mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物的组合形式的制作方法

专利名称：mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物的组合形式的制作方法
mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物的组合形式
本发明涉及癌症联合治疗，例如药学活性有机化合物的组合形式，例 如抗叶酸剂化合物和mTOR抑制剂的组合形式。
本文中所用的mTOR抑制剂是靶向于细胞内mTOR ("雷帕霉素的哺 乳动物靶点")的化合物。mTOR是磷脂酰肌醇3-激酶(P13-激酶)相关激酶 族的成员。化合物雷帕霉素和其它mTOR抑制剂通过与其细胞内受体 FKBP12 (FK506-结合蛋白12)形成复合物而抑制mTOR活性。mTOR通 过调节一些不同翻译蛋白的磷酸化状态来调节特定mRNA的翻译，所述翻 译蛋白主要是4E-PB1、 P70S6K(p70S6激酶l)和eEF2。
本文中所用的mTOR抑制剂包括雷帕霉素和雷帕霉素衍生物。
雷帕霉素是由吸水链霉菌产生的下式的已知的大环内酯抗生素
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雷帕霉素^f汙生物包括例如在第40和/或16和/或32位被取代的雷帕霉素。
雷帕霉素衍生物的实例包括40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-羟基烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-(2-羟基)-乙基-雷帕霉素(依维莫司)， 在这里也,皮称为"^ft合物A"，
在40位上被杂环基取代的雷帕霉素衍生物，例如40-表-(四喳基)-雷帕 霉素(也被称为ABT578),
32-脱氧-雷帕霉素衍生物和32-羟基-雷帕霉素衍生物，如32-脱氧雷帕 霉素，
16-0-取代的雷帕霉素衍生物如16-戊-2-炔氧基-32-脱氧-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素或16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氩 -40-0-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，
在40位氧上被酰化的雷帕霉素衍生物，例如40-[3-羟基-2-(羟基-甲 基)-2-甲基丙酸酯l-雷帕霉素(也被称为CCI779或特罗莫司(temsirolimus))，
如WO9802441或WO0114387中公开的雷帕霉素衍生物(有时也被称 为雷帕霉素类似物(rapalogs))，例如包括AP23573，如40-O-二甲基氧膦基 -雷帕霉素，
以百利莫司(biolimus)(百利莫司A"的名称公开的化合物，包括 40-O-(2-乙氧基)乙基-雷帕霉素，和以TAFA-93、 AP23464、 AP23675或 AP23841的名称〃>开的化合物；或
例如在WO2004101583、 WO9205179、 WO9402136、 WO9402385和 W09613273中公开的雷帕霉素衍生物。
优选的mTOR抑制剂包括
雷帕霉素，和/或
40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，和/或 32-脱氧雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔氧基-32-脱氧雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-40-0-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，和/或 40-[3-羟基-2-(羟基-甲基)-2-甲基丙酸酯-雷帕霉素(也被称为CCI779) 和/或
40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也被称为ABT578),和/或
所谓的雷帕霉素类似物，例如在WO9802441 、 WO0114387和 WO0364383中公开的化合物、AP23573、 AP23464、 AP23675或AP23841, 例如AP23573，和/或
以TAFA-93的名称公开的化合物，和/或
以百利莫司的名称公开的化合物。
mTOR抑制剂更优选地选自
雷帕霉素，和/或
40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，和/或 32-脱氧雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔氧基-32-脱氧雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-40-0-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，和/或 40-[3-羟基-2-(羟基-曱基)-2-曱基丙酸酯1-雷帕霉素(也被称为CCI779) 和/或
40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也被称为ABT578),和/或 AP23573，
优选40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素。
根据所观察到的活性，发现mTOR抑制剂例如可用作药物，例如可用 作免疫抑制剂，例如用于治疗移植后的情况；用作抗炎化合物，例如用于 治疗IBD、 RA;用作抗变态反应化合物，例如用于治疗牛皮癣，并且还具 有使其可用于癌症化疗例如用于治疗实体瘤，尤其是晚期实体瘤的有效的 抗增殖活性。
雷帕霉素和其它雷帕霉素衍生物例如可以以雷帕霉素或雷帕霉素衍生 物已知的剂量酌情给药，例如依维莫司可以以O.l mg至高至25mg，如0.1 mg至高至15 mg如O.l mg至10 mg例如O.l mg、0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg、 1 mg、 2.5 mg、 5 mg或10 mg，优选1 mg至10 mg的剂量口月良给药，例 如可以以(可分散)片剂形式给药;例如周剂量可包括高至70 mg ，例如30 mg
至70mg,如30mg至50mg;其取决于所治疗的疾病。其它雷帕霉素衍生 物可以以类似剂量范围给药。
抗叶酸剂化合物是已知的并且对一种或多种用叶酸并且特别是叶酸的 代谢衍生物作为底物的酶有抑制作用。
例如包括下式的化合物
COOH
■US5344932.
其中
Ri是-OH或-NH2;
R3是未被取代或被氯、氟、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的1，4-亚苯 基或1，3-亚苯基；未被取代或被氯、氟、甲基、曱氧基或三氟甲基取代的 亚噻吩基或亚呋喃基；亚环己基；或亚链烷烃基；
R4是氢、甲基或羟基甲基；并且
Rs是氢、l至6个碳原子的烷基、或氨基；
例如被标为*的碳原子上的取代基的构型是S;
例如游离形式或可药用盐形式；任选地为溶剂化物形式；
优选下式的化合物
COOH
COOH
H,N
PERMETREXED
例如为钠盐如二钠盐形式，例如为溶剂化物如水合物例如七7JC合物形式。
式PERMETREXED的化合物以培美曲德的名称已知并且以Alimta 的商品名以二钠盐七7JC合物的形式祐i比准用于注射。
式I的抗叶酸剂化合物似乎特别是具有作为胸苷酸合成酶抑制剂的活
性，该酶利用N5，N1G -亚甲基四氢叶酸盐作为辅酶催化脱氧尿苷酸曱基化为 脱氧胸苷酸。因此，可以用该化合物抑制依赖于该酶的抑制的这些肿瘤的 生长。
US5344932的化合物据称可抑制包括绒毛膜癌、白血病、女性乳房的 腺癌、头和颈的表皮样(印idermid)癌、鳞状或小细胞肺癌和各种淋巴肉瘤 在内的肿瘤的生长。US5344932的化合物据称还可用于治疗覃样肉芽肿病 ---种皮肤癌；和牛皮癣。
具体地讲，Alimta⑧被推荐用于治疗(恶性)间皮瘤，其是一种间皮细胞 的癌症，该类癌症可形成于胸膜(胸膜间皮瘤)、腹部(例如衬在腹腔中的组 织的间皮瘤(腹膜间皮瘤)和肺的衬层的间皮瘤或者生殖器官的衬层的间皮 瘤(良性间皮瘤))、复发的非小细胞肺癌(NSCLC)、妊娠性滋养层细胞瘤。
ALIMTA⑧的推荐剂量为500 mg/m2，在每个给药周期的第1天以静 脉内输入形式在IO分钟内进行给药，给药周期为21天，例如用于治疗非 小细胞肺癌，例如或者与顺铂联合用于治疗间皮瘤，例如恶性胸膜间皮瘤 (顺铂的推荐剂量为75 mg/m2,在ALIMTA给药结束后约30分钟开始， 在2小时内输入)。
抗叶酸剂化合物发展的 一个限制因素是抗叶酸剂的细胞毒性和随后的 效力可能与一些患者相当大的毒性有关。此外，抗叶酸剂还是一类伴有偶 发的严重骨髓抑制和胃肠毒性的物质，该类作用虽然罕见，但是死亡风险 高。不能控制这些毒性使得临床上放弃了一些抗叶酸剂的研发和使另一些 抗叶酸剂的临床研发复杂化。
现在发现，mTOR抑制剂和抗叶酸剂例如式IuS5344932化合物的组合在 mTOR抑制剂和/或式IuS534柳2化合物有用的病症的治疗中表现出令人吃
惊的结果，例如可用于治疗炎症或(自身)免疫病症，例如牛皮癣和用于治 疗癌症，例如肿瘤。
令人吃惊地是，通过存在mTOR-抑制剂可在不会对治疗功效产生不利
影响的情况下降低式IuS5344932的抗叶酸剂造成的一些毒性作用。如果联合
给药，与获得相似作用的单一治疗相比，用式IUS5344932的化合物和mTOR 抑制剂协同地联合治疗令人吃惊地降低了各单一药物的数量。令人吃惊地 是，mTOR抑制剂和式IUSS344932化合物的组合可降低与给予式IUS5344932的 抗叶酸药有关的毒性事件，例如以协同方式起效。 在一些不同的方面，本发明提供了
1.1 一种包含mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物的组合形式。 本发明提供的组合形式包括药物组合形式。
另一方面，本发明提供了
1.2 —种包含mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物的药物组合形式。 本发明提供的(药物)组合形式包括
-固定的组合形式，其中两种或多种药学活性剂例如mTOR抑制剂和 抗叶酸剂化合物位于同 一制剂中，
-药盒，其中位于独立制剂中的两种或多种药学活性剂例如mTOR抑 制剂和抗叶酸剂化合物在相同的包装中销售，例如具有用于共同给药的说 明；和
-自由组合形式，其中两种或多种药学活性剂例如mTOR抑制剂和抗 叶酸剂化合物被独立包装，但是提供用于同时或顺序给药的说明。 另一方面，本发明提供了
1，3 —种药物组合物，除可药用的赋形剂外，其联合包含mTOR抑 制剂和抗叶酸剂化合物。
1.4 一种药物包装，其包含mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物以及用 于联合给药的说明。
1.5 —种药物包装，其包含mTOR抑制剂和用于与抗叶酸剂化合物 联合给药的说明。
1.6 —种药物包装，其包含抗叶酸剂化合物和用于与mTOR抑制剂 联合给药的说明。
根据本发明，本发明提供的组合形式包括药物组合形式、药物组合物 和药物包装并且在本文中也被称为"本发明的组合形式"。
本发明的组合形式可用于治疗由mTOR和/或胸苷酸合成酶介导的病 症，例如由mTOR和胸苷酸合成酶介导的病症，如mTOR抑制剂和/或抗 叶酸剂化合物对其有用的病症，例如mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物对其 有用的病症，例如可用于治疗炎症、免疫病症，例如自身免疫病症，如牛 皮癣和用于治疗与癌症有关的病症，例如与细胞过度增殖有关的病症，如 与
-癌症，
-实体瘤，
-内分泌肿瘤，
-肿瘤生长，
-间皮瘤有关的病症。
本文中所用的与癌症有关的病症，例如与细胞过度增殖有关的病症包 括例如恶变前的情况、过度增殖病症、原发或转移的癌症、宫颈癌、起源 自不受控的细胞增殖的癌症、实体瘤、与肿瘤生长有关的病症、淋巴瘤、 B-细胞或T-细胞淋巴瘤、良性肺瘤、良性增殖障碍病症、肾癌、食管癌、 胃癌、膀胱癌、乳癌、结肠癌、肺癌、黑素瘤、鼻咽癌、骨癌、卵巢癌、 子宫癌；前列腺癌、皮肤癌、蕈样肉芽肿病、白血病、肺瘤新血管形成、
血管瘤、脊髓发育异常病症、对正常的死亡诱导信号不能响应(无限增殖 化)、细胞运动性和侵袭性增加、遗传不稳定性、基因表达失调、(神经)内 分泌癌(类癌瘤)、血癌、淋巴细胞性白血病、成神经细胞瘤(成神经细胞瘤 是一种其中在肾上腺、颈、胸或脊髓的神经组织中形成恶性(癌)细胞的疾 病)、软组织癌、转移。
本文中所用的与癌症有关的病症包括实体瘤和/或胂瘤转移(不管其位 置如何)，例如脑和其它中枢神经系统肿瘤(例如脑脊膜、脑、脊髓、颅神 经以及中枢神经系统的其它部分的肿瘤，例如成胶质细胞瘤或脊髓胚细胞
瘤)；头和/或颈癌；乳房肿瘤；循环系统肿瘤(例如心脏、纵隔和胸膜以及 其它胸廓内器官、血管肿瘤和与肿瘤有关的血管组织)；排泄系统月中瘤(例 如肾、肾盂、输尿管、膀胱、其它和未特别提到的泌尿器官);胃肠道肿瘤(例
如食道、胃、小肠、结肠、结肠直肠、直肠乙状结肠连接部、直肠、肛门 和肛管)、涉及肝和肝内胆管、胆嚢、其它和未特别提到的胆管部分、胰腺、
其它和消化器官的肿瘤);头和颈；口腔(唇、舌、牙龈、口底、腭、口腔的 其它部分、腮腺、和唾液腺的其它部分、扁桃体、口咽、鼻咽、梨状隐窝、 舌下部、和唇、口腔以及咽的其它部位);生殖系统肺瘤(例如外阴、阴道、 宫颈、子宫体、子宫、卵巢、和与女性生殖器官有关的其它部位、胎盘、 阴茎、前列腺、睾丸、和与男性生殖器官有关的其它部位);呼吸道肺瘤(例 如鼻腔和中耳、副鼻窦、喉、气管、支气管和肺，例如小细胞肺癌或非小 细胞肺癌);骨骼系统肿瘤(例如骨和四肢的关节软骨、骨关节软骨和其它部 位);皮肤肿瘤(例如皮肤的恶性黑素瘤、非-黑素瘤皮肤癌、皮肤的基底细胞 癌、皮肤的鳞状上皮细胞癌、间皮瘤、卡波济肉瘤、蕈样肉芽肿病);和涉 及其它一些组织的肿瘤，所述其它组织包括外周神经和植物神经系统、结 締组织和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼睛和附件、曱状腺、肾上腺和其它 内分泌腺以及相关结构；淋巴结的未特别提到的继发性恶性肿瘤、呼吸和 消化系统的继发性恶性肿瘤以及其它部位的继发性恶性肿瘤。
本文中所用的与癌症有关的病症包括由内分泌肿瘤介导的内分泌肺瘤 病症，包括神经内分泌肿瘤，如胰腺神经内分泌肺瘤。类癌瘤是神经内分 泌肿瘤并且包括源自前肠的类癌瘤，例如支气管或胃类癌瘤；源自中肠的 类癌瘤，例如，小肠或阑尾类癌瘤；或源自后肠的类癌瘤，例如直肠类癌 瘤;如GI道的类癌瘤。
类癌瘤癌症的症状包括例如类癌瘤综合征。
本文中所用的与癌症有关的病症包括与肺瘤的生长有关的病症，例如 包括绒毛膜癌、白血病、女性乳房的腺癌、头和颈的表皮癌、鳞状或小细 胞肺癌和各种、林巴肉瘤。
本文中所用的与癌症有关的病症包括(恶性)间皮瘤，其是间皮细胞的 癌症，例如该类癌症可形成于胸膜(胸膜间皮瘤)、腹部(例如衬在腹腔中的 组织的间皮瘤(腹膜间皮瘤)和肺的衬层的间皮瘤或者生殖器官的衬层的间 皮瘤(良性间皮瘤))、复发的非小细胞肺癌(NSCLC)、妊娠性滋养层细胞瘤。
此外，不管肿瘤和/或转移的位置如何，在上下文中提及肿瘤、肿瘤疾 病、癌或癌症时，也包括初始器官或组织和/或任何其它部位中的转移瘤。 本文中所用的病症包括疾病。 另一方面，本发明提供了
2.1— 种治疗由mTOR和/或胸苷酸合成酶介导的病症的方法，所述病症如 炎症、(自身)免疫、变态反应性病症或者与癌症有关的病症，例如与细 胞过度增殖有关的病症；
优选自身免疫病症和与癌症有关的病症，
该方法包括给需要其的个体联合施用治疗有效量的mTOR抑制剂和抗 叶酸剂4匕合物，例如顺次或同时施用。
2.2— 种治疗癌症的方法，例如该癌症是由mTOR和/或胸苷酸合成酶介导 的，该方法包括给需要其的个体联合施用治疗有效量的mTOR抑制剂 和抗叶酸剂4匕合物，例如顺次或同时施用。
2.3— 种抑制癌症生长的方法，例如该癌症是由mTOR和/或胸苷酸合成酶 介导的，该方法包括给需要其的个体联合施用治疗有效量的mTOR抑 制剂和抗叶酸剂化合物，例如顺次或同时施用。
2.4— 种抑制或控制癌症的方法，例如该癌症是由mTOR和/或胸苷酸合成 酶介导的，该方法包括给需要其的个体联合施用治疗有效量的mTOR 抑制剂和抗叶酸剂化合物，例如顺次或同时施用。
2.5— 种^秀导癌症消退的方法，例如该癌症是由mTOR和/或胸苷酸合成酶 介导的，例如i秀导癌症质量降低，其包括给需要其的个体联合施用治疗 有效量的mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物，例如顺次或同时施用。
2.6— 种治疗癌症4曼袭性或者与该类癌症生长有关的症状的方法，例如该癌 症是由mTOR和/或胸苷酸合成酶介导的，该方法包括给需要其的个体 联合施用治疗有效量的mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物，例如顺次或 同时施用。 2.7—种预防癌细力包转移扩散的方法，例如该癌症是由mTOR和/或胸苷酸 合成酶介导的，该方法包括给需要其的个体联合施用治疗有效量的 mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物，例如顺次或同时施用。
该类治疗可以通过使用上面1.1至1.6下所述的任何组合形式来完成。 另一方面，本发明提供了
3.1 上面1.1至1.6下所述的任何组合形式用于上面2.1至2.7下所述 的任何方法的用途。
3.2 用于上面2.1至2.7下所述的任何方法的上面1.1至1.6下所述的 任l可组合形式。
另一方面，本发明提供了
4.1 本发明的mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物的组合形式作为药物 例如用于上面2.1至2.7下所述的任何方法中的药物的用途。
4.2作为药物例如用于上面2.1至2.7下所述的任何方法中的药物的 本发明的mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物的组合形式。
另一方面，本发明提供了
5.1 本发明的mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物的组合形式用于制备 药物，例如用于上面2.1至2.7下所述任何方法中的药物的用途。
5.2 用于制备药物，例如用于上面2.1至2.7下所述的任何方法中的 药物的本发明mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物的组合形式。
5.3 —种制备用于上面2.1至2.7下所述的任何方法中的药物的方法， 其包括
a) 将mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物与可药用的赋形剂结合例如混 合到一起，或者
b) 将mTOR抑制剂与可药用的赋形剂结合例如混合到一起，从而获 得药物组合物COMPl，并且将抗叶酸剂化合物与可药用的赋形剂结合例 如混合到一起，从而获得药物组合物COMP2,并且
(i) 将药物组合物COMP1和药物组合物COMP2组合到一个单一包 装中，或者
(ii) 将药物组合物COMP1独立包装并将药物组合物COMP2独立包 装，但是向各包装中放入用于将药物组合物COMP1和药物组合 物COMP2联合给药的说明。
根据本发明，与使用单一治疗相比，由mTOR和/或胸苷酸合成酶介 导的病症的联合治疗获得了改善，例如可降低抗叶酸剂化合物的毒性，与 单一治疗相比，可增加mTOR抑制剂的活性或抗叶酸剂化合物的活性，例 如联合治疗可产生协同作用或者可克服对mTOR抑制剂或抗叶酸剂化合 物的抗药性，例如当用于上面2.1至2.7下所述的任何方法中时。
另一方面，本发明提供了
6.1 包含一定数量mTOR抑制剂和一定数量抗叶酸剂化合物的本发 明的组合形式，其中所述数量适宜产生协同治疗作用。
6.2 —种改善抗叶酸剂化合物的治疗效用的方法，其包括共同给予例 如相伴或顺次给予治疗有效量的mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物。
6.3—种改善mTOR抑制剂的治疗效用的方法，其包括共同给予，例 如相伴或顺次给予治疗有效量的mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物。
6.4 —种降低与抗叶酸剂化合物的给药有关的毒性的方法，其包括给所 述个体联合施用有效量的抗叶酸剂化合物和有效量的mTOR抑制剂，
例如用于上面2.1至2.7下所述的任何方法中。
本文中所用的治疗包括治疗和预防，优选治疗。
本发明的组合形式，例如用于本发明所提供的任何方法中的组合形式 可进一步包括另一种药物。
本文中所用的另 一种药物包括除mTOR抑制剂或抗叶酸剂化合物外的 在本发明所提供的用途或方法中具有有益作用的任何药物。该类药物例如 包括
-抗炎和/或免疫调节药， -抗癌药-麻醉剂 -止竭药。
另一方面，本发明提供了
7.1 本发明的组合、本发明所提供的方法或用途，其中，除mTOR 抑制剂与抗叶酸剂化合物的组合外还包括至少 一种其它药物，
例如其中所述其它药物选自抗炎药、免疫调节药、抗癌药、麻醉剂和/ 或止泻药。
另一方面，本发明提供了 mTOR抑制剂与抗叶酸剂化合物联合在本发 明所提供的任何方法中的用途。
另一方面，本发明提供了 mTOR抑制剂与抗叶酸剂化合物联合在本发 明所提供的组合形式或药物组合物或药物包装中的任何一种中的应用。
倾向于与本发明的组合形式联用，例如用于联合治疗的抗炎和/或免疫 调节药包括例如
-调节剂，例如神经钙蛋白的抑制剂，例如环孢菌素A、 FK506;
-具有免疫抑制性质的子嚢霉素类，例如ABT-281、 ASM981;
-皮质类固醇类；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤；来氟米特；咪唑立滨；
-麦考酚酸或盐;例如麦考酚酸钠；
-15-脱氧司加林(spergualine)或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物； -调节剂，例如bcr-abl酪氨酸激酶活性的抑制剂； -调节剂，例如c-kit受体酪氨酸激酶活性的抑制剂； -调节剂，例如PDGF受体酪氨酸激酶活性的抑制剂，例如Gleevec(伊 马替尼)；
-调节剂，例如p38MAP激酶活性的抑制剂，
-调节剂，例如VEGF受体酪氨酸激酶活性的抑制剂，
腸调节剂，例如PKC活性的抑制剂，例如WO0238561或WO0382859
中所公开的化合物，例如实施例56或70的化合物；
-调节剂，例如JAK3激酶活性的抑制剂，例如N-千基-3,4-二羟基-亚
苄基-氰基乙酰胺a-氰基-(3，4-二羟基)-N-苄基肉桂酰胺(酪氨酸磷酸化抑制
剂AG 490)、灵菌红素25-C(PNU156804)、 [4-(4'-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲 氧基喹唑啉(WHI-P131)4-(3'-溴-4'-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基全唑 啉(WHI-P154)、 [4-(3，，5'-二溴-4'-羟基苯基)-氨基-6，7-二曱氧基会唑啉
WHI國P97、 KRX-211、 3-((3R，4R)-4-甲基画3國[曱基画(7H画吡咯并[2，3-d]嗜咬-4漏 基)-氨基-哌啶-l-基)-3-氧代-丙腈，游离形式或可药用盐形式，例如单柠檬 酸盐(也,皮称为CP-6卯，550)、或如WO2004052359或WO2005066156中乂> 开的化合物；
-调节剂，例如S1P受体活性的激动剂或调节剂，例如任选地4皮磷酸化 的FTY720或其类似物，例如任选地被磷酸化的2-M-2-[4-(3-节氧基苯硫 基)-2-氯苯基l乙基-l，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨 基)-乙基1-2-乙基-千基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其可药用的盐；
画免疫抑制的单克隆抗体，例如，白细胞受体例如Blys/BAFF受体、 MHC、 CD2、 CD3、 CD4、 CD7、 CD8、 CD25、 CD28、 CD40、 CD45、 CD52、 CD58、 CD80、 CD86、 IL-12受体、IL-17受体、IL-23受体或其
配体的单克隆抗体；
-其它免疫调节化合物，例如具有至少一部分CTLA4或其突变体的细 胞外区域例如至少CTLA4或其与非CTLA4蛋白序列相连的突变体的至少 细胞外部分，例如CTLA4Ig(例如被称为ATCC 68629)或其突变体的重组 结合分子，例如LEA29Y;
隱调节剂，例如粘附分子活性的抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1 或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂，
-调节剂，例如MIF活性的抑制剂，
-5-氨基水杨酸盐(5丛8八)活性剂，如柳氮磺吡啶、Azulfidine 、 Asacol 、 Dipentum 、 Pentasa⑧、Rowasa 、 Canasa⑧、Colazal 、例如包含美沙 拉秦的药物；例如与肝素联合的美沙拉秦；
-调节剂，例如TNF-a活性的抑制剂，例如包括结合TNF-a的抗体， 例如英夫利昔单抗(Remicade⑧)、沙利度胺、利那度胺(lenalidomide)，-释放氧化氮的非甾体抗炎药(NSAID),例如包括COX-抑制性供NO药 (CINOD);
-磷酸二酯酶(phospordiesterase)，例如调节剂，如PDE4B活性的抑制
剂，
-调节剂，例如半胱天冬酶活性的抑制剂，
-调节剂，例如G蛋白偶合受体GPBAR1的激动剂，
-调节剂，例如神经酰胺激酶活性的抑制剂，
-'多功能抗炎，药(MFAID),例如细胞溶质磷脂酶A2(cPLA2)抑制剂， 如与氮基葡聚糖相连的膜-锚定的磷脂酶A2抑制剂；
-抗生素类，如青霉素类、头孢菌素类、红霉素类、四环素类、磺胺类， 如磺胺嘧啶、磺胺异嗜、唑；砜类，如氨苯砜；截短侧耳素类、氟会诺酮类例 如甲硝喳、奮若酮类如环丙沙星；左氧氟沙星；益生菌(probiotics)和共生的 细菌例如乳酸杆菌属、罗伊乳杆菌；
-抗病毒药，如利巴韦林(ribivirin)、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、 扎那米韦、砩酸奥塞米韦、泛昔洛韦、阿扎那韦(atazanavir)、金刚烷胺、 地达诺新、依法韦仑、膦甲酸、茚地那韦、拉米夫定、那非那韦、利托那 韦、沙奎那韦、司他夫定、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、齐多夫定。
倾向于与本发明的组合形式联用例如用于联合治疗的抗炎药包括例如 非甾体抗炎药(NSAIDs)如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯恶洛芬、布氯酸、卡洛 芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲咮洛芬、酮洛芬、 咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、叔洛芬、瘗洛芬酸和硫 恶洛芬)、乙酸纟汙生物(消炎痛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬 酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、Oxpinac、 舒林酸、噻庚乙酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那 酸、甲氯灭酸、曱酚那酸、尼氟灭酸和托芬那酸)、联苯基甲酸衍生物(二 氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺西康)、 水杨酸酯类(乙酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑酮类(阿扎丙宗、 Bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；环加氧酶-2(COX-2)
抑制剂如塞来考昔;IV型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-IV);趋化因子受体，尤 其是CCR-1、 CCR-2和CCR-3的拮抗剂；降低胆固醇的物质如HMG-CoA 还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀和其 它他汀类)、螯合剂类(消胆胺和考来替泊)、烟酸、非诺贝酸衍生物(吉非贝 特、氯贝特(clofibrat)、非诺贝特和苯扎贝特)、和普罗布考；抗胆碱能药 如毒覃碱拮抗剂(异丙托溴铵)；其它化合物如茶碱、柳氮磺胺吡啶和氨基 水杨酸酯类，例如5-氨基水杨酸以及其前体药物、抗风湿剂。
倾向于用作组合伴侣与本发明的组合形式联用例如用于联合治疗的抗 癌药例如包括
i. 甾族化合物；例如泼尼松。
ii. 腺苷-激酶-抑制剂；其靶向、降低或抑制碱基(nucleobase)、核普、 核苷酸和核酸4戈谢，如5-碘块菌素，其也被称为7H-吡咯并2，3-d嗜啶-4-胺，5-碘-7-p-D-呋喃核糖基。
iii. 增强5-FU-TS键的助剂以及革S向、降低或抑制碱性磷酸酶的化合物， 如亚叶酸、左4t咪唑。
iv. 肾上腺皮质拮抗剂；其靶向、降低或抑制肾上腺皮质活性和改变皮 质类固醇的外周代谢，从而导致17-羟基皮质类固醇降低，如米托坦。
v. AKT途径抑制剂；如靶向、降低或抑制Akt(也被称为蛋白激酶 B(PKB))的化合物，如鱼藤素，其也^f皮称为3H-二[1]苯并吡喃并 [3，4-b:6，，5，-e吡喃曙7(7aH)-酮)，13，13a-二氢-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基-，(7aS, 13aS);和曲西立滨，其也被称为1，4，5，6，8-五氮杂苊烯-3-胺，1，5-二氩-5-甲基 -l-卩-D-呔喃核糖基。
vi. 坑化剂；其造成DNA烷基化和导致DNA分子以及双股交联破裂， 从而干扰了 DNA复制和RNA转录，如氮芥类，例如苯丁酸氮芥、恩比兴、 环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、雌莫司汀(Emcyt⑧)；亚硝基脲类 (nitrosueras)，如卡莫司汀、福莫司汀、罗莫司汀、链佐星(链唑霉素，STZ， Zanosar )、 BCNU; Gliadel;达^巴溱、双氯乙基甲胺，例如为盐酸盐形 式、丙卡巴肼，例如为盐酸盐形式、噻替哌、替莫唑胺(TEMODAR⑧)、
丝裂霉素、六甲密胺、白消安、雌莫司汀、乌拉莫司汀。环磷酰胺例如可
以以市售形式，例如以商标CYCLOSTIN⑧市售的形式进行给药；和异环 磷酰胺可以以HOLOXAN⑥形式进行给药。
vii. 血管发生抑制剂；其靶向、降低或抑制心血管的产生，例如其靼向 蛋氨酸氨基肽酶-2(MetAP-2)、巨噬细胞炎症蛋白-l(MIP-lot)、 CCL5、 TGF-p、脂肪氧合酶、环加氧酶和拓朴异构酶，或者其直接靼向p21、 p53、 CDK2和胶原合成，例如包括烟曲霉素，其也被称为2,4，6，8-十碳四烯二酸， 单[(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-(2R，3R)画2陽甲基墨3画(3-曱基-2陽丁烯基)环氧乙 烷基-l-氧杂螺环[2.5辛-6-基酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI);紫草素，其也被称 为1,4-萘二酮，5，8-二羟基-2-[(lR)-l-羟基-4-甲基-3-戊烯基-(9CI);曲尼司 特，其也被称为苯曱酸，2-3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基氨 基H9C1);熊果酸；苏拉明；Bengamide或其衍生物、沙利度胺、TNP-470。
viii. 抗雄激素药；其阻断了刺激正常和恶性前列腺组织生长的肾上腺和 睾丸源的雄激素作用，如尼鲁米特；比卡鲁胺(CASODEX⑧)，其例如可以 如US4636505中所公开的那样来进行制备。
ix. 抗雌激素药；其在雌激素受体水平拮抗雌激素的作用，例如包括芳 香酶抑制剂，其抑制雌激素产生即底物雄齒烯二酮和睾酮分别向雌酮和雌 二醇的转化，
例如包括阿他美坦、依西美坦、福美坦、氨基格鲁米特、罗利米特 (roglethimide)、外匕鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑(ketokonazole)、伏 氯唑、法倔唑、阿那曲唑、来曲唑、托瑞米芬；比卡鲁胺；氟他胺；他莫 昔芬、枸橼酸他莫昔芬；他莫昔芬；氟维司群；雷洛昔芬、盐酸雷洛昔芬。 他莫昔芬例如可以以其市售形式例如NOLVADEX⑥的形式进行给药；和 盐酸雷洛昔芬以EVISTA⑧的形式市售。氟维司群可以如US4659516中公 开的那样配制和以FASLODEX⑧的形式市售。
x. 抗高钙血症药；其被用于治疗高钙血症，如硝酸镓(III)7JC合物；和帕 米膦酸二钠。
xi. 抗代谢物；其抑制或破坏DNA合成，从而导致细胞死亡，如叶酸 类，例如曱氨蝶呤、培美曲德、雷替曲塞;嘌呤类，例如6-巯基嘌呤；克拉 屈滨、氯法拉滨(clofarabine);氟达拉滨、硫鸟嘌呤、6-硫鸟嘌呤、喷司他 汀(脱氧助间型霉素)；阿糖胞苷；Flexuridine;氟尿嗜啶；5-氟尿嗜咬 (5-FU)、氟尿苷(5-FIJdR)、卡培他滨；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲(例 如Hydrea⑧);DNA脱曱基化剂，如5-氮杂胞苷和地西他滨；依达曲沙。卡 培他滨和吉西他滨例如可以以市售形式，如XELODA⑧和GEMZAR⑧的 形式进行给药。
xii. 细胞凋亡诱导剂；其诱导了一系列导致细胞死亡的正常细胞事件， 例如选择性i秀导了细胞凋亡蛋白XIAP的伴X染色体的(X-linked)哺乳动物 抑制剂，或者例如下调BCL-xL;如乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基l氛基； 籐黄酸；恩贝酸，其也被称为2，5-环己二烯-l，4-二酮，2,5-二羟基-3-十一烷 基-(9CI);三氧化二砷。
xiii. 极光(aurora)激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制从G2/M检查点的 细胞周期的后期阶段(通向有丝分裂检查点和末期有丝分裂的所有通路);如 Binucleine 2，其也被称为甲脒，N'-[l-(3-氯-4-氟苯基)-4-氰基-lH-吡唑-5-基-N，N-二甲基-(9CI)。
xiv. Bruton，s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；其靶向、降低或抑制人和鼠科 动物B细胞发育；如土曲霉酸。
xv. 神经钩蛋白抑制剂；其靶向、降低或抑制T细胞活化途径，如氯 氰菊酯，其也祐:称为环丙烷甲酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二曱基-，氰基(3-笨 氧基苯基)甲基酯；溴氰菊酯，其也被称为环丙烷甲酸3-(2,2-二溴乙烯 基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)曱基酯，(lR，3R);杀灭菊酯，其也被 称为苯乙酸，4-氯-a-(l-甲基乙基)-，氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯；和酪氨酸磷 酸化抑制剂(Tyrphostin) 8;但是不包括环孢菌素或FK506。
xvi. CaM激酶II抑制剂；其靶向、降低或抑制CaM激酶；组成一 族结构相关的酶，该酶包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白轻链激酶、和CaM激 酶I-IV;如5-异奎辆酸，4-[(2S)-2-[(5-异会啉基磺酰基)甲基絲-3-氧代
-3-(4-苯基-l-p底嗪基)丙基苯基酯(9CI);苯磺酰胺，]^-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基I甲基氨基甲基l苯基-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基。
xvii. CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；其靶向、降低或抑制Src-族蛋白-酪氨酸激酶上脱磷酸调节的pTyr残基，其可帮助治疗许多炎性和免疫病 症；如膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基羟基曱基]。
xviii. CDC25磷酸酶抑制剂；其靼向、降低或抑制肿瘤中"达的脱 磷酸细胞周期蛋白依赖性激酶;如1,4-萘二酮，2，3-二[(2-羟基乙基)硫基]。
xix. CHK激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制抗细胞凋亡蛋白Bcl-2的 过表达；如脱溴Hymenialdisine。 CHK激酶抑制剂目标是CHK1和/或 CHK2。
xx. 用于调节染料木素、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂类的控制 剂;如黄豆甙元，其也被称为4H-l-苯并吡喃-4-酮，7-羟基-3-(4-羟基苯基)； 异-奥罗莫星、和酪氨酸磷酸化抑制剂1。
xxi. 环加氧酶抑制剂；例如包括Cox-2抑制剂；其靶向、降低或抑制酶 cox^(环加氧酶-:2);如lH-P引咮J-乙酰胺，l-(4-氯苯甲酰基)曙5-甲氧基-2國甲 基-N-(2-苯基乙基)-(9Cl); 5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，例 如塞来考昔(CELEBREX⑧)、罗非考昔(VIOXX⑧)、艾托考昔、伐地考昔； 或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如，5-甲基-2-(2，-氯-6，-氟苯絲)苯基乙 酸，鲁米考昔(lurairacoxib);和塞来考昔。
xxii. cRAF激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制TNF诱导的E-选择蛋 白和血管粘附分子-1的上调;如3-(3，5-二溴-4-羟基亚节基)-5-碘-1，3-二氬丐| 咮-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二甲基M)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基-4-甲基 苯基I。 Raf激酶在细胞分化、增殖和凋亡中作为细胞外信号转导调节激酶 起着重要的作用。cRAF激酶抑制剂的靶点非限制性地包括RAF1。
xxiii. 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制细胞周期 蛋白依赖性激酶，在哺乳动物细胞周期的调节中起作用;如N9-异丙基-奥罗 莫星；奥罗莫星；PurvalanolB，其也被称为苯甲酸,2-氯-4-[[2-[[(lR)-l-(羟 基曱基)-2-甲基丙基氨基-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基氨基卜(9CI);
Roascovitine;靛玉红，其也被称为2H-叼l味-2-酮，3-(l，3-二氬-3-氧代-2H-吲哚-2-亚基)-l，3-二氢-(9CI); Kenpaullone，其也被称为吲哚并[3，2-d[1
苯并氮杂卓-6(5H)-酮，9-溴-7,12-二氢-(9CI); Purvalanol A,其也被称为 1-丁醇，2-[[6-[(3-氯苯基)氨基卜9-(1-甲基乙基)-911-嘌呤-2-基氨基卜3-曱基 -，(2R)-(9CI);靛玉红-3，-单肟。细胞周期进程被一系列连续事件调节，该事
活。Cdks是通过与其调节亚基，细胞周期蛋白结合形成活性杂二聚体复合 体的一组丝氨^/苏氨酸激酶。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂靶点的实例 非限制性地包括CDK、 AHR、 CDK1、 CDK2、 CDK5、 CDK4/6、 GSK3p 和ERK。
xxiv. 半胱氨酸蛋白酶抑制剂；其耙向、降低或抑制在哺乳动物细胞翻 转和细胞凋亡中起重要作用的半胱氨酸蛋白酶;如4-吗啉甲酰胺，]\-[(18)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯基乙基)丙基氨基卜2-氧代-1-(苯基甲基)乙基。
xxv. DNA嵌合剂；其与DNA结合并抑制DNA、 RNA和蛋白合成;如 普卡霉素、更生霉素。
xxvi. DNA链断裂剂；其造成DNA链分裂和导致DNA合成抑制、抑 制了 RNA和蛋白合成;如博来霉素。
xxvii. E3连接酶抑制剂；其靶向、降低或抑制E3连接酶，该酶抑制 泛素链向蛋白的转移，从而使其在蛋白酶体中降解;如N-((3,3，3-三氟-2-三 氟曱基)丙酰基)磺酰胺。
xxviii. 内分泌激素；其通过主要作用于脑垂体腺上而造成男性体内激 素抑制，净作用是睾酮降低至阉割水平；对女性而言，卵巢雌激素和雄激 素合成都被抑制;如醋酸亮丙瑞林；甲地孕酮、醋酸甲地孕酮。
xxix. 靶向、降低或抑制表皮生长因子族受体酪氨酸激酶(均或杂二聚 体形式的EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4)活性的化合物，如抑制EGF受 体酪氨酸激酶族成员，例如EGF受体、ErbBl、 ErbB2、 ErbB3和ErbB4 或与EGF或EGF-相关配体结合的化合物、蛋白或抗体，并且特别是在 WO 9702266(例如实施例39的化合物)、EP0564409、 W09卯3854、EP0520722 、 EP0566226 、 EP0787722 、 EP0837063 、 US5747498 、 WO9810767 、 WO9730034 、 W09749688 、 W09738983并且尤其是 WO9630347(例如4皮称为CP 358774的化合物)、WO9633980(例如^皮称为 ZD 1839的化合物)；和WO 9503283(例如被称为ZM105180的化合物)中 一般和具体公开的这些化合物、蛋白或单克隆抗体，例如包括双相作用的 酪氨酸激酶抑制剂(ErbBl和ErbB2) Lapatinib(GSK572016),例如 Lapatinib 二甲苯磺酸盐；潘妥单抗(panituzumab)、 曲妥单抗 (HERCEPTIN⑧)、西妥昔单抗、Iressa、 OSI-774、 CI-1033、 EKB曙569、 GW-2016、 El.l、 E2.4、 E2.5、 E6.2、 E6.4、 E2.ll、 E6.3或E7.6.3、 7H-吡咯并-[2,3-d嗜咬衍生物，其例如在WO03013541中被公开、Erlotinib、 Gefitinib。 Erlotinib可以以其市售形式例如TARCEVA⑧形式被给药， Gefitinib可以以IRESSA⑧形式给药，作用于表皮生长因子受体的人单克 隆抗体包括ABX-EGFR。
xxx. EGFR、 PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；如EGFR激酶抑制剂包括酪 氨酸砩酸化抑制剂23、酪氨酸磷酸化抑制剂25、酪氨酸磷酸化抑制剂47、 酪氨酸磷酸化抑制剂51和酪氨酸磷酸化抑制剂AG 825; 2-丙烯酰胺，2-氰 基一3-(3，4-二羟基苯基)-N-笨基-(2E);酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1478;薰草 菌素A; 3-吡啶乙腈，a-[(3，5-二氯苯基)亚甲基-，(aZ); EGFR、 PDGFR酪 氨酸激酶抑制剂的实例例如包括酪氨酸磷酸化抑制剂46。 PDGFR酪氨酸 激酶抑制剂包括酪氨酸磷酸化抑制剂46。 EGFR激酶抑制剂的目标包括鸟 苷酸环化酶(GC-C)HER2、 EGFR、 PTK和微管蛋白。
xxxi. 法尼基转移酶抑制剂；其靶向、降低或抑制Ras蛋白；如a-羟 基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[(2S，3S)-2-[(2R)-2-氨基-3-巯基丙基氨 基-3-甲基戊基]氧基H-氧代-3-苯基丙基氨基-4-(曱基磺酰基)-，l-甲基乙 基酯，(2S);手霉素A; L-744，832或DK8G557、 Tipifarnib (R115777)、 SCH66336 (Lonafarnib)、 BMS-214662,
xxxii. Flk-l激酶抑制剂；其靼向、降低或抑制Flk-l酪氨酸激酶活 性;如2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羟基-3，5-二(l-甲基乙基)苯基-N-(3-苯基丙 基)-(2E)。 Flk-l激酶抑制剂的目标非限制性地包括KDR。
xxxiii. 糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；其靶向、降低或抑制糖原 合成酶激酶-3(GSK3);如靛玉红-3，-单肟。在许多细胞过程的信号转导级联 中都涉及糖原合成酶激酶-3 (GSK-3;微光相关蛋白激酶I)——一种高保 守、普遍表达的丝氨^/苏氨酸蛋白激酶，其是一种已经表明参与调节不同 组细胞功能的蛋白激酶，所说细胞功能包括蛋白合成、细胞增殖、细胞分 化、微管组装/分解和细胞凋亡。
xxxiv. 组蛋白脱乙酰基酶(HDAQ抑制剂；其抑制组蛋白脱乙酰基酶 并具有抗增生活性；如在WO0222577中公开的化合物，尤其是N-羟基 -3-[4-[(2-羟基乙基)[2-(111-吲哚-3-基)乙基-氨基1曱基1苯基卜2￡-2-丙烯酰 胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺以及其可药用的盐；辛二酰基苯胺(suberoylanilide)异羟將酸 (S AHA); [4-(2-M-苯基絲甲酰基)-千基-絲甲酸他咬-3-基甲基酯以 及其衍生物；丁酸、Pyroxamide、曲古柳菌素A、 Oxamflatin、 Apicidin、 缩酚酸肽；Depudecin; Trapoxin， HC毒素，其也被称为环[L-丙氨酰基-D國 丙氨酖基-(S,2S)--氨基--氧代环氧乙烷辛酰基-0-脯氨酰基(9<:1);苯 丁酸钠、辛二酖基二-异羟肝酸；曲古柳菌素A、 BMS-27275、 Pyroxamide、 FR-卯1228、丙戊酸。
xxxv. HSP90抑制剂；其靶向、降低或抑制HSP90内在的ATP酶活 性；通过泛素蛋白体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白。靶向、 降低或抑制HSP90内在ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP 酶活性的化合物、蛋白或抗体，例如，17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔 德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素相关化合物；根赤 壳菌素和HDAC抑制剂。HSP90抑制剂的其它实例包括格尔德霉素,17-去 曱氧基-17-(2-丙烯基氨基)-(9Cl)。 HSP90抑制剂潜在间接目标包括FLT3、
BCR画ABL、 CHK1、 CYP3A5*3和/或NQ01*2。 Nilotinib是BCR-ABL酪
氨酸激酶抑制剂的 一个实例。
xxxvi. I-kb-a激酶抑制剂(IKK);其靶向、降低或抑制NF-kB，如2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺酰基H2E)。
xxxvii. 胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；其调节磷脂酰肌醇3-激酶、微 管相关蛋白和S6激酶的活性;如羟基-2-萘基甲基膦酸、LY294002。
xxxviii. c-Jun N-末端激酶(JNK)激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制Jun N-末端激酶；如吡唑蒽酮和/或表没食子儿茶素没食子酸盐。JunN-末端激 酶(JNK)——一种丝氨酸指向的蛋白激酶参与c-Jun和ATF2的磷酸化和活 化并在代谢、生长、细胞分化和细胞凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制剂 的目标非限制性地包括DNMT。
xxxix. 微管结合剂；其通过破坏对于有丝分裂和分裂间期细胞功能很 重要的微管网络而起作用;如长春花生物碱，例如长春碱、硫酸长春碱；长 春新碱、硫酸长春新碱；长春地辛；长春瑞滨；紫杉烷类，如多西紫杉醇； 紫杉醇；海绵内酯类(discodermolides);秋7JC仙碱、埃坡霉素类以及其衍生 物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇以TAXOL⑧形式销售；多西紫 杉醇以TAXOTERE⑧形式销售；石危酸长春碱以VINBLASTIN R,P⑧形式 销售；和疏酸长春新碱以FARMISTIN⑧形式销售。还包括紫杉醇的属类 形式以及紫杉醇的各种剂型。紫杉醇的属类形式非限制性地包括盐酸倍他 洛尔。紫杉醇的各种剂型非限制性地包括以ABRAXANE ; ONXOL , CYTOTAX⑥的形式销售的白蛋白毫微粒型紫杉醇。海绵内酯例如可以如 US5010099中所乂>开的那样获得。还包括在US6194181、 WO98/0121、 W09825929、 WO9808849、 W09943653、 W09822461和WO0031247中 公开的埃坡霉素4汙生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。
xl.促细胞分裂剂激活蛋白(MAP)激酶-抑制剂；其靶向、降低或抑制 促细胞分裂剂激活蛋白，如苯磺酰胺，N-[2-[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基甲基
氨基l甲基l苯基l-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基。促细胞分裂剂激活蛋白(MAP) 激酶是蛋白丝氨^/苏氨酸激酶组，其响应许多细胞外刺激而活化并且介导
从细胞表面向细胞核的信号转导。其调节一些生理学和病理学细胞现象， 包括炎症、细胞凋亡性细胞死亡、致癌性转化、肿瘤细胞侵袭、和转移。
xli. MDM2抑制剂；其靶向、降低或抑制MDM2和p53肿瘤抑制剂的 相互作用；如反式-4-碘，4，-硼烷基-查耳酮。
xlii. MEK抑制剂；其靶向、降低或抑制MAP激酶MEK的激酶活性； 如Sorafenib，例如Nexavar (Sorafenib甲^^酸盐)，丁二腈，二[氨基[2-氨基苯基)硫基亚曱基1。 MEK抑制剂的目标非限制性地包括ERK。 MEK 抑制剂的间接目标非限制性地包括细胞周期蛋白Dl。
xliii.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；其乾向、降低或抑制选择 性催化多肽键水解的蛋白酶类，包括参与促进肿瘤周围组织结构丧失和促 进肿瘤生长、血管发生和转移的酶MMP-2和MMP-9，如放线酰胺素，其 也被称为丁二酰胺，N-4-羟基-Nl-[(lS)-l-[[(2S)-2-(羟基甲基)-l-吡咯烷基
羰基-2-甲基丙基l-2-戊基-，(2R)-(9CI);表没食子儿茶素没食子酸盐；胶原 拟肽(peptidomimetic)和非拟肽抑制剂；四环素衍生物，例如，异羟將酸盐 拟肽抑制剂巴马司他；以及其可生物可口服的类似物马立马司他、普啉司 他、美他司他(metastat)、辛伐司他、坦诺司他、TAA211、 BMS-279251、 BAY 12-9566、 MMI270B或AAJ996。 MMP抑制剂的目标非限制性地包 括多肽脱甲酰基酶。
xliv. NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂；其靶向、降低或抑制神经生长因子 依赖性pl40""酪氨酸辨酸化;如酪氨酸辨酸化抑制剂AG 879。 NGFR酪
氨酸-激酶-抑制剂的目标非限制性地包括HER2、 FLK1、 FAK、 TrkA、 和/或TrkC。 一种间接目标抑制RAF1的表达。
xlv. p38 MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；其革巴向、 降低或抑制p38-MAPK(其是MAPK族成员)，如苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡咬基)-lH-咪唑-2-基。SAPK2/p38激酶抑制剂的实例非限制性地包括苯 甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基。MAPK 族成员是由酪氨酸和苏氨酸残基的磷酸化活化的丝氨^/苏氨酸激酶。这种
激酶被许多细胞应激和炎性刺激磷酸化和活化，认为其参与调节重要的细 胞响应如细胞凋亡和炎症反应。
乂^1^56酪氨酸激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制p56酪氨酸激酶(其 是一种对T-细胞发育和活化很关键的淋巴组织特异性src族酪氨酸激酶)；
如虎刺素，其也被称为2-蒽甲醛，9,10-二氢-3-羟基-l甲氧基-9，10-二氧代，酪 氨酸磷酸化抑制剂46。p56酪氨酸激酶抑制剂的目标非限制性地包括Lck。 Lck与CD4、 CD的胞质区域和IL-2受体的P-链有关，并且认为其参与 TCR-介导的T-细胞活化的早期步骤。
xlvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制C-kit受体酪 氨酸激酶(PDGFR族的一部分)的活性，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪 氨酸激酶族的活性，尤其是抑制c-Kit受体。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂 的目标实例非限制性地包括PDGFR、 FLT3和/或c-KIT;如酪氨酸磷酸化 抑制剂AG 1296;酪氨酸磷酸化抑制剂9; 1，3-丁二烯-1，1,3-三腈，2-氨基 -4-(lH-吲咮-5-基)；N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼(imatinib)、 IRESSA 。 PDGF在正常细胞以及各种疾病状态如癌症、动脉粥样硬化和 纤维变性疾病中细胞增殖、趋化性和存活的调节中起重要作用。PDGF族 由二聚亚型(PDGF-AA、 PDGF-BB、 PDGF國AB、 PDGF國CC、和PDGF-DD) 组成，其通过与两种受体酪氨酸激酶有差别地结合来发挥其细胞作用。 PDGFR，和PDGFR-I5分别具有 170和180 kDa的分子量。
xlviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；其耙向、降低或抑制PI3-激酶;如 渥曼青霉素，其也被称为3H-呋喃并(Furo)[4，3，2-de茚并[4，5-h-2-苯并吡 喃画3，6，9-三酮，ll-(乙酰氧基)-l，6b，7,8，9a，10，ll,llb-八氢-l画(甲氧基甲 基)國9a，llb國二甲基國，(lS，6bR，9aS，llR，llbR)-(9CI); 8-苯基國2-(吗啉画4-基)-色 烯-4-酮；槲皮素、槲皮素二7jc合物。已经表明作为对许多激素和生长因子 (包括胰岛素、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、 集落刺激因子和肝细胞生长因子)刺激的响应，PI3-激酶活性增加，并且参 与与细胞生长和转化有关的过程。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的目标实例非 限制性地包括Pi3K xlix.磷酸酶抑制剂；其靶向、降低或抑制磷酸酶;如斑蝥酸；斑蝥素； 和L-亮氨酰胺(leucinamide)、 N-[4-(2-^J^乙烯基)苯甲酰基甘氨酰基画L國a画 谷氨酰基-(E)。磷酸酶除去磷酰基和将蛋白恢复为其最初的脱磷酸化状态。 因此，该磷酸化-脱磷酸化循环可被看作分子"开关"。
1.铂剂；其包含铂和通过形成DNA分子的股间和股内交联来抑制 DNA合成;如卡铂；顺铂(cisplatin);奥沙利賴；顺铂(cisplatinum);沙柏 和铂剂如ZD0473、 BBR3464。卡铂例如可以以其市售形式，例如 CARBOPLAT⑧的形式给药；和奥沙利铂可以以ELOXATIN⑧的形式给 药。
li.蛋白磷酸酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂以及酪氨酸磷酸酶抑制 剂；其耙向、降低或抑制蛋白磷酸酶。PP1和PP2A抑制剂的实例包括斑 蝥酸和/或斑蝥素。酪氨酸磷酸酶抑制剂的实例非限制性地包括L-P-溴四咪 唑草酸盐；2(SH)-呋喃酮(furanone)+羟基-5-(羟基甲基)-3-(l-氧代十六烷 基)-，(5R);和节基膦酸。
本文所用的术语"PP1或PP2抑制剂"是指靶向、降低或抑制Ser/Thr 蛋白磷酸酶的化合物。I型磷酸酶(其包括PP1)可以被两种被称为抑制剂 -l(I-l)和抑制剂-2(I-2)的热稳定的蛋白抑制。其优先对磷酸化酶激酶的一个 亚基去磷酸化。II型磷酸酶被细分为自发起效(PP2A)、 CA"-依赖性(PP2B) 和]\^2+-依赖性(？？2<:)磷酸酶。
本文所用的术语"酪氨酸磷酸酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制酪氨酸 磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)最近被归入磷酸酶族。其从蛋 白被磷酸化的酪氨酸残基上除去礴酸酯基团。PTPs表现出不同的结构特性 并且在细胞增殖、分化、细胞粘附和运动性、以及细胞支架功能的调节中 起重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制剂的目标实例非限制性地包括碱性磷酸酶 (ALP)、类肝素酶、PTPase、和/或前列腺酸性磷酸酶。
lii. PKC抑制剂和PKC 5激酶抑制剂本文所用的术语"PKC抑制剂" 是指靶向、降低或抑制蛋白激酶C以及其同工酶的化合物。蛋白激酶 C(PKC)(—种普遍存在的磷脂依赖性酶)参与与细胞增殖、分化和细胞凋亡
有关的信号转导。PKC抑制剂的目标实例非限制性地包括MAPK和/或 NF-kB 。 PKC抑制剂的实例非限制性地包括l-H-吡咯并-2,5- 二 酮，3-[l-[3-(二甲基絲)丙基-lH-吲哚-3-基l-4-(lH-吲哚-3-基)；二吲咮基马 来酰亚胺IX;鞘氨醇，其也被称为4-十八碳烯-l，3-二醇，2-氨基 -，(2S，3R,4E)-(9C1);十字孢碱，其也被称为9，13-环氧-lH，9H-二丐l哚并 [1，2，3-gh:3'，2',l'-lm吡咯并[3,4-j[l，7苯并二偶氮宁(benzodiazonin)-l-酮、 十字孢碱衍生物如在EP0296110中公开的物质，例如米咮妥林； 2，3，10，11,12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基甲基氨基)-， (9S，10R，11R，13R)-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制剂51;和金丝桃素，其也被称 为菲并[l，10，9，8-叩qra茈-7，14-二酮，1，3，4，6,8，13-六羟基-10，11-二曱基-，立 体异构体(6CI，7CI,8CI，9CI)、 UCN-Ol、沙芬戈、BAY 43-9006、莒藓抑素 1、哌立福辛；llmofosine; RO 318220和RO 320432; GO 6976; Isis3521; LY333531/LY379196。本文所用的术语"PKC 5激酶抑制剂"是指輩G向、降 低或抑制PKC的3同工酶的化合物。该8同工酶是一种常规的PKC同工 酶并且是Ca、依赖性的。PKC 6激酶抑制剂的实例非限制性地包括楸毒 素，其也被称为2-丙烯-l-酮，l-[6-[(3-乙酰基-2，4，6-三羟基-5-曱基苯基)曱 基-5，7-二羟基-2，2-二甲基-2H-l-苯并吡喃-8-基-3-苯基-，(2E)-(9CI)。
liii.聚胺合成抑制剂；其靶向、降低或抑制聚胺类精脒;如DMFO,其 也被称为(-)-2-二氟甲基鸟氨酸；N1,N12-二乙基精胺4HC1。该聚胺类精脒 和精胺对于细胞增殖而言十分重要，但是仍然还不清楚其精确的作用机理。 肺瘤细胞具有改变的聚胺内环境稳定，这一点可通过生物合成酶活性增加 和聚胺汇集水平升高反映出来。
liv.蛋白体抑制剂；其靶向、降低或抑制蛋白酶体，如阿克拉霉素A; 胶霉菌素；PS誦341; MLN341; Bortezomib; Velcade。蛋白体抑制剂的目 标实例非限制性地包括0(2)(-)-产NADPH氧化酶，NF-kB 、和/或法尼基转 移酶，法尼基转移酶I。
lv. PTP1B抑制剂；其靶向、降低或抑制PTP1B——一种蛋白酪氨酸 激酶抑制剂;如L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基甘氨酰基-L-a-谷氨酰基画,(E)。
lvi.蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC族酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪 氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；
本文所用的术语"蛋白酪氨酸激酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制蛋白 酪氨酸激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在细胞增殖、分化、代谢、 迁移和存活的调节中起重要作用。其被分为受体PTKs和非-受体PTKs。 受体PTKs包含具有跨膜部分的单多肽链。这种部分的细胞外末端包含高 亲合力配体结合区域，而其胞质末端包含催化核和调节序列。酪氨酸激酶 抑制剂的目标实例非限制性地包括ERK1、 ERK2， Bruton，s酪氨酸激酶 (Btk)、 JAK2、 ERK %、 DGFR、和/或FLT3。间接目标实例非限制性地 包4舌TNFa、 NO、 PGE2、 IRAK、 iNOS、 ICAM-1、和/或E-选择蛋白。
氨酸磷酸化抑制剂Agl288;酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1295;格尔德霉素； 和染料木素。
非-受体酪氨酸激酶包括Src、 Tec、 JAK、 Fes、 Abl、 FAK、 Csk和 Syk族成员。其位于胞浆以及细胞核中。其表现出不同的激酶调节、底物 磷酸化作用和功能。这些激酶的失调也与一些人类疾病有关。
本文所用的术语"SRC族酪氨酸激酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制 SRC的化合物。SRC族酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括PP1，其 也被称为lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-胺，l-(l，l-二甲基乙基)-3-(l-萘基)-(9Cl); 和PP2，其也,皮称为lH-吡唑并[3,4-d嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-l-(l,l-二甲 基乙基)國(9C1)。
本文所用的术语"Syk酪氨酸激酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制Syk 的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制剂的目标实例非限制性地包括Syk、 STAT3、和/或STAT5。 Syk酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括
Piceatannol,其也#皮称为1，2國苯二醇，4國[(1E)画2國(3，5國二羟基苯基)乙蹄 基國(9C1)。
本文所用的术语"Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制剂"是指 靶向、降低或抑制janus酪氨酸激酶的化合物。表明Janus酪氨酸激酶抑 制剂是具有抗血栓形成、抗过敏和免疫抑制性的抗白血病药。JAK-2和/ 或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的目标非限制性地包括JAK2 、 JAK3 、 STAT3。 JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的间接目标非限制性地包括CDK2。 JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括酪氨酸磷酸 化抑制剂AG 490;和2-萘基乙烯基酮。
靶向、降低或抑制c-Abl族成员或其基因融合产物活性的化合物，例 如包括PD180970; AG957;或NSC 680410。
lvii.类视色素；其靶向、降低或抑制类视色素依赖性受体;如异维曱酸、 维曱酸、阿利维A酸、贝沙罗汀。
lviii. RNA聚合酶II延长抑制剂；其靼向、降低或抑制CHO细胞中胰 岛素-刺激的核和^^质p70S6激酶；靶向、降低或抑制RNA聚合酶II转 录(其可能依赖于酪蛋白激酶II);和靶向、降低或抑制牛卵母细胞中的胚 泡破裂；如5，6-二氯-l-卩-D-呋喃核糖基苯并咪唑。
lvix.丝氨斷苏氨酸激酶抑制剂；其抑制丝氨^/苏氨酸激酶;如2-M 嘌呤。丝氨^/苏氨酸激酶抑制剂的目标实例非限制性地包括dsRNA-依赖 性蛋白激酶(PKR)。丝氨^/苏氨酸激酶抑制剂的间接目标实例非限制性地 包括MCP-1、 NF-kB、 elF2a、 COX2、 RANTES、 IL8、 CYP2A5、 IGF-1、 CYP2B1、 CYP2B2、 CYP2H1、 ALAS-1、 HIF-1、红细胞生成素、和/或 CYP1A1。
lx.甾醇生物合成抑制剂；其抑制甾醇类如胆固醇的生物合成;如 Terbinadine。笛醇生物合成抑制剂的目标实例非限制性地包括角篁烯环氧 酶、和CYP2D6。
lxi.拓朴异构酶抑制剂；包括拓朴异构酶I抑制剂和拓朴异构酶II抑 制剂。拓朴异构酶I抑制剂的实例非限制性地包括托泊替康、吉马替康
(gimatecan)、依立替康、坎托替康(camptothecan)以及其类似物、9-硝基喜 树碱以及大分子喜树碱轭合物PNU-166148 (WO9917804中的化合物Al); 10-羟基喜树碱，例如其醋酸盐；伊达比星，例如其盐酸盐；依立替康，例 如其盐酸盐；依托泊苷；替尼泊苷；托泊替康、盐酸托泊替康；多柔比星； 表柔比星、盐酸表柔比星；米托蒽醌、盐酸米托蒽醌；柔红霉素、盐酸柔 红霉素、戊柔比星、达沙替尼(dasatinib) (BMS-354825)。依立替康例如可 以以其市售形式，例如，以商标CAMPTOSAR⑧市售的形式进行给药。托 泊替康例如可以以其市售形式，例如，以商标HYCAMTIN⑧市售的形式 进行给药。本文中所用的术语"拓朴异构酶II抑制剂"非限制性地包括蒽环 类抗生素，如多柔比星，包括脂质体制剂，例如，CAELYX⑧、柔红霉素， 包括脂质体制剂，例如，DAUNOSOME⑧、表柔比星、伊达比星和奈莫柔 比星；蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼乙叉戒类(podophillotoxines)依 托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷以ETOPOPHOS⑧形式市售；替尼泊苷以 VM 26-BRISTOL 形式市售；多柔比星以ADRIBLASTIN 或 ADRIAMYCIN⑧形式市售；表柔比星以FARMORUBICIN⑧形式市售； 伊达比星以ZAVEDOS⑧形式市售；米托蒽醌以NOVANTRON⑧形式市 售。
lxii.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；其靶向、降低和/或抑制已知参与正 常和病理性血管发生的调节的血管原性生长因子和细胞因子。VEGF族 (VEGF-A、 VEGF-B、 VEGF-C、 VEGF-D)以及其相应的受体酪氨酸激酶 [VEGFR誦l(Flt画l)、 VEGFR-2 (Flk-1、 KDR)和VEGFR國3(Flt-4)在调节血 管生成和淋巴管生成(lymphangiogenic)过程的许多方面中起最重要和不可 缺少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括3-(4-二甲基氨基亚节 基)-2-二氢吲咮酮。靶向、降低或抑制VEGFR活性的化合物尤其是抑制 VEGF受体酪氨酸激酶、抑制VEGF受体或者与VEGF结合的化合物、蛋 白或抗体，并且特别是这些在下面资料中 一般和具体公开的这些化合物、 蛋白或单克隆抗体W09835958,例如l-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡咬基甲基) 酞"秦或其可药用的盐，例如其琥珀酸盐；WO000949S、 WO002782t)、
WO0059509、 W09811223、 WO0027819和EP0769947;例如M. Prewett 等人在Cancer Research 59(1999)5209-5218中。F. Yuan等人在Proc. Natl. Acad. Sci. USA，第93巻，第14765-14770页，1996年12月中、Z. Zhu等人在 Cancer Res. 58,1998,3209-3214中和J. Mordenti等人在Toxicologic Pathology,第27巻，第1期，第14-21页，1999中所述的这些物质； WO0037502和WO9410202; M. S. O'Reilly等人，Cell 79,1994,315-328所 述的血管他汀；M. S. O'Reilly等人，Cell 88,1997,277-285所述的内皮他汀; 邻氨基苯曱酸酰胺类；ZD41卯；ZD6474; SU5416; SU6668;或抗-VEGF 抗体或抗-VEGF受体抗体，例如RhuMab(贝伐单抗)。抗体是指完整的单 克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整第二抗体形成的多特异性抗体、 和抗体片段(只要其表现出所需生物学活性即可)。VEGF-R2抑制剂的实例 例如包括阿昔替尼(axitinib)。
lxiii.促性腺激素释放激素激动剂，如阿巴瑞克、戈舍瑞林、醋酸戈舍 瑞林，
lxiv. "i秀导细月包分4匕过禾呈的^f匕合物，^口一见黄酸、a画、y誦 或8-生育酚或 a-、 或8-生育三烯酸。
lxv. 二膦酸盐，例如包括依替膦酸(etridonic)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕 米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。
lxvi.防止石克酸类肝素降解的类肝素酶抑制剂，例如PI-88，
lxvii.生物学响应改性剂，优选Alymphokine或干扰素类，例如干扰素
a)
lxviii.端粒末端转移酶抑制剂，例如特洛他汀(telomestatin), lxix.调节剂，如儿茶酚-O-甲基转移酶的抑制剂，例如恩他卡朋， lxx: Ispinesib、 Sunitinib (SU11248)、己烯雌酚(DES)、 BMS224818 (LEA29Y),
lxxi生长抑素或生长抑素类似物，如奥曲肽(Sandostatin⑥或 Sandostatin LAR )。
lxxii.生长激素受体拮抗剂，如培维索孟、非格司亭或吡非司亭
(pegfilgrastim)或干扰素a。
lxxiii.单克隆抗体，例如用于白血病(AML)治疗，如阿仑单抗 (Campath )、利妥昔单抗/Rituxan )、吉姆单抗、(奥佐米星，Mylotarg⑧)、 依帕珠单抗。
lxxiv.六甲密胺、安吖咬、天门冬酰胺酶(Elspar⑧)、地尼白介素-毒素 连接物(denileukindiftitox)、马索罗酚、培门冬酶。
lxxv.磷酸二酯酶抑制剂，例如阿那格雷(Agrylin⑧，Xagrid⑧)。 lxxvi.癌疫苗，如MDX-1379。
lxxvii.降{氐甲基丙二酸的物质(见例如WO2002002093)。
使用任选地与另一种药物联用的本发明组合进行癌症治疗可与放疗相 伴进行。使用任选地与另一种药物联用的本发明组合进行的癌症治疗可能 是二线治疗，例如在用其它抗癌药或其它癌症治疗进行治疗后进行。
倾向于用作组合伴侣，例如用于与本发明组合联合治疗的麻醉剂例如 包括乙醇、布比卡因、氯普鲁卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、 普鲁卡因、罗哌卡因、丁卡因、地氟烷、异氟烷、氯胺酮、丙泊酚、七氟 烷、可待因、芬太尼、氬吗啡酮、丁哌卡因(marcaine)、旅替。定、美沙酮、 吗啡、羟考酮、瑞芬太尼、舒芬太尼、布托啡诺、纳布啡、曲马朵、苯佐 卡因、二丁卡因、氯乙烷、利多卡因和非那吡啶。
倾向于用作组合伴侣，例如用于与本发明组合联合治疗的止渴药例如 包括地芬诺酯、洛派丁胺、可待因。
例如本发明的组合可以与降低甲基丙二酸的物质(见例如 WO2002002093)联用。例如本发明的组合可以与柏化合物例如顺铀联用。
其它药物可以以游离形式、盐形式例如可药用盐形式使用，任选地为 溶剂化物形式，任选地为可药用前体药物的形式，例如包括含羧酸药物的 羧酸衍生物，如可药用的羧酸酯。该类其它药物可以为纯异构体或者其中 可能存在多种异构体的任何异构体混合物的形式。如果本发明的组合与另 一种药物联合给药，则该共同给药的其它药物 的剂量当然将根据所用的共同给药的药物类型、所用的特定药物、所治疗 的情况而进行变化。除所述其它药物的供应商提供的剂量外，相似剂量通 常可能是适宜的。例如可以根据文献或互联网上具体药物所示例如与其类 似地来进行其它药物的适宜给药。
本文中所用的术语"毒性，，是指与抗叶酸剂的给药有关的毒性事件，见
例如"癌症治疗中的抗叶酸药(Antifolate Drugs in Cancer Therapy)",
Humana Press,见例如"书籍综述-癌症治疗中的抗叶酸药(Book
review -Antifolate Drugs in Cancer Therapy), Ann L. Jackman.作者 Nair M.G.I.来源今日药物发现(Drug Discovery Today),第4巻，第11 期，1999"。
方法
为了对mTOR抑制剂对一种化合物在人肿瘤异种移植物模型中的抗 肿瘤功效的影响进行评估，仅用抗叶酸剂化合物例如式IUS5344932的化合物 或者用其与mTOR抑制剂联合对荷人MX-l乳癌的雌性棵鼠进行处理。
将动物维持在无菌的标准实验室中，使其自由进食和无菌水。将得自 供体肿瘤的人MX-1肿瘤细胞(5*106)皮下植入到8至10周大的雌性棵鼠的 大腿中。在肿瘤细胞移植后第7天开始，通过在第7至11天和第14至18 天仅每天一次地^M内注射式IUS5344932的化合物(100 mg/kg或150 mg/kg) 或者联合给予mTOR抑制剂(口服治疗，1至30 mg/kg)来对动物进行处理。
在实验过程中，可以通过每周两次测量肿瘤体积来对肿瘤响应进行监 测。可以通过在监测肿瘤体积的同时测量体重来监测毒性。肿瘤生长延迟 是指治疗和对照肿瘤达到1000 mm所需天数间的差异。
人MX-乳癌异种移植物对剂量为100 mg/kg和150 mg/kg的式 IUS5344W2化合物的治疗有响应，其分别产生了 17天和21天的肿瘤生长延 迟。以5 mg/kg和20 mg/kg的两个剂量、用与式Iuss3"932化合物相同的给 药时间表单独给药于动物的mTOR抑制剂可产生数天的胂瘤生长延迟。
式IUS5344932化合物的组合可以以同时联合方案的形式与mTOR抑制剂 一起给药，或者可以在给予式Ius5344932的化合物前给予mTOR抑制剂，或
者可以在给予mTOR抑制剂前给予式IUS5344932的化合物。式IUS5344932的化 合物与mTOR抑制剂联合给药可降低肿瘤生长的延迟。
可以用体重作为各治疗方案的毒性度量。体重降低模式反映了在7至 11和14至18天的治疗时间内伴有体重降低的治疗方案在中间2天中有一
些体重的恢复。式Ius5344932化合物造成的体重降低可能是剂量依赖性的， 但是其总的来说4艮小。用式IUS5344932的化合物和mTOR抑制剂处理的动物 在实验过程中的体重可能增加。
可以改变给予式IUS5344932化合物和mTOR抑制剂的时间。 临床试验
进行一种开放标记的多中心I期研究，用之前用一线的化疗进行了治 疗的患有晚期(不能切除的或转移的)NSCLC的患者对化合物A与培美曲 德标准治疗方案的联合进行研究。招募最多120名患者。
研究目的
根据安全性评估和传递所需剂量强度培美曲德的能力，确定对于患有 NSCLC、之前用一种化疗方案进行了治疗的患者而言，与标准培美曲德方 案联合的RAD001的可行剂量水平/方案
确定RAD001在用RAD001和培美曲德联合治疗的NSCLC患者体内 的PK和估算RAD001和培美曲德之间的PK相互作用。
以根据RECIST进行的综合肿瘤响应评估为^5出，确定不同RAD001 剂量水平/方案与标准培美曲德治疗联合给药的临床功效。
基于
估计患者在其第一个治疗周期内经历DLT的概率的DLT发生的时间-事件模型("第i个周期结束时的DLT率")，
该研究被^殳计为Bayesian连续剂量-扩增时间表。
基于
估计患者在其第 一个治疗周期内经历DLT的概率的DLT发生的时间-事件模型("第1个周期结束时的DLT率")
和
估计培美曲德的相对剂量强度(RDI)是最佳对次最佳的概率的模型， 该研究被设计为Bayesian连续剂量-扩增时间表。
首先在2个独立治疗组中研究连续剂量水平，各组相应于化合物A的 不同给药时间表
组1:与培美曲德的标准21天治疗周期联合，每天连续给予化合物A。
组2:与培美曲德的标准21天治疗周期联合，每周(第l、 8、 15天)连续 给予化合物A
在第l组化合物A每天连续给药方案评估结束后，可以如下那样再开 始另 一个化合物A给药方案
每日间歇给予化合物A，在各治疗周期的第15至21天不给予化合物 A)
将患者在中心随机分配到各组中和在当前的剂量水平/方案下招募。可 平行而独立地在各组中进行剂量扩增。
当各组中前15名患者进行了至少2个周期时进行RDI评估，认为这 时是中期分析展望。如果RDI评估与以安全信号为基础的剂量扩增决定相 矛盾，则计划在该研究期间进行第二次中期展望。在试验结束时也对RDI 进行评估。
该研究对与培美曲德标准21天循环给药联合的化合物A的两种不同 给药时间表(每天和每周给药)进行了研究。在各化合物A给药时间表中， 对两种不同的方案——连续和间歇给药进行研究并且每个方案研究了最多 三个独立的RAD001剂量水平。
两组中化合物A(C-A)剂量如下
随机
第l组，每天C-A给药a第2组，每周C-A给药a
第1个方案,每天连续给药(QD) 各周期第l-21天C-A给药15第1个方案，每周连续给药(QW) 各周期第1、 8和15天C-A给药bQD5C C-A5mg/天QW30e C-A30mg/周QD10 C-A10mg/天QW50 C-A50mg/周QD2.5 RAD001 2.5mg/天QW20 C-A20mg/周
第2个方案，每天间歇给药(ID) 各周期第l-14天RAD001给药b第2个方案，每周间歇给药(QW) 各周期第1和8天RAD001给药bID5 C-A5mg/天QW30 C-A30mg/周ID10 C-A10mg/天QW50 C-A50mg/周ID2.5 C-A2.5mg/天QW20 C-A20mg/周在6个治疗周期中，所有的患者都联合接受C-A和培美曲德化疗
在第l个周期中，在第2天开始进行C-A给药
开始剂量水平
在两组中，在第1个周期的第2天，就在培美曲德输入前开始进行化 合物A给药。作出逐步增加化合物A的剂量的决定将取决于第1个周期结 束时所估算的DLT率和化合物A的化疗伴侣的RDI。患者将持续接受化 合物A直至疾病发展或出现不可接受的毒性。
化合物A 培美曲德剂量
所有的患者与培美曲德的标准21天周期一起接受其各自的化合物A 剂量，应用标准前驱用药法(pre-medication)、用药间断和调整(见附录)。
培美曲德在第1天以500 mg/m2的剂量静脉输入10分钟给药。
患者可接受高至最多6个培美曲德周期。
终点:在任何时间发生限制给药的毒性，化疗的相对剂量强度。 该研究的目标是为患者提供六个培美曲德化疗周期。 一个周期^f皮定义 为两个连续给药的化疗方案(默认21天)之间的时间间隔，并且各周期的第 1天被定义为开始化疗的那一天。在各周期中，患者每周(第8和15天)进 行常规的实验室安全检查。在第1天，在开始进一步化疗前，其也进行全 面安全性评估。
仅在使用RAD001的周期性治疗中延迟至第2天允许进行序列取血以 对第1天培美曲德的基础PK进行评估。在第1个周期的第8天继续取PK 血样(RAD001的基础PK)和在第2个周期的第1天继续取PK血样(一起给 药的两种研究药物的联合PK)。
在患者接受化疗的同时，每隔六周(在培美曲德每隔2个周期后)常规 进行计算机断层扫描(CT)以进行肿瘤测量。在化疗结束或中断后，所有的 患者都根据每天或每周连续给药继续接受RAD001 (不管RAD001方案如 何，同时进行化疗)，直至发生疾病发展或不可接受的毒性。在该类情况中， 每隔六周进行一次CT扫描。
用下面的终点来评估功效RECIST (任选修正的RESIST)的总响应率 (ORR)、 RECIST (任选修正的RESIST)的早期i^速率(EPR)。在整个研 究过程中用CT扫描进行肿瘤评估，当单独或联合给药时，由研究水平的 比较来对药物-药物相互作用进行评估。
在临床试验中，与培美曲德联合的化合物A在肿瘤生长方面表现出适 宜的功效。化合物A与培美曲德的组合在许多方面表现出协同作用。
权利要求
1.一种包含mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物的组合形式。
2. —种药物组合物，其包含mTOR抑制剂和抗叶酸刑化合物以及可 药用的赋形剂。
3. —种药物包装，其包含mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物以及用于 联合给药的说明。
4. 一种药物包装，其包含mTOR抑制剂和用于将其与抗叶酸剂化合 物联合给药的说明。
5. —种药物包装，其包含抗叶酸剂化合物以及用于将其与mTOR抑 制剂联合给药的说明。
6. —种治疗由mTOR和/或胸苷酸合成酶介导的病症的方法，其包括 给需要其的个体联合施用治疗有效量的mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物， 顺次或同时给药。
7. 权利要求1至5中任意一项所述的组合形式、药物组合形式、药 物组合物或药物包装用于制备用于权利要求6的方法中的药物的用途，
8. —种制备用于权利要求6的方法中的药物的方法，其包括a) 将mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物与可药用的赋形剂结合例如混 合到一起，或者b) 将mTOR抑制剂与可药用的赋形剂结合例如混合到一起，从而获 得药物组合物COMPl，和将抗叶酸剂化合物与可药用的赋形剂结合例如混合到一起，从而获得药物组合物COMP2，和(i) 将药物组合物COMP1和药物组合物COMP2组合到一个单一包装 中，或者(ii) 将药物组合物COMP1单独包装并将药物组合物COMP2单独包 装，但是向各包装中放入将药物组合物COMP1和药物组合物COMP2联 合给药的说明。
9. 本发明的组合形式、本发明提供的方法或用途，其除了 mTOR抑 制剂与抗叶酸剂化合物的组合外还包含至少 一种其它药物。
10. 权利要求1至9中任意一项所述的组合形式、药物组合形式、药 物组合物、药物包装、方法或用途，其中mTOR抑制剂是雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32-脱氧雷帕霉素、 16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢 -40-0-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟基-甲基)-2-曱基丙酸酯-雷 帕霉素(也被称为CCI779)、 40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也被称为ABT578)、 所谓的雷帕霉素类似物，例如AP23573、以TAFA-93的名称公开的化合 物或者以百利莫司的名称公开的化合物。
11. 权利要求10所述的组合形式、药物组合形式、药物组合物、药 物包装、方法或用途，其中mTOR抑制剂是40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素。
12. 权利要求1至U中任意一项所述的组合形式、药物组合形式、 药物组合物、药物包装、方法或用途，其中抗叶酸剂化合物是式的化合物，其中 R,是-OH或画冊2;R3是未被取代或被氯、氟、甲基、甲氧基或三氟曱基取代的1，4-亚苯 基或1，3-亚苯基；未被取代或被氯、氟、甲基、曱氧基或三氟曱基取代的 亚噻吩基或亚呋喃基；亚环己基；或亚链烷烃基；R4是氢、甲基或羟基甲基；并且Rs是氢、l至6个碳原子的烷基或氨基；其为游离形式或可药用盐形式;任选地为溶剂化物形式。
13.权利要求12所述的组合形式、药物组合形式、药物组合物、药 物包装、方法或用途，其中所述抗叶酸剂化合物是下式的培美曲德<formula>formula see original document page 4</formula>
14.权利要求13所述的组合形式、药物组合形式、药物组合物、药 物包装、方法或用途，其中的培美曲德为七水合物形式的二钠盐形式。
全文摘要
mTOR抑制剂和抗叶酸剂化合物的组合形式的应用。
文档编号A61P35/00GK101374524SQ200780003111
公开日2009年2月25日 申请日期2007年1月12日 优先权日2006年1月12日
发明者H·莱恩, T·奥赖利 申请人:诺瓦提斯公司