)3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚向吲哚-3-甲醛(5.4g，34.1mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中加入2.0MCH3NH2的MeOH溶液(51.3ml，102.6mmol)。反应在室温下搅拌过夜，浓缩成浅黄色油状物。将油状物溶解在EtOH(40ml)中，加入NaBH4(1.3g，34.1mmol)。16小时后，反应混合物浓缩成浆状物，溶解在10％碳酸钠(100ml)中。水溶液用EtOAc(2×200ml)提取，合并的有机馏分用硫酸钠干燥并浓缩。高真空干燥得到标题化合物(5.2g，94％)微黄色油状物MS(ES)m/e 161(M+H)+。b)3-[N-(苄氧基羰基)-N-甲基氨基甲基]-1H-吲哚将N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(8.9g，35.7mmol)在室温下加入3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(5.2g，32.5mmol)和三乙胺(5.0ml，65.7mmol)在DMF(100ml)中的溶液中。反应混合物搅拌过夜，随后真空浓缩。残余物用水稀释，混合物用乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸钠干燥和浓缩。经硅胶快速色谱分离(33％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(7.0g，74％)灰白色固体MS(ES)m/e 295(M+H)+。c)3-[N-(苄氧基羰基)-N-甲基氨基甲基]-1-苄基-1H-吲哚将NaH(60％矿物油分散液，0.15g，3.8mmol)在0℃下分批加入3-[N-(苄氧基羰基)-N甲基氨基甲基]-1H-吲哚(0.7g，2.5mmol)在DMF(25ml)中的溶液中，使气体逸出。当氢化钠添加完成后，在0℃下加入苄基溴(1.2ml，10.0mmol)。反应混合物在0℃搅拌15分钟，随后在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸钠干燥并浓缩。经硅胶快速色谱分离(33％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(0.9g，93％)灰白色固体MS(ES)m/e 385(M+H)+。d)1-苄基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚将3-[N-(苄氧基羰基)-N-甲基氨基甲基]-1-苄基-1H-吲哚(0.9g，2.3mmol)在室温下加入在Parr烧瓶中的Pearlman催化剂(约0.30g)在MeOH中的悬浮液中。反应处于50p.s.i.的H2下，振荡5小时。混合物通过celite_过滤，过滤垫用甲醇清洗。浓缩滤液得到标题化合物(0.5g，86％)浅黄色固体MS(ES)m/e 251(M+H)+。
制备例52制备2-苯基氨基-3-溴吡啶搅拌2，5-二溴吡啶(10.2g，43mmol)在苯胺(25ml)中的混合物，回流加热3小时。将反应混合物冷却到室温，在真空下蒸馏出大部分苯胺。残余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用碳酸钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和真空浓缩。用石油醚研制，过滤和真空干燥得到标题化合物(7.20g，67％)棕黄色固体1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(dd，1H)，7.31-7.39(m，4H)，7.11(m，1H)，6.79(br s，1H)；MS(ES)m/e249.0(M+H)+。
制备例53制备1.2-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚a)1，2-二甲基吲哚-3-甲醛在0℃下搅拌POCl3(7.0ml，75mmol)在DMF(100ml)中的溶液5分钟，随后一次加入1，2-二甲基吲哚(10.0g，69mmol)。反应混合物温热到室温，搅拌4小时。粘稠浆状物倾倒在冰水(300ml)中，烧瓶用另外的水(50ml)清洗。含水混合物用NaOH(13.2g，330mmol)在水(50ml)中的溶液碱化，过滤粘稠悬浮液收集固体。用水洗涤，真空干燥得到标题化合物(11.59g，97％)灰白色固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.07(s，1H)，8.09(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(dt，2H)，3.73(s，3H)，2.70(s，3H)。b)1，2-二甲基-3-(甲基亚氨基甲基)-1H-吲哚向1，2-二甲基吲哚-3-甲醛(11.50g，66.4mmol)中加入在甲醇中的2M甲胺溶液(100ml，200mmol)，反应在室温下搅拌4小时，随后浓缩至干得到粗标题化合物1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝1.4Hz，1H)，8.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(d，＝7.8Hz，1H)，7.15(t，1H)，7.07(t，1H)，3.68(s，3H)，3.41(s，3H)，2.55(s，3H)。c)1，2-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚将1，2-甲基-3-(甲基亚氨基甲基)-1H-吲哚溶解在乙醇(200ml)中，在搅拌下在室温分批加入NaBH4(2.6g，68.7mmol)(剧烈气体逸出)。16小时后，真空浓缩反应混合物，残余物用含水1.0 N NaOH(200ml)碱化。混合物用乙醚(250ml)提取，合并的乙醚提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和浓缩。经硅胶快速色谱分离(5-10％(5％NH4OH/MeOH)/CHCl3)得到标题化合物(8.47g，68％)油状物，它在冰箱中固化1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(t，1H)，7.12(t，1H)，3.93(s，2H)，3.69(s，3H)，2.49(s，3H)，2.45(s，3H).
制备例54制备3-(甲基氨基甲基)苯并[b]噻吩向在甲醇中的2M甲胺(75mmol，150mmol)的搅拌溶液中加入苯并[b]噻吩-3-甲醛(5.3g，33mmol)和HOAc(4.3ml，75mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，随后在5分钟内分批加入NaBH3CN(2.1g，33mmol)。反应混合物再搅拌16小时，随后真空浓缩。残余物溶解在乙醚(300ml)中，用1.0 NNaOH(300ml)随后用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和浓缩。经硅胶快速色谱分离(5％(5％NH4OH/MeOH)/CHCl3)得到标题化合物(2.81g，48％)棕色油状物1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(2d，2H)，7.40(m，2H)，7.32(s，1H)，4.02(s，2H)，2.56(s，3H)，1.5(br s，1H)。
制备例55
制备5-溴-2，2＇-二吡啶基胺将溴(3.0ml，58.2mmol)在15分钟内滴加到2，2＇-二吡啶基胺(10g，58.4mmol)在HOAc(100ml)中的搅拌溶液中。反应混合物迅速变成粘稠悬浮液。2小时后，真空浓缩反应混合物，残余物用硅胶快速色谱分离(0.5％(5％NH4OH/MeOH)/CHCl3)。得到的残余物用己烷研制，真空干燥得到标题产物(1.77g，12％)灰白色固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.88(s，1H)，8.31(s，1H)，8.23(d，J＝4.8Hz，1H)，7.83(m，2H)，7.67(t，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(t，1H)；MS(ES)m/e 250.0(M+H)+。在用己烷研制和真空干燥后分离出5，5＇-二溴-2，2’-二吡啶基胺(4.04g，21％)白色固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(s，1H)，8.32(d，J＝2.5Hz，2H)，7.88(dd，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(ES)m/e328.0(M+H)+。
制备例56制备2-(甲基氨基甲基)-3-甲基苯并[b]噻吩根据制备例53(b)和(c)的方法，只是用3-甲基苯并[b]噻吩-2-甲醛(7.40g，42mmol)代替1，2-二甲基吲哚-3-甲醛，制备标题化合物(6.02g，75％)浅黄色油状物，它在冰箱中固化1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(t，1H)，7.28(t，1H)，3.99(s，2H)，2.49(s，3H)，2.34(s，3H)，1.77(br s，1H)。
制备例57制备2-甲基-3-(甲基氨基甲基)苯并[b]噻吩a)2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛在0℃和氩气下将SnCl4(20ml，67mmol)在5分钟内加入2-甲基苯并[b]噻吩(5.0g，33.7mmol)在CH2Cl2(75ml)中的搅拌溶液中，15分钟后，加入二氯甲基甲基醚(3.7ml，41mmol)。反应变成黄色悬浮液。使反应混合物温热到室温，搅拌16小时，随后倾入冰水(200ml)中，含水混合物用1.0NHCl(100ml)酸化，搅拌直至悬浮液溶解。分离有机相，干燥(硫酸镁)和真空浓缩。用硅胶快速色谱分离(10％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(5.83g，98％)白色结晶固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(t，1H)，7.39(t，1H)，2.93(s，3H)。b)2-甲基-3-(甲基氨基甲基)苯并[b]噻吩根据制备例53(b)和(c)的方法，只是用2-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛(5.0g，28.4mmol)代替1，2-二甲基吲哚-3-甲醛，制备标题化合物(4.89g，90％)油状物，它在冰箱中固化1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37(t，1H)，7.29(t，1H)，3.95(s，2H)，2.60(s，3H)，2.50(s，3H)。
制备例58制备3，4-二甲基-2-(甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-b]噻吩根据制备例24(a)的方法，只是用3，4-二甲基噻吩并[2，3-b]噻吩-2-甲醛(0.5g，2.5mmol)代替1-甲基吲哚-2-甲醛，制备标题化合物(0.28g，53％)无色油状物MS(ES)m/e 212(M+H)+。
制备例59制备1-甲基-2-(甲基氨基甲基)萘a)N，1-二甲基萘-2-羧酰胺根据制备例20(a)的方法，只是用1-甲基萘-2-甲酸(J.Org.Chem.1965，22，3869；0.3g，1.6mmol)代替3-甲基-2-茚-2-甲酸，制备标题化合物(0.3g，94％)白色固体MS(ES)m/e 200(M+H)+。b)1-甲基-2-(甲基氨基甲基)萘根据制备例20(b)的方法，只是用N，1-二甲基萘-2-羧酰胺(0.3g，1.5mmol)代替N，3-二甲基茚-2羧酰胺，制备标题化合物(0.1g，36％)无色油状物MS(ES)m/e 186(M+H)+。
制备例60制备1-甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶a)1-甲基-1H-比咯并[2，3-b]吡啶根据制备例40(a)的方法，只是用7-氮杂吲哚(2.28g，1.83mmol)代替3-甲基吲哚，制备标题化合物(1.4g，58％)黄色油状物MS(ES)m/e 133(M+H)+。b)1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛根据制备例40(b)的方法，只是用1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.7g，5.3mmol)代替1，3-二甲基吲哚，制备标题化合物(0.4g，47％)白色固体MS(ES)m/e 161(M+H)+。c)1-甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶根据制备例40(c)的方法，只是用1-甲基-1H吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(0.4g，2.5mmol)代替1，3-二甲基-1H-吲哚-2-甲醛，制备标题化合物(0.2g，45％)黄色油状物MS(ES)m/e 176(M+H)+。
制备例61制备2，3-二氢-8-(甲基氨基甲基)-1H-3a-氮杂环戊烷并[a]茚a)2，3-二氢-1H-3a-氮杂环戊烷并[a]茚-8-甲醛根据制备例40(b)的方法，只是用2，3-二氢-1H-3a-氮杂环戊烷并[a]茚(J.Med.Chem.1965，8，700；0.24g，1.53mmol)代替1，3-二甲基吲哚，制备标题化合物(0.17g，60％)黄色固体MS(ES)m/e 186(M+H)+。b)2，3-二氢-8-(甲基氨基甲基)-1H-3a-氮杂环戊烷并[a]茚根据制备例40(c)的方法，只是用2，3-二氢-1H-3a-氮杂环戊烷并[a]茚-8-甲醛(0.17g，0.92mmol)代替1，3二甲基-1H-吲哚-2-甲醛，制备标题化合物(0.1g，54％)黄色油状物MS(ES)m/e 201(M+H)+。
如下实施例举例说明由中间体化合物，例如在上述制备例中描述的化合物制备本发明的生物活性化合物的方法。
实施例1制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺在室温下将EDC(0.70g，3.7mmol)在室温下加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.61g，3.7mmol)，1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(0.65g，3.7mmol)，HOBt·H2O(0.50g，3.7mmol)和三乙胺(0.52ml，3.7mmol)在DMF(30ml)中的溶液中。反应混合物搅拌过夜，随后真空浓缩。残余物用5％碳酸氢钠稀释，用二氯甲烷提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。经硅胶快速色谱分离(3％MeOH/CH2Cl2)得到无色半固体，它用乙醚研制和干燥。得到标题化合物(1.0g，83％)白色固体1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(br s，1H)，7.45-7.70(m，3H)，7.00-7.30(m，3H)，6.69(d，J＝15.4Hz，1H)，6.30-6.50(m，2H)，4.89(s，2H)，4.67(br s，2H)，3.68(s，3H)，3.01(s，3H)；MS(ES)m/e 321(M+H)+。元素分析，计算值(C19H20N4O0.40H2O)C，69.66；H，6.40；N，17.10；实验值C，69.99；H，6.27；N，16.84。
实施例2制备(E)-3-(4-氨基苯基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺在室温下将EDC(218mg，1.14mmol)加入4-氨基肉桂酸盐酸盐(220mg，1.10mmol)，1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(0.20g，1.15mmol)，HOBt·H2O(154mg，1.14mmol)和三乙胺(0.20ml，1.43mmol)在DMF(20ml)中的溶液中。反应混合物搅拌过夜，随后真空浓缩。残余物用5％碳酸氢钠稀释，用二氯甲烷提取。合并的有机提取物用盐水(2×30ml)洗涤，用硫酸镁干燥。经硅胶快速色谱分离(3％MeOH/CH2CL2)得到标题化合物(68mg，19％)黄色泡沫1H NMR(360MHz，DMSO-d6，330K)δ7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝15.3Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06-7.1 5(m，1H)，6.94-7.03(m，1H)，6.81(d，J＝15.Hz，1H)，6.58(d，J＝8.5Hz，2H)，6.33(s，1H)，5.25(br s，2H)，4.85(s，2H)，3.70(s，3H)，3.02(s，3H)；MS(ES)m/e 320(M+H)+。
元素分析(C20H21N3O0.20H2O)，计算值C，74.37；H，6.68；N，13.01.实验值C，74.21；H，6.60；N，12.80。
实施例3制备(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺在室温下将EDC(0.22g，1.14mmol)加入反-3-(3-比啶基)丙烯酸(0.17g，1.14mmol)，1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(0.20g，1.15mmol)和HOBtH2O(0.15g，1.11mmol)在DMF(10ml)中的溶液中。反应混合物搅拌过夜，随后真空浓缩。残余物用5％碳酸氢钠稀释，用二氯甲烷提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。经硅胶快速色谱分离(3％MeOH/CH2Cl2)，然后制备TLC(3％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(0.14g，40％)白色固体1HNMR(360MHz，CDCl3)显示是酰胺旋转异构体的约8∶1混合物；对于主要旋转异构体δ8.79(s，1H)，8.59(d，J＝3.9Hz，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝15.5Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.19-7.27(m，1H)，7.08-7.17(m，1H)，6.98(d，J＝15.5Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.94(s，2H)，3.73(s，3H)，3.09(s，3H)；MS(ES)m/e306(M+H)+。元素分析(C19H19N3O0.20H2O)，计算值C，73.86；H，6.33；N，13.60.实验值C，73.52；H，6.32；N，13.43。
实施例4制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)丙烯酰胺a)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)丙烯酰胺在室温下将EDC(230mg，1.2mmol)加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(164mg，1.0mmol)，1-甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲唑(210mg，1.2mmol)，HOBt·H2O(162mg，1.2mmol)和Et3N(0.28ml，2.0Mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液中。18小时后，浓缩混合物。经硅胶快速色谱分离得到标题化合物(238mg，74％)白色泡沫1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(m，1H)，7.90(m，1H)，7.65(m，2H)，7.35(m，2H)，7.09(m，1H)，6.73(m，1H)，6.50(m，1H)，5.04(s，2H)，4.83(bs，2H)，4.04(s，3H)，3.10(s，3H)；MS(ES)m/e 322(M+H)+。
实施例5制备(E)-3-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-基)-N-甲基-N-1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺a)(E)-3-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-7-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺在室温下将EDC(230mg，1.2mmol)加入(E)-3-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-基)丙烯酸(206mg，1.0mmol)，1-甲基-2(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(209mg，1.2mmol)，HOBt·H2O(162mg，1.2mmol)和Et3N(0.21ml，1.5mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液中。18小时后，浓缩混合物。经硅胶快速色谱分离(5％EtOH/EtOAc)得到标题化合物(238mg，66％)黄色固体1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.99-6.95(m，8H)，6.40(s，1H)，4.82(s，2H)，4.11(bs，2H)，3.72(bs，3H)，3.67(bs，2H)，3.08(s，3H)；对于少量旋转异构体δ6.15(s，1H)，5.02(s，2H)，2.96(s，3H)；MS(ES)m/e 363(M+H)+。
实施例6制备(E)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)]3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺a)(E)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)]-3-(5，6，7，8-四氢-1，8萘啶-3-基)丙烯酰胺在室温下将EDC(203mg，1.06mmol)加入(E)-3-(5，6，7，8-四氢-1，8萘啶-3-基)丙烯酸(180mg，0.88mmol)，1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(185mg，1.06mmol)，HOBt·H2O(143mg，1.06mmol)和Et3N(0.31ml，2.2mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液中。18小时后，浓缩混合物，经硅胶快速色谱分离(10％EtOH/EtOAc)得到标题化合物(222mg，70％)黄色固体1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99-6.82(m，8H)，6.40(s，1H)，4.82(s，2H)，3.67(m，2H)，3.29(m，3H)，3.07(m，3H)，2.73(m，2H)，1.77(m，2H)；对于少量旋转异构体δ6.16(s，1H)，5.00(s，2H)；MS(ES)m/e 361(M+H)+。
实施例7制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺a)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺在室温下将EDC(230mg，1.2mmol)加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(164mg，1.0mmol)，2-(甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-b]噻吩(220mg，1.2mmol)，HOBt·H2O(162mg，1.2mmol)和Et3N(0.35ml，2.5mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液中。18小时后，浓缩混合物，经硅胶快速色谱分离(5％EtOH/EtOAc)得到标题化合物(138mg，42％)棕黄色固体1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(bs，1H)，7.57(d，J＝5.2Hz，1H)，7.43(d，J＝15.2Hz，1H)，7.27(m，2H)，6.44(m，2H)，4.75(s，2H)，3.13(s，3H)；对于少量旋转异构体δ5.00(s，2H)，2.95(s，3H)；MS(ES)m/e 330(M+H)+。
实施例8制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺a)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺在室温下将EDC(230mg，1.2mmol)加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(164mg，1.0mmol)，2-(甲基氨基甲基)噻吩并[3，2-b]噻吩(220mg，1.2mmol)，HOBt·H2O(162mg，1.2mmol)和Et3N(0.35ml，2.5mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液中。18小时后，混合物用水稀释，用EtOAc(3x)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，浓缩。固体溶解在1∶1MeOH/水中并过滤。滤液浓缩至约1/3体积，通过吸滤收集沉淀，用水洗涤和真空干燥得到标题化合物(139mg，42％)浅棕黄色固体1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83(bd，1H)，7.61(d，J＝5.2Hz，1H)，7.40(m，3H)，6.45(m，2H)，4.75(s，2H)，3.13(s，3H)；对于少量旋转异构体δ5.00(s，2H)，2.95(s，3H)；MS(ES)m/e 330(M+H)+。
实施例9制备(E)-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺a)(E)-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺在室温下将EDC(230mg，1.2mmol)加入(E)-3-(3H-咪唑并[4，5b]吡啶-6-基)丙烯酸(189mg，1.0mmol)，1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(209mg，1.2mmol)，HOBt·H2O(162mg，1.2mmol)和Et3N(0.28ml，2.0Mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液中。18小时后，混合物用水稀释。通过过滤，用水洗涤和真空干燥得到标题化合物(193mg，56％)白色固体1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.72(s，1H)，8.50(s，2H)，7.68(d，J＝15.4Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.13(m，1H)，7.01(m，1H)，6.43(s，1H)，4.87(s，2H)，3.70(s，3H)，3.15(s，3H)；对于少量旋转异构体δ8.68(s，1H)，8.47(s，2H)，6.19(s，1H)，5.10(s，2H)，3.74(s，3H)，3.01(s，3H)；MS(ES)m/e 346(M+H)+。
实施例10制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(6-甲基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基甲基)丙烯酰胺a)(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(6-甲基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基甲基)丙烯酰胺在室温下将EDC(132mg，0.69mmol)加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(95mg，0.58mmol)，6-甲基-5-(甲基氨基甲基)-6H-噻吩并[2，3b]吡咯(142mg，0.69mmol)，HOBt·H2O(93mg，0.69mmol)和Et3N(0.16ml，1.16mmol)在无水DMF(3ml)中的溶液中。18小时后，混合物用水稀释，用乙酸乙酯(3x)提取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)和浓缩，残余物溶解在甲醇中，过滤收集得到标题化合物(65mg，34％)黄色固体1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.15(s，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(d，J＝15.2Hz，1H)，6.96(m，2H)，6.43(m，3H)，4.70(s，2H)，3.61(s，3H)，3.00(s，3H)；对于少量旋转异构体δ4.87(s，2H)，2.90(s，3H)；MS(ES)He 327(M+H)+。
实施例11制备(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙烯酸(0.50g，3.0mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，制备标题化合物(0.86g，89％)灰白色固体MS(ES)m/e 322(M+H)+。
实施例12制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用2-(甲基氨基甲基)苯并[b]噻吩(0.47g，2.68mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚，制备标题化合物(0.71g，91％)灰白色固体MS(ES)m/e 324(M+H)+。
实施例13制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-2-丁烯酰胺根据实施例1的方法，只是用(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸(0.40g，2.24mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，制备标题化合物(0.65g，87％)灰白色固体MS(ES)m/e 335(M+H)+。
实施例14制备(E)-3-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用(E)-3-(6-氨基-2甲基吡啶-3-基)丙烯酸(0.40g，2.24mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，制备标题化合物(0.70g，94％)灰白色固体MS(ES)m/e 335(M+H)+。
实施例15制备(E)-3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用(E)-3-(6-氨基-5甲基吡啶-3-基)丙烯酸(1.00g，5.62mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，制备标题化合物(1.78g，95％)灰白色固体MS(ES)m/e 335(M+H)+。
实施例16制备(E)-3-[6-乙酰氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-IH-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺向(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-[(1-甲基1H-吲哚-2-基)甲基]丙烯酰胺(0.50g，1.56mmol)和NaHCO3(0.51g，6.09mmol)在THF(75ml)中的搅拌悬浮液中加入乙酐(0.38g，3.74mmol)。反应混合物回流加热24小时，随后浓缩。残余物用乙酸乙酯提取用硅胶(95∶5 CHCl3/CH3OH)纯化得到标题化合物(0.54g，96％)灰白色固体MS(ES)m/e 363(M+H)+。
实施例17制备(E)-3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用(E)-3-(6-氨基-5甲基吡啶-3-基)丙烯酸(0.40g，2.24mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，和用2-(甲基氨基甲基)苯并[b]噻吩(0.44g，2.47mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚，制备标题化合物(0.69g，91％)灰白色固体MS(ES)m/e 338(M+H)+。
实施例18制备(E)-3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(萘-2-基甲基)丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用(E)-3-(6-氨基-5甲基吡啶-3-基)丙烯酸(0.40g，2.24mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，和用2-(甲基氨基甲基)萘(0.42g，2.47mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚，制备标题化合物(0.65g，87％)灰白色固体MS(ES)m/e 332(M+H)+。
实施例19制备(E)-3-[6-乙酰氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺根据实施例16的方法，只是用(E)-3-(6-氨基-5甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.47g，1.4mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-[(I-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]丙烯酰胺，制备标题化合物(0.49g，93％)灰白色固体MS(ES)m/e 377(M+H)+。
实施例20制备(E)-3-[6-氨基-5-(羟基甲基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用(E)-3-[6-氨基-5-(羟基甲基)吡啶-3-基]丙烯酸(0.40g，2.1mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，制备标题化合物(0.56g，77％)灰白色固体MS(ES)m/e 351(M+H)+。
实施例21制备(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺a)N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺向来自制备例1的1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚(0.78g，4，5mmol)和三乙胺(1.4ml，10.0mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中在5℃下加入丙烯酰基氯(0.41ml，4.95mmol)。45分钟后，反应溶液倾入水中，分层。有机相用硫酸钠干燥和浓缩得到标题化合物黄色油状物。它无需进一步纯化直接使用。b)(E)-N-甲基-N-(I-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺根据制备例2(a)的方法，只是用N-甲基-N-(I-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.90g，3.96mmol)代替丙烯酸苄酯，和用6-溴-3，4-二氢-1H-1，8-萘啶-2-酮(0.60g，2.64mmol)代替2-氨基-5-溴吡啶，制备标题化合物(0.85g，86％)灰白色固体MS(ES)m/e 375(M+H)+。
实施例22制备(E)-3-[6-氨基-5-[(2-羟基乙基氨基)羰基]吡啶-3-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用(E)-3-[6-氨基-5-[(2-羟基乙基氨基)羰基]吡啶-3-基]丙烯酸(1.35g，5.4mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，制备标题化合物(1.95g，89％)灰白色固体MS(ES)m/e 408(M+H)+。
实施例23制备(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙烯酰胺a)N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺向来自制备例1的1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚(0.96g，5.5mmol)和三乙胺(1.54ml，11.0mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中在5℃下加入丙烯酰氯(0.48ml，6.0mmol)。45分钟后，反应溶液倾入水中，分层。有机相用硫酸钠干燥和浓缩得到标题化合物黄色油状物。它无需进一步纯化直接使用。b)(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙烯酰胺根据制备例2(a)的方法，只是用N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(1.25g，5.5mmol)代替丙烯酸苄酯，和用6-溴-3-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮(0.80g，3.3mmol)代替2-氨基-5-溴吡啶，制备标题化合物(0.62g，49％)灰白色固体MS(ES)m/e 390(M+H)+。
实施例24制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(4-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基甲基)丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用4-甲基-5(甲基氨基甲基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(0.60g，3.3mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚，制备标题化合物(0.90g，92％)灰白色固体MS(ES)m/e 327(M+H)+。
实施例25制备(E)-3-[6-氨基吡啶-3-基1-N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)丙烯酰胺在室温下将EDC(0.383g，2.0Mmol)加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.328g，2.0Mmol)，3-甲基-2-(甲基氨基甲基)茚盐酸盐(0.420g，2.0Mmol)，HOBt·H2O(0.306g，2.0Mmol)和三乙胺(0.57ml，4.0mmol)在无水DMF(18ml)中的溶液中。反应混合物搅拌过夜，随后真空浓缩。残余物用5％碳酸氢钠稀释，用二氯甲烷提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。经硅胶快速色谱分离(3％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(0.33g，52％)无色固体MS(ES)m/e 320.2(M+H)+。元素分析，计算值(C20H21N3O0.4H2O)C，73.57；H，6.72；N，12.86；实验值C，73.94；H，6.92；N，12.50。
实施例26制备(E)-3-[6-氨基吡啶-3-基]-N-(1H-茚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根据在实施例26的方法，只是用2-(甲基氨基甲基)茚盐酸盐代替3-甲基-2-(甲基氨基甲基)茚盐酸盐，制备标题化合物(0.23g，38％)灰白色固体MS(ES)m/e 306.2(M+H)+。元素分析，计算值(C19H19N3O0.125H2O)C，74.18；H，630；N，13.64；实验值C，74.21；H，6.25；N，13.27。
实施例27制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根据实施例26的方法，只是用4-甲氧基-1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚盐酸盐代替3-甲基-2-(甲基氨基甲基)茚盐酸盐，制备标题化合物(0.115g，68％)灰白色固体MS(ES)m/e 351.2(M+H)+。元素分析，计算值(C20H22N4O2)C，68.55；H，6.32；N，15.98；实验值C，68.15；H，6.33；N，15.73。
实施例28
制备(E)-3-[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)丙烯酰胺向来自实施例26的(E)-3-[6-氨基吡啶-3-基]-N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.159g，0.5mmol)在无水THF(20ml)中的溶液中加入NaHCO3(0.126g，1.5mmol)，随后加入乙酐(0.153g，0.15mmol)。混合物回流加热40小时，然后真空浓缩。残余物在水和乙酸乙酯之间分配，有机层用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物用乙醚研制得到标题化合物(0.135g，74.8％)灰白色固体MS(ES)m/e 362.2(M+H)+。元素分析，计算值(C22H23N3O2·0.25H2O)C，72.20；H，6.47；N，11.47；实验值C，72.42；H，6.45；N，11.07。
实施例29制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1，4-二甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根据实施例26的方法，只是用1，4-二甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚盐酸盐代替3-甲基-2-(甲基氨基甲基)茚盐酸盐，制备标题化合物(0.088g，52.7％)灰白色固体MS(ES)m/e 335.2(M+H)+。元素分析(C20H22N4O·0.125H2O)，计算值C，71.35；H，6.66；N，16.64；实验值C，71.23；H，6.65；N，16.67。
实施例30制备(E)-N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺a)N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)-丙烯酰胺向来自制备例19的3-甲基-2-(甲基氨基甲基)茚盐酸盐(0.132g，0.63mmol)和三乙胺(0.19g，1.89mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液中在0℃加入丙烯酰氯(0.06ml，0.7mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。反应混合物在0℃搅拌1小时，随后倾入水中，分层，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩得到标题化合物(0.145g，定量)油质固体MS(ES)m/e 228.2(M+H)+。b)(E)-N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基-甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺来自制备例15的6-溴-3，4-二氢-1H-1，8-萘啶-2-酮(0.096g，0.42mmol)和N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.141g，0.62mmol)在丙腈(10ml)中的混合物用(i-Pr)2NEt(0.15ml，0.08mmol)，乙酸钯(0.014g，0.062mmol)和(邻甲苯基)3P(0.025g，0.08mmol)处理，得到的混合物缓慢回流加热。18小时后，将反应混合物冷却，通过celite_过滤并浓缩。经硅胶快速色谱分离(2％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(0.06g，41％)透明固体MS(ES)m/e 374.2(M+H)+。元素分析，计算值(C23H23N3O21.25H2O)C，69.76；H，6.41；N，10.61；实验值C，69.86；H，6.67；N，10.51。
实施例31制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-丙基丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用1-甲基-2-(丙基氨基甲基)-1H-吲哚(0.2g，1mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制备标题化合物(0.14g，40％)白色固体MS(ES)m/e 349(M+H)+。
实施例32制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用5-氟-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(0.192g，1mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制备标题化合物(0.1g，30％)白色固体MS(ES)m/e 339(M+H)+。
实施例33制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基N-(萘-1-基甲基)丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用N-甲基-1-(甲基氨基甲基)萘盐酸盐(0.2g，1mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制备标题化合物(0.09g，28％)白色固体MS(ES)m/e 318(M+H)+。
实施例34制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(苯并呋喃-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用2-(甲基氨基甲基)苯并呋喃(0.17g，1.1mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制备标题化合物(0.10g，30％)白色固体MS(ES)m/e 308(M+H)+。
实施例35制备(E)-N-甲基-3-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用(E)-3-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]丙烯酸(0.15g，0.84mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，制备标题化合物(0.1g，37％)白色固体MS(ES)m/e 335(M+H)+。
实施例36制备(E)-3-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用(E)-3-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]丙烯酸(0.20g，1.0mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，制备标题化合物(0.22g，63％)白色固体MS(ES)m/e 349(M+H)+。
实施例37制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-环丙基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用2-(环丙基氨基)-1-甲基-1H-吲哚(0.22g，1.1mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制备标题化合物(0.154g，53％)白色固体MS(ES)m/e 347(M+H)+。
实施例38制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(喹啉-3-基甲基)丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用3-(甲基氨基甲基)喹啉(0.172g，1mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)1H-吲哚，制备标题化合物(0.100g，31％)白色固体MS(ES)m/e 319(M+H)+。
实施例39制备(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用(E)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙烯酸(0.18g，1.1mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，制备标题化合物(0.11g，31％)白色固体MS(ES)m/e 320(M+H)+。
实施例40制备(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(2-氧代丙基氨基)吡啶-3-基]丙烯酰胺向来自实施例1的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(I-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.12g，0.32mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入NaH(14mg，60％在油中的分散液，0.35mmol)和1-溴-2，2-二甲氧基-丙烷(0.05ml，0.37mmol)。在室温下18小时后，由TLC分析反应完成。真空除去溶剂，残余物用逆相制备HPLC(YMC CombiPrep_ODS-A，10％到90％CH3CN/水+0.1％TFA)纯化得到标题化合物(11.6mg)浅黄色油状物1H NMR(400MHz，MeOH-d4，旋转异构体的2∶1混合物，少量旋转异构体用斜体字)δ9.28和9.22(s，1H)，8.60和8.52(s，1H)，8.25和8.15(d，1H)，7.68(d，J＝16Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.35(m，3H)，7.15(m，1H)，7.02(m，1H)，6.55和6.25(s，1H)，5.05和4.95(s，2H)，3.72和3.68(s，3H)，3.50和3.48(s，3H)，3.35(s，2H)，3.15和3.10(s，3H).MS(ES+)376.3(M+H)+。还回收未反应的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(I-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(68mg)。
实施例41制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)N-(1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺在室温下将EDC(0.30g，1.58mmol)加入3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.26g，1.58mmol)，2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(0.23g，1.43mmol)，HOBt·H2O(0.21g，1.58mmol)和二异丙基乙胺(0.51ml，2.86mmol)在无水DMF(20ml)中的溶液中。反应混合物搅拌过夜，随后真空浓缩。残余物用水稀释，用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。经硅胶快速色谱分离(10％MeOH/CHCl3)得到标题化合物(0.30g，68％)浅黄色固体MS(ES)m/e 307(M+H)+。
实施例42制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1-乙基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺将EDC(0.84g，4.38mmol)在室温下加入3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.72g，4.38mmol)，1-乙基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(0.75g，3.98mmol)，HOBt·H2O(0.59g，4.38mmol)二异丙基乙基胺(1.40ml，7.96mmol)在DMF(30ml)中的溶液中。反应混合物搅拌过夜，随后真空浓缩。残余物用水稀释，用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。经硅胶快速色谱分离(5％MeOH/CHCl3)得到标题化合物(0.40g，30％)浅棕黄色固体MS(ES)m/e 335(M+H)+。
实施例43制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)丙烯酰胺在室温下将EDC(0.35g，1.89mmol)加入3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.31g，1.89mmol)，1-甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(0.30g，1.72mmol)，HOBt·H2O(0.24g，1.89mmol)和二异丙基乙基胺(0.60ml，3.44mmol)在DMF(20ml)中的溶液中。反应混合物搅拌过夜，随后真空浓缩。残余物用水稀释，用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。经硅胶快速色谱分离(5％MeOH/CHCl3)得到标题化合物(0.30g，55％)浅黄色固体MS(ES)321(M+H)+。
实施例44制备(E)-3-[6-((E)-丁-2-烯酰氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺将丁烯酸酐(0.29ml，1.96mmol)在室温下加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.16g，0.49mmol)和碳酸氢钠(0.20g，2.45mmol)在THF(30ml)中的溶液中，将反应混合物在氮气下回流加热。48小时后，真空浓缩反应混合物，残余物用水稀释，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸钠干燥，真空浓缩得到标题化合物(0.10g，53％)棕黄色固体MS(ES)m/e 389(M+H)+。
实施例45
制备(E)-3-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺在室温下将邻苯二甲酸酐(0.81g，5.48mmol)加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.44g，1.37mmol)和碳酸氢钠(0.58g，6.85mmol)在THF(70ml)中的溶液中，反应混合物在氮气下回流加热。48小时后，真空浓缩反应混合物，残余物用硅胶快速色谱分离(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.21g，33％)白色固体MS(ES)m/e 451(M+H)+。
实施例46制备(E)-3-[6-[(2-羧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺在室温下将邻苯二甲酸酐(0.81g，5.48mmol)加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.44g，1.37mmol)和碳酸氢钠(0.58g，6.85mmol)在THF(70ml)中的溶液中，反应混合物在氮气中回流加热。48小时后，真空浓缩反应混合物，残余物用水稀释，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸钠干燥并浓缩。经硅胶快速色谱分离(10％MeOH/CHCl3)得到标题化合物(0.10g，16％)浅黄色固体MS(ES)m/e 469(M+H)+。
实施例47制备(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(丙酰氨基)吡啶-3-基]丙烯酰胺在室温下将丙酸酐(0.90ml，7.04mmol)加入E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.56g，1.76mmol)和碳酸氢钠(0.74g，8.8mmol)在THF(40ml)中的溶液中，反应混合物在氮气中回流加热。48小时后，真空浓缩反应混合物，残余物用水稀释，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸钠干燥并浓缩。经硅胶快速色谱分离(乙酸乙酯)得到标题化合物(0.35g，53％)白色固体MS(ES)m/e 377(M+H)+。
实施例48制备(E)-3-[6-(3-乙基脲基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-
(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺在室温下异氰酸乙基酯(0.13ml，1.68mmol)加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.27g，0.84mmol)和三乙胺(0.29ml，2.1mmol)在DMF(30ml)中的溶液中。搅拌反应混合物6天，随后真空浓缩，残余物用水稀释和用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和浓缩。经硅胶快速色谱分离(乙酸乙酯)得到标题化合物(80mg，24％)浅黄色固体MS(ES)m/e 392(M+H)+。
实施例49制备(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(3-甲基-脲基)吡啶-3-基]丙烯酰胺在室温下将异氰酸甲基酯(0.18ml，3.05mmol)加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(0.20g，0.61mmol)和三乙胺(0.17ml，1.22mmol)在DMF(20ml)中的溶液中。搅拌反应混合物5天，随后真空浓缩，残余物用水稀释和用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物周盐水洗涤，用硫酸钠干燥和浓缩。经硅胶快速色谱分离(乙酸乙酯)得到标题化合物(0.10g，43％)灰白色固体MS(ES)m/e 378(M+H)+。
实施例50制备(E)-3-[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)丙烯酰胺在室温下将乙酐(0.12ml，1.24mmol)加入(E)-3-(6氨基吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺(0.10g，0.31mmol)和碳酸氢钠(0.13g，1.55mmol)在THF(20ml)中的溶液中，反应混合物在氮气中回流加热。48小时后，真空浓缩反应混合物，残余物用水稀释，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸钠干燥并浓缩。经硅胶快速色谱分离(乙酸乙酯)得到标题化合物(50mg，45％)白色固体MS(ES)m/e 363(M+H)+。
实施例51制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺在室温下向(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基丙烯酸盐酸盐(0.5g，2.3mmol)在无水1∶1 DMF/CH2Cl2(30ml)中的搅拌溶液中加入1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚(0.42g，2.4mmol)，HOBt·H2O(0.32g，2.4mmol)，Et3N(0.66ml，4.7mmol)和EDC(0.46g，2.4mmol)。搅拌24小时后，反应混合物浓缩至干。残余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用水洗涤，干燥(硫酸钠)和真空浓缩。经硅胶快速色谱分离(4％甲醇/CHCl3)，随后用乙酸乙酯/己烷研制得到标题化合物(0.55g，75％)灰白色固体LCMS(ES)m/e 335.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(dd，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(t，1H)，7.03(t，1H)，6.46(d，J＝8.7Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.40(s，1H)，6.17(br s，2H)。
实施例52制备2-(6-氨基吡啶-3-基甲基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺根据实施例52的方法，只是用2-(6-氨基吡啶-3-基甲基)丙烯酸盐酸盐(0.50g，2.3mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2甲基丙烯酸盐酸盐，制备标题化合物，用硅胶快速色谱分离(4％甲醇/CHCl3)纯化得到标题化合物(0.55g，75％)灰白色固体LCMS(ES)m/e 335.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(dd，1H)，7.12(t，1H)，7.01(t，1H)，6.40(d，J＝8.4Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.83(br s，2H)，5.23(s，1H)，5.14(s，1H)，4.73(s，2H)，3.57(s，3H)，3.36(s，2H)，2.82(s，3H)。
实施例53制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(萘-2-基甲基)丙烯酰胺向(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.30g，1.8mmol)在1∶1 DMF/CH2Cl2(25ml)中的搅拌溶液中加入2-(甲基氨基甲基)萘(0.34g，2mmol)，HOBt·H2O(0.27g，2mmol)，Et3N(0.28ml，2mmol)和EDC(0.38g，2mmol)。在室温搅拌16小时后，真空浓缩反应混合物。残余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用水洗涤，干燥(硫酸钠)和浓缩至干。经硅胶快速色谱分离(4％甲醇/CHCl3)，用1∶1乙酸乙酯/己烷研制，过滤和真空干燥得到标题化合物(0.49g，81％)灰白色固体LCMS(ES)m/e318.0(M+H)+。
实施例54制备(E)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺向(E)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)丙烯酸盐酸盐(0.70g，3.3mmol)在1∶1DMF/CH2Cl2(30ml)中的搅拌溶液中加入Et3N(0.42ml，3mmol)，1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚(0.50g，2.9mmol)，HOBt·H2O(0.41g，3mmol)和DCC(0.70g，3mmol)。在室温搅拌16小时后，真空浓缩反应混合物。残余物溶解在乙酸乙酯中，过滤。滤液用1.0N碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。经硅胶快速色谱分离(4％甲醇/CHCl3)纯化得到标题化合物(0.74g，74％)浅黄色固体LCMS(ES)m/e 335.2(M+H)+。
实施例55制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N甲基丙烯酰胺向1，3-二甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(0.6g，3.2mmol)在1∶1DMF/CH2Cl2(25ml)中的搅拌溶液中加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.50g，3mmol)，HOBt·H2O(0.43g，3.2mmol)和DCC(0.66g，3.2mmol)。在室温下搅拌16小时后，真空浓缩反应混合物。经硅胶快速色谱法(3％甲醇/CHCl3)纯化得到标题化合物(0.83g，83％)灰白色固体LCMS(ES)m/e 335.4(M+H)+。
实施例56制备(E)-N-甲基-N-(I-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d]-1，3-嗪-6-基)丙烯酰胺a)N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺在0℃向来自制备例1的1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(1.0g，5.7mmol)和Et3N(0.9ml，6.4mmol)在CH2Cl2(50ml)中的搅拌溶液中在5分钟内滴加丙烯酰氯(0.5lml，6mmol)。反应在0℃搅拌1小时，然后倾入冰水中。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩至干得到标题化合物(1.19g，91％)黄色油状物。它无需进一步纯化而使用TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)Rf＝0.31。b)(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3d]-1，3-嗪-6-基)丙烯酰胺向N-甲基-N-(I-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(1.19g，5.2mmol)在丙腈(50ml)中的搅拌溶液中加入6-溴-2-氧代-1，4-二氢-2H吡啶并[2，3-d]-1，3-嗪(1.1g，4.9mmol)，DIEA(1.75ml，10mmol)，乙酸钯(II)(112mg，0.5mmol)和三邻甲苯基膦(304mg，1.0mmol)。用氩气吹扫反应混合物，回流加热16小时，随后冷却到室温，真空浓缩。残余物溶解在氯仿中，溶液通过硅胶垫过滤(3％甲醇/CHCl3)。浓缩滤液，残余物用乙酸乙酯研制，通过吸滤收集，真空干燥得到标题化合物(1.02g，55％)灰白色固体LCMS(ES)m/e 377.4(M+H)+。
实施例57制备(E)-N-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺a)N-(1，H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺在0℃下向来自制备例40的1，3-二甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚(1.5g，8mmol)和Et3N(1.12ml，8mmol)在二氯甲烷(75ml)中的搅拌溶液中在5分钟内滴加丙烯酰氯(0.65ml，8mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时，倾入冰水中。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩至干得到标题化合物(1.7g，90％)浅黄色油状物。它无需进一步纯化而使用TLC硅胶(50％EtOAc/己烷)Rf＝0.41。b)(E)-N-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基-3-(7-氧代-5，6，7，8四氢[1，8]萘啶-3-基)丙烯酰胺向N-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺(1.7g，7mmol)在丙腈(50ml)中的搅拌溶液中加入6-溴-3，4-二氢-1H-1，8萘啶-2-酮(1.16g，5.1mmol)，DIEA(1.8ml，10.3mmol)，乙酸钯(II)(112mg，0.5mmol)和三邻甲苯基膦(304mg，1.0mmol)。反应混合物用氩气吹扫，回流加热16小时，随后冷却到室温和真空浓缩。用硅胶快速色谱法(5％甲醇/CHCl3)纯化，用乙酸乙酯研制，过滤和真空干燥得到标题化合物(1.17g，59％)灰白色固体LCMS(ES)m/e389.2(M+H)+。
实施例58制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺向3-甲基-2-(甲基氨基甲基)苯并[b]噻吩(0.30g，1.6mmol)在1∶1DMF/CH2Cl2中的搅拌溶液中加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.33g，2mmol)，HOBt·H2O(0.27g，2mmol)和DCC(0.41g，2mmol)。搅拌反应混合物16小时，随后真空浓缩。残余物溶解在氯仿中，用水洗涤，干燥(硫酸钠)和浓缩。用硅胶快速色谱分离(4％甲醇/CHCl3)得到标题化合物(0.39g，72％)浅黄色固体LCMS(ES)m/e 338.2(M+H)+。
实施例59制备(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)丙烯酸(1.49g，7.1mmol)代替(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸，和用2-(甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-b]噻吩(1.38g，7.8mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚，制备标题化合物(2.04g，89％)浅黄色固体MS(ES)m/e 325(M+H)+。
实施例60制备(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)丙烯酰胺根据实施例31的方法，只是用1-甲基-3-(甲基氨基甲基)吲哚(1.96g，8.6mmol)代替3-甲基-2(甲基氨基甲基)茚盐酸盐，和用2-氨基-5-溴嘧啶(1.0g，5.75mmol)代替6-溴-3，4-二氢-1H-1，8-萘啶-2-酮，制备标题化合物(1.44g，78％)黄色固体MS(ES)m/e 322(M+H)+。
实施例61制备(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺根据实施例31的方法，只是用1-甲基-3-(甲基氨基甲基)吲哚(0.75g，3.3mmol)代替3-甲基-2-(甲基氨基甲基)茚盐酸盐，制备标题化合物(0.59g，72％)浅黄色固体MS(ES)m/e 375(M+H)+。
实施例62制备(E)-3-[2-氨基嘧啶-5-基]-N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)丙烯酰胺根据实施例31的方法，只是用2-氨基-5溴嘧啶(0.32g，1.84mmol)代替6-溴-3，4-二氢-1H-1，8-萘啶-2-酮，制备标题化合物(0.47g，80％)浅黄色固体MS(ES)m/e 321(M+H)+。
实施例63制备(E)-3-[2-(乙酰氨基)嘧啶-5-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-茚-2-基甲基)丙烯酰胺根据实施例31的方法，只是用1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚(1.45g，8.33mmol)代替3-甲基-2(甲基氨基甲基)茚盐酸盐，和用2-乙酰氨基-5溴嘧啶(1.20g，5.55mmol)代替6-溴-3，4-二氢-1H-1，8-萘啶-2-酮，制备标题化合物(2.38g，43％)黄色固体MS(ES)m/e364(M+H)+。
实施例64制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用2-甲基-3-(甲基氨基甲基)吲哚(0.45g，2.58mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚，制备标题化合物(0.68g，90％)黄色固体MS(ES)m/e 321(M+H)+。
实施例65制备(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基) N-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根据实施例31的方法，只是用1，2-二甲基-3(甲基氨基甲基)吲哚(1.62g，8.62mmol)代替3-甲基-2(甲基氨基甲基)茚盐酸盐，和用2-氨基-5-溴嘧啶(1.00g，5.75mmol)代替6-溴-3，4-二氢-1H-1，8-萘啶-2-酮，制备标题化合物(1.33g，69％)黄色固体MS(ES)m/e 336(M+H)+。
实施例66制备(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-茚-2-基甲基)-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-基)丙烯酰胺根据实施例31的方法，只是用1-甲基-2-(甲基氨基甲基)吲哚(1.17g，6.75mmol)代替3-甲基-2-(甲基氨基甲基)茚盐酸盐，和用5-溴-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-3(4H)-酮(1.03g，4.50mmol)代替6-溴-3，4-二氢-1H-1，8-萘啶-2-酮，制备标题化合物(0.90g，53％)浅黄色固体MS(ES)m/e 377(M+H)+。
实施例67制备(E)-N-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺根据实施例31的方法，只是用2-甲基-3-(甲基氨基甲基)吲哚(1.40g，8.00mmol)代替3-甲基-2-(甲基氨基甲基)茚盐酸盐，制备标题化合物(1.30g，65％)浅黄色固体MS(ES)m/e 376(M+H)+。
实施例68制备(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-基)丙烯酰胺根据实施例31的方法，只是用1-甲基-3-(甲基氨基甲基)吲哚(0.38g，2.20mmol)代替3-甲基-2(甲基氨基甲基)茚盐酸盐，和用5-溴-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-3(4H)-酮(0.32g，1.40mmol)代替6-溴-3，4-二氢-1H-1，8-萘啶2-酮，制备标题化合物(0.26g，50％)浅黄色固体MS(ES)m/e 377(M+H)+。
实施例69制备(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙酰胺在室温下向(E)-N-甲基-N-(I-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺(0.15g，0.40mmol)在二烷中的溶液中加入Pd(OH)2。烧瓶用隔膜密封，通过隔膜插入含有氢气(1atm)的气球。反应混合物在室温下搅拌过夜，通过celite_垫过滤，用甲醇洗涤。滤液浓缩得到标题化合物(0.14g，94％)浅黄色固体MS(ES)m/e378(M+H)+。
实施例70制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制备标题化合物(50％)浅黄色固体MS(ES)m/e 351.4(M+H)+。元素分析，计算值(C20H22N4O2.1.5H2O)C，63.64；H，6.66；N，14.84；实验值C，63.51；H，6.21；N，14.71。
实施例71制备(E)-3-(7-氨基吡啶-3-基) N-(1，7-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N甲基丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用1，7-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制备标题化合物(50％)浅黄色固体MS(ES)m/e 335.2(M+H)+。元素分析，计算值(C20H22N4O2·0.5H2O)C，69.99；H，6.76；N，16.31；实验值C，70.02；H，6.59；N，16.43。
实施例72制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)N-(1，5-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用1，5-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制备标题化合物(33％)浅黄色固体MS(ES)m/e335.2(M+H)+。元素分析，计算值(C20H22N4O2·H2O)C，68.16；H，6.86；N，15.89；实验值C，68.37；H，6.70；N，15.62。
实施例73制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用1，6-二甲基-3(甲基氨基甲基)-1H-吲哚代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制备标题化合物(33％)浅棕黄色固体MS(ES)m/e 335.2(M+H)+。元素分析，计算值(C20H22N4O2·0.375H2O)C，70.41；H，6.64；N，16.42；实验值C，70.40；H，6.61；N，16.19。
实施例74制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1-苄基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺在室温下将EDC(0.42g，2.20mmol)加入3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.36g，2.20mmol)，1-苄基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(0.50g，2.00mmol)，HOBt·H2O(0.30g，2.20mmol)和二异丙基乙基胺(0.70ml，4.00mmol)在DMF(30ml)中的溶液中。反应混合物搅拌过夜，随后真空浓缩。残余物用水稀释，用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。经硅胶快速色谱分离(10％MeOH/CHCl3)得到标题化合物(0.48g，60％)浅黄色固体MS(ES)m/e 397(M+H)+。
实施例75制备(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(苯基氨基)吡啶-3-基]丙烯酰胺a)N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺向1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(1.5g，8.6mmol)和三乙胺(1.35mol，9.6mmol)在二氯甲烷(75ml)中的搅拌溶液中在0℃在5分钟内滴加丙烯酰氯(0.77ml，9.5mmol)。2小时后，反应混合物用冷水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩。残余物无需进一步纯化而使用。b)(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(苯基氨基)吡啶-3-基]丙烯酰胺将N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺(得自实施例76(a))溶解在丙腈(50ml)中，向该溶液中在搅拌下加入2-苯基氨基-5-溴吡啶(1.3g，5.2mmol)，DIEA(1.8ml，10mmol)，Pd(OAc)2(112mg，0.5mmol)和P(o-tol)3(304mg，1.0mmol)。用氩气吹扫反应混合物，回流下搅拌16小时，随后冷却到室温，真空浓缩至干。通过硅胶快速色谱分离(3％甲醇/CHCl3)和第二次硅胶快速色谱分离(50-70％EtOAc/CHCl3)得到残余物，它用EtOAc/石油醚研制。过滤和真空干燥得到标题化合物(1.42g，69％)灰白色粉末MS(ES)m/e 396.20(M+H)+。
实施例76制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺在室温下向1，2-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(0.8g，4.2mmol)在1∶1 DMF/CH2Cl2(30ml)中的溶液中加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.7g，4.3mmol)，Et3N(0.61ml，4.3mmol)，HOBt·H2O(0.58g，4.3mmol)和EDC(0.83g，4.3mmol)。16小时后，真空浓缩反应混合物，残余物溶解在EtOAc(100ml)中。溶液用1.0 N Na2CO3(100ml)，随后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。经硅胶快速色谱法(4％MeOH/CHCl3)纯化，随后用1∶1 Et2O/石油醚研制和真空干燥得到标题化合物(1.36g，97％)灰白色固体MS(ES)m/e 335.2(M+H)+。
实施例77制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根据实施例77的方法，只是用3-(甲基氨基甲基)苯并[b]噻吩(0.75g，4.2mmol)代替1，2-二甲基-3(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制备标题化合物(1.05g，83％)灰白色固体MS(ES)m/e 324.2(M+H)+。
实施例78制备(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基]丙烯酰胺根据实施例76(a)和(b)的方法，只是用5溴-2，2＇-二吡啶基胺(1.3g，5.2mmol)代替2-苯基氨基-5-溴吡啶，制备标题化合物(1.54g，75％)灰白色固体MS(ES)m/e 398.2(M+H)+。
实施例79制备(E)N-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基-3-(7-氧代-5，6，7，8四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺a)N-甲基-N-(1，2-二甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺根据实施例76(a)的方法，只是用1，2-二甲基-3(甲基氨基甲基)-1H-吲哚(1.5g，8mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制备标题化合物，其无需进一步纯化而使用。b)(E)-N-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8萘啶-3-基)丙烯酰胺根据实施例76(b)的方法，只是用6-溴-3，4二氢-1H-1，8-萘啶-2-酮(1.3g，5.7mmol)代替2-苯基氨基-5-溴吡啶，制备标题化合物(0.57g，26％)白色固体MS(ES)m/e 389.19(M+H)+。实施例80制备(E)-N-甲基-N-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺a)N-甲基-N-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺根据实施例76(a)的方法，只是用2-(甲基氨基甲基)-3-甲基苯并[b]噻吩(1.53g，8mmol)代替1-甲基-2(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制备标题化合物，它无需进一步纯化而使用。b)(E)-N-甲基-N-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺根据实施例76(b)的方法，只是用6-溴-3，4二氢-1H-1，8-萘啶-2-酮(1.3g，5.7mmol)代替2-苯基氨基-5-溴吡啶，制备标题化合物(0.85g，33％)灰白色固体MS(ES)m/e 392.2(M+H)+。
实施例81制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-(2-甲基苯并[b]噻吩-3-基甲基)丙烯酰胺根据实施例77的方法，只是用2-甲基-3-(甲基氨基甲基)苯并[b]噻吩(1.2g，6.1mmol)代替1，2-二甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制备标题化合物(1.22g，59％)浅黄色固体MS(ES)m/e 338.2(M+H)+。
实施例82
制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(3，4-二甲基噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用3，4-二甲基-2(甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-b]噻吩(0.026g，0.126mmol)代替1-甲基-2(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制备标题化合物(0.013g，72％)白色固体MS(ES)m/e 358(M+H)+。
实施例83制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基萘-2-基甲基)丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用1-甲基-2-(甲基氨基甲基)萘(0.100g，0.54mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制备标题化合物(0.088g，49％)白色固体MS(ES)m/e 332(M+H)+。
实施例84制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3b1吡啶-3-基甲基)丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用1-甲基-3-(甲基氨基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.2g，1.14mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制备标题化合物(0.19g，52％)白色固体MS(ES)m/e 322(M+H)+。
实施例85制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)N-(2，3-二氢-1H-3a-氮杂环戊烷并[a]茚-8-基)-N-甲基丙烯酰胺根据实施例1的方法，只是用2，3-二氢-8-(甲基氨基甲基)-1H-3a-氮杂环戊烷并[a]茚(0.100g，0.5mmol)代替1-甲基-2-(甲基氨基甲基)-1H-吲哚，制备标题化合物(0.063g，36％)白色固体MS(ES)m/e 347(M+H)+实施例86肠胃外的剂量单位组合物如下制备含有20mg实施例1化合物的无菌干粉末的制剂；将20mg化合物溶解在15ml蒸馏水中，溶液在无菌条件下过滤装入25ml多剂量安瓶中并冻干。粉末通过加入20ml的5％葡萄糖水溶液(D5W)重新构成用于静脉内和肌内注射的溶液。因而剂量通过注射体积确定。随后可通过将计量体积的该剂量单位加入其它用于注射的D5W体积中稀释或计量的单位可加入用于分散药物的机构，例如用于IV滴注输入或其它注射输入系统的瓶或袋中。
实施例87口服剂量单位组合物用于经口给药的胶囊通常将50mg的实施例1的化合物与75mg的乳糖和5mg的硬脂酸镁混合和研磨制备。将得到的粉末过筛，填充入硬明胶胶囊中。
实施例88口服剂量单位组合物用于经口给药的片剂通过将20mg蔗糖、150mg硫酸钙二水合物和50mg实施例1的化合物和10％明胶溶液混合和造粒制备。将湿颗粒过筛，干燥与10mg淀粉、5mg滑石和3mg硬脂酸混合，压制成片。
如上描述完全公开了如何制备和使用本发明的化合物。然而，本发明并不限制于上面描述的具体实施方案，但是它包括所有在如下权利要求范围内的所有改变。本文引用的各种杂志、专利和其它出版物包括了现有技术的状态，全部描述的内容列为本文参考文献。
权利要求
1.式(I)化合物 其中 R1是H或C1-4烷基；R2是H、C1-4烷基或C3-6环烷基；R3是 R4是H或C1-4烷基； 表示两个指定的键之一是双键，另一个是单键；当与其连接的键是双键时R5是CH2，或当与其连接的键是单键时R5是H或C1-4烷基；R6是H或C1-4烷基；R7是H或C1-6烷基或-C0-6烷基-Ar；Y是H、C1-4烷基、N(R’)2、NHC(O)R’、NHCH2C(O)R’或NHC(O)CH＝CHR’；每个X分别是H、C1-4烷基、CH2OH、OR’、SR’、CN、C(R’)2、CH2N(R’)2、NO2、CF3、CO2R’、CON(R’)2、COR’、NR’C(O)R’、F、Cl、Br、I或-S(O)rCF3；W是S或O；Q是H或C1-4烷基；M是CH2或O；L是CH2或C(O)；E是O或NR’；每个R’分别是H、C1-6烷基或-C0-6烷基-Ar；和r是0、1或2；或其可药用的盐。
2.权利要求1的化合物，它是式(Ia)化合物
3.权利要求2的化合物，它是式(II)化合物
4.权利要求1的化合物，它是式(IIa)化合物
5.权利要求1的化合物，它是式(IIb)化合物
6.权利要求1的化合物，其中R3是
7.权利要求1的化合物，其中R3是
8.权利要求1的化合物，其中R3是
9.权利要求1的化合物，它是(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(4-氨基苯基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-2-丁烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-丙基丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(萘-1-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(萘-2-基甲基)丙烯酰胺；2-(6-氨基吡啶-3-基甲基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(苯并呋喃-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-基)-N-甲基-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-3-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)]-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺；(E)-3-[6-乙酰氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-IH-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(萘-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-环丙基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(喹啉-3-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙烯酰胺；(E)-3-[6-乙酰氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基1-N-(1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(2氧代丙基氨基)吡啶-3-基]丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-[6-氨基-5-(羟基甲基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1-乙基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N甲基丙烯酰胺；(E)-3-[6-((E)-丁-2-烯酰氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺；(E)-3-[6-氨基-5-[(2-羟基乙基氨基)羰基]吡啶-3-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-[6-氨基吡啶-3-基1-N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-[6-氨基吡啶-3-基]-N-(1H-茚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(6-甲基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基甲基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(I-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(2-氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d]-1，3-嗪-6-基)丙烯酰胺；(E)-3-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-[6-[(2-羧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-[6-(3-乙基脲基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-N-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(丙酰氨基)吡啶-3-基]丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1，4-二甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(3-甲基-脲基)吡啶-3-基]丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(4-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(3，4-二甲基噻吩并[2，3-b]噻吩-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(苯基氨基)吡啶-3-基]丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基萘-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺；(E)-3-[2-氨基嘧啶-5-基]-N-甲基-N-(3-甲基-1H-茚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-[6-(吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基]丙烯酰胺；(E)-3-[2-(乙酰氨基)嘧啶-5-基]-N-甲基-N-(1-甲基-1H-茚-2-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-N-(1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-茚-2-基甲基)-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3b1吡啶-3-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(7-氨基吡啶-3-基)-N-(1，7-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N甲基丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1，5-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(2，3-二氢-1H-3a-氮杂环戊烷并[a]茚-8-基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-甲基-(2-甲基苯并[b]噻吩-3-基甲基)丙烯酰胺；(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1-苄基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-嗪-7-基)丙烯酰胺；(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙酰胺；或其可药用的盐。
10.药物组合物，其含有权利要求1的化合物和可药用的载体。
11.抑制FabI的方法，其包括向需要的患者给药权利要求1的化合物。
12.抑制FabK的方法，其包括向需要的患者给药如下化合物(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙酰胺；或(E)-N-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙酰胺；或其可药用的盐。
13.治疗细菌感染的方法，其包括向需要的患者给药权利要求1的化合物。
14.用作药物的权利要求1-9的任一的化合物。
15.权利要求1中定义的式(I)化合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的应用。
16.权利要求1中定义的式(I)化合物在制备用于治疗需要抑制FabI的疾病的药物中的应用。
17.(E)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺；或(E)-N-甲基-N-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酰胺在制备用于治疗需要抑制FabK的疾病的药物中的应用。
18.制备权利要求1中定义的式(I)化合物的方法，其包括(i)使式(III)化合物与式(IV)化合物 其中R2、R3、R4、R5和X是如式(I)中所定义的，带有任何保护的活性官能团，在EDC和HOBT存在下反应；(ii)使式(V)化合物与式(VI)化合物 其中R2、R3和X是如(I)中所定义的，Halo是溴、氯、氟或碘，带有任何保护的活性官能团，在钯(II)盐，膦配位体和碱存在下反应；随后除去任何保护基团，和选择性地形成可药用的盐。
19.制备丁烯酰基-ACP的方法，其包括使丁烯酰基CoA和apo-酰基载体蛋白质在肺炎链球菌ACP合成酶存在下反应。
20.筛选Fab I或FabK抑制剂的方法，其包括(i) 提供含有Fab I或FabK、丁烯酰基-ACP和NADPH或NADH的反应混合物；(ii) 使候选化合物与上述反应混合物接触；和(iii) 检测Fab I或FabK的抑制。
全文摘要
本发明公开了式(I)化合物或其可药用的盐,它是FabI抑制剂,用于治疗细菌感染。在所述式中,(A)是(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)或(p);(I)其中R
文档编号A61K31/407GK1378542SQ00813989
公开日2002年11月6日 申请日期2000年10月6日 优先权日1999年10月8日
发明者威廉·H·米勒, 肯尼思·A·纽兰德, 马克·A·西费尔德, 艾琳·N·尤津斯卡斯, 小沃尔特·E·德沃尔夫, 戴利亚·R·杰卡斯 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司