专利名称：作为抗糖尿病药的醚和酰胺类化合物及制备方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗糖尿病的新的醚和/或酰胺衍生物以及含有这些化合物作为活性成分的药用组合物。
双胍和磺酰脲衍生物早已用作抗糖尿病药。但是这些化合物存在一些缺点。例如，双胍化合物会引起糖尿酸中毒而磺酰脲化合物经常引起血糖过少，服用这些药物时需要小心。
最近，有报导噻唑烷-2,4-二酮衍生物具有降低血糖的活性。
例如，提到有Troglitazone(T.Yoshioka等，药物化学杂志1989,32,421)、Pioglitazone(H.Ikeda等，药物化学杂志，1992,35,2617)或者Rosiglitazone(B.C.C.Cantello等，药物化学杂志,1994,37,3977)作为噻唑烷-2,4-二酮衍生物并且把Troglitazone用作临床使用。
但是，据报导这些噻唑烷-2,4-二酮化合物会引起肝脏毒性(R.Perfetti等，糖尿病/代谢物综述1998,14(3)207)，而且已经报导了troglitazone疗法的副作用。它们包括心肥大和肝脏功能障碍如转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)和乳酸脱氢酶(LDH)增加。(R.R.Henry，北美内分泌学代谢临床杂志，1997,26,553)为了去除噻唑烷-2,4-二酮衍生物的副作用，有报导几种非噻唑烷-2,4-二酮如噁唑啉-2,4-二酮，例如噁唑啉2,4-二酮(R.L.Dow等，药物化学杂志,1991,34,1538)、1-氧代-2,4,-二唑啉-3,5-二酮(S.W.Goldstein等药物化学杂志,1993,36,2238)、α-氨基羧酸(R.A.DeFronzo，糖尿病,1988,37,667)和二羧酸酯(H.Shinkai等，药物化学杂志,1998,41,1927)。
本发明涉及能够提高胰岛素的作用，并且具有低毒的降低血糖活性的醚和酰胺化合物和含有这些化合物作活性成分的药用组合物。
在详细说明了制备抗糖尿病药物之后，本发明人发现具有通式(Ⅰ)的新化合物显示出有效的抗糖尿病活性，从而完成了本发明也就是说，本发明是如通式(Ⅰ)所示的化合物及其药学上可接受的盐和含有这些化合物作活性成分的组合物。R1-A-R2(Ⅰ)其中A是-O-或 R1是 R2是 (条件是(ⅰ)当A是-O-时，n是2或3(ⅱ)当A是 时，n是1或2。R3是OH-,CH3SO2NH-,CF3SO2NH-,CH3SO2NHCH2-,CF3SO2NHCH2-,HOOC-,CH3OOC-, HOOC-CH2SO2NH-,CF3-CH2SO2NH-, R8-NHSO2-,R8-NHSO2CH2-,HOOC-CH2-O-,HSO3N=CH-,或R9-SO2NHCO-；R4是H,OH,O-烷基或O-CH2OCH3；R5是H,卤原子,-CH2COOH或OH；R6和R7是氢，叔丁基或吡咯烷基(pyrolidyl)；R8是氢或低级烷基；R9是烷基或噻吩基；R10是低级烷基)如下举出70个化合物作为例子，但是不把本发明限定为这些化合物。而且在每个试验部分把化合物1-70的制备方法作为举例。 (化合物1) (化合物2) (化合物3) (化合物4) (化合物5) (化合物6) (化合物7) (化合物8) (化合物9) (化合物10) (化合物11) (化合物12) (化合物15) (化合物16) (化合物17) (化合物18) (化合物21) (化合物23) (化合物24) (化合物25) (化合物26) (化合物27) (化合物28) (化合物29) (化合物30) (化合物31) (化合物32) (化合物34) (化合物35) (化合物36) (化合物37) (化合物38) (化合物39) (化合物40) (化合物42) (化合物43) (化合物44) (化合物45) (化合物46) (化合物47) (化合物48) (化合物49) (化合物51) (化合物52) (化合物53) (化合物54) (化合物55) (化合物56) (化合物57) (化合物58) (化合物59) (化合物60) (化合物61) (化合物62) (化合物63) (化合物64) (化合物65) (化合物66) (化合物67) (化合物68) (化合物69) (化合物70)下列显示了本发明通式(Ⅰ)化合物的一般制备方法。(Ⅰ)通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中A是-O-；R2是 (其中R5,R6和R7具有上述定义；n=2)(a)当R1是 其中R3是CH3SO2NH-或CF3SO2NH-并且R4是H通过下列反应式能够得到化合物通过公知方法(B.Helvin等，药物化学杂志1992,35,1853)把作为起始物质的天冬氨酸β-甲酯(2)(J.Arg.Chem.Soc.Japan,1951-1952,25,129):C.A.47,6065i或R.L.Prestige等有机化学杂志1975,40,3287转化为化合物(3)并且把化合物(3)甲苯磺酰化或者甲磺酰化得到化合物(4)。化合物(4)与硝基苯酚偶合反应得到化合物(5)，然后把化合物(5)用H2-Pd/C还原得到化合物(6)，使化合物(6)与某些磺酰氯(7)和磺酸酐(8)反应得到通式(Ⅰ)的化合物。
(b)当R1是 其中R3是HOOCCH2SO2NH-并且R4是H通过下列反应式能够得到化合物把化合物(6)和作为磺酰氯的EtOOC·CH2SO2Cl也就是CH3OOCCH2SO2Cl(9)反应得到酯(11)，然后把化合物(11)水解得到通式(Ⅰ)的化合物。
上述化合物(9)是这样得到的把磺基乙酸(HOOCCH2SO3H(10))用SOCl2氯化然后与醇反应(R.L.Hinman等J.Am.Chem.Soc.1959,81,5655)，(H.T.Lee等，生物有机药物化学通讯1998,8,289)。
(c)当R1是 其中R3是HOOC-CONH-并且R4是H通过下列反应式能够得到化合物把化合物(6)与草酸甲酯反应得到化合物(12)再把化合物(12)水解得到通式(Ⅰ)的化合物。另外把化合物(12)用烷基卤化物N-烷基化再使其水解得到通式(Ⅰ)的化合物。 (d)当R1是 其中R3是CH3SO2NHCH2-,CF3SO2NHCH2-和HOOC-CONH-，并且R4是H通过下列反应式能够得到化合物把化合物(4)与对羟基苯甲醛反应得到化合物(13)，再用苄胺和氢硼化钠进行还原性胺化作用得到化合物(14)。
在H2-Pd/C作用下把化合物(14)脱苄基后，得到化合物(15)。按照与化合物(6)和化合物(12)中相同的方式，把化合物(15)与磺酰氯、磺酸酐、EtOOC·CH2SO2Cl或草酸甲酯反应，得到通式(Ⅰ)的化合物。 (e)当R1是 其中R3是HOOC-或CH3OOC-并且R4是OH或-O-烷基通过下列反应式能够得到化合物使化合物(32)和化合物(3)进行MITSUNOBU反应得到化合物(33)即通式(Ⅰ)的化合物。 进一步，如下列反应式所示把化合物(33)转化为化合物(34)和化合物(36)。 (f)当R1是 其中R3是NH2SO3-或烷基-NHSO2-并且R4是-OH通过下列反应式能够得到化合物按照文献记载的方法(药物化学杂志1997,20,1235)，从间苯二酚二甲醚(50)中得到化合物(51)和(52)。 进一步，如下把得到的化合物(51)和(52)与化合物(4)反应，得到通式(Ⅰ)化合物。 (g)当R1是 其中R3是CH3SO2NH-或CF3SO2NH-按照下列反应式，使化合物(53)进行MITSUNOBU反应得到化合物(54)，再还原化合物(54)得到化合物(55)。按照从化合物(39)制备化合物(42)的方法把化合物(55)转化为化合物(56)。
(h)当R1是 其中R3是-COOH按照下列反应式，把化合物(57)与化合物(4)反应得到醚化合物(58)，再将其水解得到化合物(59)，即通式(Ⅰ)的化合物。 (i)当R1是 其中R3是MeOOCCH2-，并且R4是-O-烷基按照下列反应式，把从化合物(60)得到的化合物(61)与化合物(4)反应得到通式(Ⅰ)的化合物。
(j)当R1是 其中R3是NH2SO2CH2-或烷基-NHSO2CH2-并且R4是OH或-O-烷基按照下列反应式，按照已报导的方法(J.C.S.Chem.Comom.,1989,521)，把化合物(62)还原之后，得到的化合物(63)与Na2SO3反应得到化合物(64)。然后用POCl3把化合物(64)氯化并且用氨水处理得到酰胺化合物(65)。把化合物(65)脱苄基后，得到化合物(66)。把化合物(66)与化合物(4)反应得到通式(Ⅰ)的化合物。 (Ⅱ)通式(Ⅰ)化合物的制备，其中A是-O-；R2是 (其中R5,R6和R7具有上述定义；n=3)(a)当R1是 其中R3是CH3SO2NH-或CF3SO2NH-并且R4是H按照下列反应式所示，谷氨酸γ-甲酯(16)用以替代天冬氨酸β-甲酯(2)。采用与化合物(2)得到化合物(3)相同的方法从化合物(16)中得到化合物(17)。
把化合物(17)卤化、甲苯磺酰化或甲磺酰化后，把得到的化合物(18)与硝基苯酚偶联，并且把所得到的化合物(19)氢化得到化合物(20)。把所得到的化合物(20)与某些磺酰氯、磺酸酐、EtOOC·CH2SO2Cl或草酸甲酯反应得到通式(Ⅰ)的化合物。
(Ⅲ)通式(Ⅰ)化合物的制备，其中A是-O-；R2是 (a)当R1是 其中R3是CH3SO2NH-或CF3SO2NH-并且R4是H按照下列反应式所示，使用已报导过的方法(日本专利公开，1981-65870)把2-甲基-5-乙基吡啶(21)和甲醛反应之后得到化合物(22)。按照化合物(3)得到的化合物(4)的相同方法，把化合物(22)氢化、甲苯磺酰化或甲磺酰化后，把所得到的化合物(23)与硝基苯酚偶联并且再把所得到的化合物(24)氢化得到化合物(25)。
把所得到的化合物(25)与某些磺酰氯(7)、磺酸酐(8)、EtOOC·CH2SO2Cl或草酸甲酯反应得到通式(Ⅰ)的化合物。
(b)当R1是 其中R3是CH3SO2NH-或CF3SO2NH-并且R4是-OH或-O-烷基按照下列反应式所示，把化合物(37)与HO-R2反应得到化合物(38)，再将其氢化得到化合物(39)，或者把化合物(38)烷基化得到化合物(40)，再将其还原得到化合物(41)。然后把化合物(39)或(41)与RSO2Cl反应并得到化合物(42)或化合物(43)。
如下可以从间苯二酚得到反应式中的化合物(37)。 使用已报导过的氟苯和醇的偶联反应(生物有机药物化学通讯1994,4(10),1181)能够得到化合物(42)和(43)。也就是说，把2-OMOM(甲氧基甲基)-4-氟代硝基苯(45)与HO-R2反应得到化合物(46)，再将其还原得到化合物(47)。
把化合物(47)与RSO2Cl反应得到化合物(48)，并且在化合物(48)的MOM-基团脱保护后，得到化合物(42)。
替代化合物(45)，把化合物(49)也转化为化合物(41)，使用与化合物(46)得到化合物(48)相同的方法，从化合物(41)得到化合物(43)。
该工艺在下列反应式中进行了显示。
(Ⅳ)通式(Ⅰ)化合物的制备，其中A是-O-；R2是 (a)当R1是 其中R3是CH3SO2NH-或CF3SO2NH-并且R4是-H按照下列反应式所示，把从2-氯化吡啶(26)或2-甲基氨基吡啶(27)得到的化合物(28)甲苯磺酰化或甲磺酰化得到化合物(29)。采用得到化合物(3)的相同方法使化合物(29)与硝基苯酚进行偶联反应并得到化合物(30)。将所得到的化合物(30)还原得到了化合物(31)，再将其与某些磺酰氯(7)、磺酸酐(8)、EtOOC·CH2SO2Cl或草酸甲酯反应得到通式(Ⅰ)的化合物。 (Ⅴ)通式(Ⅰ)化合物的制备，其中A是-NH-CO-(a)当R1是 其中R3是CH3SO2NH-或CF3SO2NH-并且R4是-H按照下列反应式所示，按照已报导的方法(药用化学杂志，1999,35,1853)得到化合物(3)的中间产物(67)，再将其水解得到化合物(68)。在把化合物(68)氯化后，将所得到的氯化物与对硝基苯胺反应得到化合物(69)。
按照制备化合物(5)的相同方法把化合物(69)氢化得到化合物(70)。把化合物(70)与某些磺酰氯(7)、磺酸酐(8)、EtOOC·CH2SO2Cl或草酸甲酯反应得到通式(Ⅰ)的化合物。 (b)当R1是 其中R3是R9SO2NHCO-(R9=烷基或噻吩基)，R4是-H。
按照下列反应式所示，把化合物(71)的羧酸与CDI(羰基二咪唑)反应，然后在有DBU(1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯)存在下与化合物(72)的氨磺酰反应得到通式(Ⅰ)的化合物。(生物有机药物化学通讯，1995,1155)
作为通式(Ⅰ)的化合物的药学上可接受的盐有钠盐、钾盐和无机碱。
当R1含有吡啶基时，可以是无机酸盐和有机酸盐。当为无机酸盐时，可以是盐酸盐和硫酸盐。当为有机酸的盐时，可以是乙酸、琥珀酸和富马酸的盐。
通式(Ⅰ)的化合物能够直接使用或者使用制药的公知技术配制成药品如粉剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂。药理学试验降低小鼠血糖的活性把试验的化合物悬浮在0.5％甲基纤维素钠溶液中并一天一次连续四天以3-30mg/kg的剂量范围对db/db小鼠(购自Nihon Clea)口服给药。也把Troglitazone(300mg/kg)给药作为对照。结果如表1所示。
化合物编号对映于试验编号。[表1]
实施例提供下列实施例只是为了说明化合物的制备而不是限定所公开的发明。
本发明涉及新的醚和/或酰胺衍生物，它能够提高胰岛素的作用并且具有低毒的降低血糖的活性可用作抗糖尿病药。
权利要求
1．一种化合物具有下列通式(Ⅰ)R1-A-R2(Ⅰ)其中A是-O-或 R1是 R2是 (条件是(ⅰ)当A是-O-时，n是2或3(ⅱ)当A是 时，n是1或2,R3是OH-,CH3SO2NH-,CF3SO2NH-,CH3SO2NHCH2-,CF3SO2NHCH2-,HOOC-,CH3OOC-, HOOC-CH2SO2NH-,CF3-CH2SO2NH-, R8-NHSO2-,R8-NHSO2-CH2-,HOOC-CH2-O-,HSO3N=CH-,或R9-SO2NHCO-；R4是H,OH,O-烷基或O-CH2OCH3；R5是H，卤原子，-CH2COOH或OH；R6和R7是氢，叔丁基或吡咯烷基(pyrolidyl)；R8是氢或低级烷基；R9是烷基或噻吩基；R10是低级烷基)或其药学上可接受的盐。
2．权利要求1所述的化合物，其中R1是 (其中R3和R4具有上述定义)或其药学上可接受的盐。
3．权利要求1所述的化合物，其中R2是 或其药学上可接受的盐。
4．权利要求1所述化合物，其中R2是 或其药学上可接受的盐。
5．权利要求1所述的化合物，其中R2是 (条件是(ⅰ)当A是-O-时，n是2或3(ⅱ)当A是 时，n是1或2,R5是H或OH；R6和R7是H或叔丁基；R10是低级烷基)或其药学上可接受的盐。
6．权利要求1的药用组合物用作抗糖尿病药。
7．一种生产通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R1是 或 (R4具有上述定义)通过还原下列通式的化合物 (其中R2和R4具有上述含义)得到下列通式的化合物 (其中R2和R4具有上述含义)再与CH3SO2Cl或CF3SO2Cl反应得到通式(Ⅰ)的化合物。
8．一种生产通式(Ⅰ)的化合物的方法，其中A是-O-；R1是 通过还原下列通式的化合物 (其中R2具有上述含义)得到下列通式的化合物 (其中R2具有上述含义)再与CH3SO2Cl或CF3SO2Cl反应得到通式(Ⅰ)的化合物。
9．一种生产通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含义；R1是 通过把下列通式的化合物 与下列通式的化合物反应X-R2(其中X是Br、甲苯磺酰基或甲磺酰基；R2具有上述含义)得到下列通式的化合物 接着通过水解得到通式(Ⅰ)的化合物。
10．一种生产通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含义；R1是 通过把下列通式的化合物 与下列通式的化合物反应HO-R2(其中R2具有上述含义)得到下列通式的化合物 (其中R2具有上述含义)接着通过水解得到通式(Ⅰ)的化合物。
11．一种生产通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含义；R1是 或 通过把下列通式的化合物 (其中R2具有上述含义)与 反应得到下列通式的化合物 (其中R2具有上述含义)脱苄基之后，将其转化为下列通式的化合物 (其中R2具有上述含义)再与CH3SO2Cl或CF3SO2Cl反应得到通式(Ⅰ)的化合物。
12．一种生产通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含义；R1是 通过把下列通式的化合物 (其中R2具有上述含义)还原得到下列通式的化合物 (其中R2具有上述含义)再与EtOOC-CH2-SO2Cl反应得到下列通式的化合物 (其中R2具有上述含义)接着水解得到通式(Ⅰ)的化合物。
13．一种生产通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含义；R1是 通过把下列通式的化合物 (其中R2具有上述含义)还原得到下列通式的化合物 (其中R2具有上述含义)再与 反应得到下列通式的化合物 (其中R2具有上述含义)接着水解得到通式(Ⅰ)的化合物。
14一种生产通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含义；R1是 或 通过把下列通式的化合物 (其中R2具有上述含义)还原得到下列通式的化合物 (其中R2具有上述含义)再与 或 反应得到通式(Ⅰ)的化合物。
15．一种生产通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含义；R1是 它包括把下列通式的化合物还原 (其中R2具有上述含义)；得到下列通式化合物 (其中R2具有上述含义)然后与草酸甲酯反应得到下列通式的化合物 (其中R2具有上述含义)接着水解得到通式(Ⅰ)的化合物。
16．一种生产通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含义；R4是 它包括在NaH存在下把 与下列通式的化合物反应HO-R2(其中R2具有上述含义)；得到通式(Ⅰ)的化合物。
17．一种生产通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含义；R1是 或 它包括在1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯存在下把下列通式的化合物 (其中R2具有上述含义)；与噻吩基磺酰胺或甲基磺酰胺反应得到通式(Ⅰ)的化合物。
18．一种生产通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含义；R1是 它包括把 与下列通式的化合物HOOC-R2(其中R2具有上述含义)；反应得到通式(Ⅰ)的化合物。
19．一种生产通式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是-O-；R2具有上述含义；R1是 它包括把下列通式的化合物 (其中R2具有上述含义)；与H2NOSO3H反应得到通式(Ⅰ)的化合物。
全文摘要
本发明公开了醚和酰胺衍生物,它是用下列通式(Ⅰ)所表示的,以及它的药学上可接受的盐,它们都可以用于糖尿病的治疗。R1－A－R2(Ⅰ)其中A是－O－或－NH－C－,R
文档编号A61K31/4418GK1315320SQ0110470
公开日2001年10月3日 申请日期2001年1月11日 优先权日2000年1月11日
发明者冨山刚, 冨山格, 冨山泰, 黑岩敬子 申请人:寿制药株式会社