专利名称：氨基烷醚和酰胺基烷醚，其制备方法及其作为舒缓激肽-受体拮抗剂的应用的制作方法
由EP-A 622 361、US5 212 182、US5 216 165和US5 438 064已知O-取代的喹啉和N-取代的喹啉及其用作舒缓激肽-受体拮抗药的应用。未予公开在8-位具有氨基烷醚官能和酰胺基烷醚官能的取代基团的喹啉。
在本申请中所说明的氨基烷醚和酰胺基烷醚的特征为具备对舒缓激肽-B2-受体较高的亲和力和较好的水溶性，它们用通式(I)表示为
式中符号所代表的含义如下R1，R2，R3相同地或不同地为1.(C1-C5)-烷基，2.(C6-C10)-芳基，3.(C1-C3)-烷基-(C6-C10)-芳基，4.卤素，5.氢，
6.(C3-C8)-环烷基，7.CHO，8.CO-O-(C1-C3)-烷基，9.COOH；R4，R5相同地或不同地为1.氢，2.卤素，3.(C1-C3)-烷氧基，4.硝基，5.氰基，6.S-(C1-C3)-烷基；n 为1至8中的一个数；R6为1.氢，2.(C1-C3)-烷基，3.(C3-C5)-烷基链烯基，4.(C1-C3)-烷基-(C6-C10)-芳基；R7为氢离子和如下取代的或未取代的酰基(C1-C6)-链烷酰基(例如甲酰，乙酰，丙酰等)，(C1-C3)-烷氧基-(C2-C6)-链烷酰基(例如甲氧乙酰基，乙氧乙酰基等)，(C1-C6)-烷基氨基甲酰-(C2-C6)-链烷酰基(例如甲基氨基甲酰乙酰等)，(C6-C12)-芳基-(C2-C6)-链烷酰基(例如苯基乙酰基，甲苯乙酰基等)，(C3-C7)-链烯酰基(例如丙烯酰基，丁烯酰基等)，(C3-C8)-环烷基羰基(例如环丙基羰基，环己基羰基等)，(C5-C7)-环烯基羰基(例如环己基羰基等)，(C1-C3)-烷氧基羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基等)，(C6-C12)-芳氧基羰基(例如苯氧基羰基等)，(C6-C12)-芳酰基(例如苯甲酰基，萘甲酰基等)，(C1-C3)-烷氧基-(C6-C12)-芳酰基(例如甲氧苯甲酰基等)，卤素-(C6-C12)-芳酰基(例如氯苯甲酰基等)，(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基(例如肉桂酰基，别肉桂酰基，α-甲基肉桂酰基，4-甲基肉桂酰基等)，(C1-C3)-烷氧基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基(例如甲氧基肉桂酰基，乙氧基肉桂酰基，二甲氧基肉桂酰基等)，(C1-C3)-亚烷二氧基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基(例如亚甲基二氧基肉桂酰基等)，硝基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基(例如硝基肉桂酰基等)，氰基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基(例如氰基肉桂酰基等)，卤素-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基(例如氯肉桂基酰，二氯肉桂酰基等)，卤素-(C1-C3)-烷基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基(例如三氟甲基肉桂酰基等)，杂-(C3-C8)-环烷基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯基基(例如吗啉代肉桂酰基等)，氨基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基(例如氨基肉桂酰基)，(C1-C4)-烷基氨基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基(例如甲基氨基肉桂酰基，二甲基氨基肉桂酰基等)，(C2-C5)-酰基氨基-(C6-C12)-芳基肉桂酰基(例如乙酰氨基肉桂酰基，环丙基羰基氨基肉桂酰基等)，(C1-C3)-烷氧基羰基氨基-(C6-C12)-芳基肉桂酰基(例如甲氧基羰基氨基肉桂酰基等)，(C1-C4)-烷基氨基羰基氨基肉桂酰基(例如乙基氨基羰基氨基肉桂酰基)，杂-(C6-C12)-芳基-(C2-C6)-链烷酰基氨基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基(例如吡啶基乙酰基氨基肉桂酰基等)，(C6-C12)-芳酰基氨基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基(例如苯甲酰基氨基肉桂酰基等)，杂-(C6-C12)-芳基羰基氨基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基(例如吡啶羰基氨基肉桂酰基等)，(C1-C5)-烷基磺酰基氨基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基(例如乙基磺酰基氨基肉桂酰基等)，(C1-C5)-烷基脲基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基(例如乙基脲基肉桂酰基等)，(C2-C6)-链烷酰基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基(例如乙酰基肉桂基酰)，(C1-C5)-烷氧基羰基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基(例如甲氧基羰基肉桂酰基等)，(C1-C5)-烷基氨基甲酰基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基(例如乙基氨基甲酰基肉桂酰基等)，(C6-C12)-芳基氨基甲酰基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基(例如苯基氨基甲酰基肉桂酰基等)，(C6-C12)-芳基-(C1-C5)-烷氧基羰基(例如苄氧羰基等)，(C1-C5)-烷基氨基甲酰基(例如乙基氨基甲酰基等)，(C6-C12)-芳基氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基)，(C6-C12)-芳酰基氨基甲酰基(例如苄酰基氨基甲酰基等)，(C1-C6)-烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙基磺酰基等)，(C6-C12)-芳基磺酰基(例如苯基磺酰基等)，(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基磺酰基(例如苄基磺酰基等)和酞菁酰基(适于R6＝R7)，还包括其生理学上可以耐受的盐。
烷基，链烯基和链炔基可以是直链或支链。由它们衍生的残基例如烷氧基中的相应的基团也适用此规则。
(C6-C12)-芳基优选为苯基，萘基或联苯基。由它们衍生的残基如芳氧基、芳烷基或芳酰基中的相应基团也如此。
杂芳基为构成单环-或多环芳香环的、至多含9个碳原子的残基，其中的一个或多个CH-基团被N、O和/或S所替代。它们为例如噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑并吡啶基。
卤素为氟、氯、溴和碘，优选氯。
式(I)化合物的生理学可耐受的盐为有机酸盐或无机酸盐，正如雷明登制药学(Remington′s Pharmaceutical Sciences(A.R.Gennaro(编辑)，Mack出版公司，Easton，PA，第17版，1418页(1985年)))所述。基于物理和化学稳定性以及溶解性的原因，酸基优选形成钠盐、钾盐、钙盐和铵盐；碱基优选形成盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等盐类、或碳酸盐或磺酸盐，例如醋酸、柠檬酸、安息香酸、马来酸、富马酸、酒石酸和对甲苯磺酸的盐。
优选式(I)化合物，其中符号所代表的含义如下R1，R2，R3相同地或不同地为1.氢，2.(C1-C3)-烷基；R4，R5为卤素；R6为1.氢，2.甲基，乙基，3.苄基；和如上文中所定义的其它残基和变量。
尤其优选式(I)化合物，其中符号所代表的含义如下R7为1.氢，2.一个酰基，例如(C2-C6)-链烷酰基、(C6-C12)-芳基-(C2-C6)-链烷酰基、(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C3-C7)-链烯基氨基羰基、(C1-C3)-烷氧基羰基、(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基、(C1-C3)-烷氧基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基、卤素-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基、卤素-(C1-C3)-烷基-(C3-C6)-链烯酰基、氨基-
(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基、(C1-C6)-烷基氨基-(C3-C6)-链烯酰基、和杂-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基和酞菁酰基(适于R6＝R7)；和如上文中所定义的其它残基和变量。
特别优选式(I)化合物，其中符号所代表的含义如下R1，R2，R3相同地或不同地为1.氢，2.甲基、乙基、丙基；R4，R5为氯；n 为1至4；R6为氢；R7为1.氢，2.(C2-C5)-链烷酰基，3.(C3-C5)-链烯酰基，4.(C1-C5)-烷基氨基羰基，5.(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷基氨基羰基，6.(C1-C5)-烷氧基羰基，7.(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷氧基羰基，8.(C6-C10)-芳基-(C3-C7)-环烷基羰基，9.一个反式肉桂酸残基，其苯基环被至多2个相同的或不同的以下残基所取代a)氢，
b)(C1-C3)-烷基，c)氨基，d)(C1-C3)-单-和-双烷基烷基氨基，e)卤素f)(C1-C3)-卤代烷基，g)(C2-C5)-酰基氨基h)(C1-C3)-烷氧基。
此外本发明涉及制备式(I)化合物的方法，其特征为a)在金属氢化物如氢化锂、氢化钾或氢化钠，或者碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯存在下，在惰性溶液如DMF或DMSO中，在0℃至60℃的温度下，将式(II)化合物与式(III)中的一个化合物反应，生成式(IV)化合物
其中R1、R2和R3如上文中所定义，
其中R4、R5和n如上文中所定义，
这里的符号含义和变量如上文中所定义；b)回流下，将式(IV)化合物通过在乙醇中中肼解作用转化成式(Ia)的化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5和n如上文中所定义；c)必要时将式(Ia)化合物按照已知的方法酰基化和/或烷基化；d)必要时将所获得的式(I)化合物按照已知的方法转化成其生理学上可耐受的盐类。
式(Ia)化合物的酰基化通过与相应被取代的羰酸和磺酸或其活性衍生物和异氰酸盐反应完成。
作为活性酸衍生物可考虑酰氯、酸酐和活化酯，例如羧酰氯和羧酰溴、混合酐、对称酐、对硝基苯酯和羟基琥珀酰亚胺酯。选择什么样一个激活的衍生物取决于所要导入的酰基。
在游离酸的情况下，在肽化学中所用的缩合剂存在时进行酰基化，参见如Houben-Weyl，有机化学方法，15/2卷，乔治席默出版社，斯图加特，1974年，尤其是碳化二亚胺如N，N′-双环己基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳化二亚胺和N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺或冠盐(Kroniumsalze)如O-[氰基-(乙氧基羰基)亚甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基糖醛-四氟硼酸盐(TOTU)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基糖醛-六氟磷酸(HBTU)。
酸衍生物的酰基化和激活在传统的有机溶剂如CH2Cl2、二噁烷、THF或DMF中进行。酰基化是在一种有机碱或无机碱存在下0℃的温度回流时进行的。
此外由H.Fiedler，实用化学杂志(J.Prakt.Chemie)，第13卷，1961年，86页往后已知制备式(II)化合物的方法。
通过优选用N-溴化琥珀酰亚胺或1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲在氯苯中回流下卤化相应的式(V)甲基化合物而产生式(III)化合物，
其中R4，R4和n如上文中所定义。
通过用可市购的N-(溴烷基)-苯邻二甲酰亚胺在碱金属羧酸盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯存在时、在DMSO溶剂中室温下反应10分钟至1小时，使式(VI)苯酚酰基化而制得式(V)化合物。
其中，R4和R5如上定义。
本发明的式(I)化合物单独或组合具有舒缓激肽的作用，该作用可以在各种模型中得以检验证实(见实验药理学手册(Handbook of Exp.Pharmacol.)，第25卷，Springer出版社，1970年，53-55页)，例如在离体鼠子宫中，在豚鼠回肠中，在离体豚鼠肺动脉中或兔的颈静脉中。
式(I)化合物对舒缓激肽所致的支气管收缩以及对角叉胶所致的爪子水肿的效应可以用类同于英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)，102卷，74-777页(1991)中所描述的作用方式来测定。
按照以下方法在豚鼠回肠的膜标本上(R.B.Innis等，Proc.Natl.Acad.Sci.美国；17卷(1981)2630)测定式(I)化合物对舒缓激肽B2受体的亲和力1.配体3H-舒缓激肽(出自NEN杜邦)2.缓冲剂a)TES-缓冲剂25mM TES(SIGMA，测定号.T-4152)
1mM 1，10-啡咯啉(SIGMA；测定号.P-9375)b)温育-缓冲剂25mM TES(SIGMA，测定号.T-4152)1mM 1，10-啡咯啉(SIGMA；测定号.P-9375)0，1％白蛋白，牛(SIGMA；测定号.A-7906)140μg/ml杆菌肽(SIGMA；测定号.B-0125)1mM二硫苏糖醇(SIGMA；测定号.D-0632)1μM Captopril-1-[(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰]-L-脯氨酸这二种缓冲剂用5mol的NaOH调至pH为6.8。
3.膜标本豚鼠回肠通过小心涂抹，粗略去除肠内容物，然后在0.9％NaCl-溶液中清洗。
将约2cm长的回肠段转运至冰冷的TES-缓冲溶液中(约1g/10ml)并用Ultraturrax在冰水浴中匀化约30秒。接着将匀浆通过3层纱布过滤并且将滤液在50.000g/10分钟下离心。
弃去离心残渣，将压丸在同样容积的TES-缓冲剂中再匀化并在50.000g/10分钟下再离心。将压丸在温育-缓冲剂中再匀化(约1g/5ml)并在2ml等分的冷冻试管中-70℃下冷冻.
制成的膜悬浮液的蛋白浓度按照LO\NRY测量，其值应约为15μg/100ul。
4.结合试验所有的温育过程均在室温下微滴定板(96×300μl)上、在200μl的容积中进行60分钟。所有的沉积物入温育-缓冲剂中。50μl放射配体、50μl待测制剂和100μl膜悬浮液也先后滴入微滴定板的深槽中。
a)饱和试验(热饱和)3H-舒缓激肽-溶液的制备用于饱和试验的浓度为0.05，0.1，0.2，0.4，0.6，0.8，1.0，1.5，2.0，2.5和3.0nMol/l，相当于0.05至3.0pMol/ml。制备出相应的稀释液后，每份试样放置50μl。
非典型结合对每个放射配体的浓度必须测定非典型结合。可以通过加入高浓度(1-100μMol)的未标记配体、其它拮抗剂或舒缓激肽-受体的增效剂而完成。HOE 140(10μMol/l)用于该测验。在此将1.862mg溶于1ml二甲亚砜(DMSO)中，用温育缓冲剂以1∶25稀释，然后将50μl该溶液加试剂于微滴定板中。通过加入100μl膜悬浮液而开始反应.
b)竞争试验(IC50)这里使用一个固定大小的放射配体(0.25至0.3nMol/l3H-舒缓激肽)和不同浓度的非标记增效剂或拮抗剂。
将50μl待测定试剂和10-5至10-10Mol/l浓度的标准试剂分别加入50μl3H-舒缓激肽-溶液，然后通过加入100μl膜悬浮液而开始反应。该试验中也进行3次测定，并且用10μMol/l HOE 140温育三个试剂以测定非典型结合。
温育后，将试剂在Skatron细胞收获器中通过一个事先用0.1％PEI(聚乙烯亚胺)湿润的Whatmann GF/B滤纸条过滤，然后每个试剂用10ml冰冷的TES-缓冲剂后清洗。将仍然潮湿的滤纸在微型闪烁试管中冲压成型，然后用3ml闪烁剂充盈。
浸软约12小时后，将试剂短时振摇，然后在β-计数器中测定。
c)筛选在初级筛选中一般只用1-2个检测试剂的浓度(10-5和10-6Mol/l)。经证实当浓度最高时，50％甚或更多的放射配体被置换，所以宜于用至少8个浓度以进行完全分析(竞争-试验)。
4.评价评估借助于配体-程序包(Mc Pherrson，Minson&Rodbard，经销公司Elsevier-BIOSOFT)，它进行一些必要的计算，以测定IC50和Ki-值。此外该程序还能图示饱和曲线和置换曲线以及SCARTCHARD-标图、HILL-标图和HOFSTEE-标图。
5.试验结果实施例2，5和6化合物作为上述式(I)氨基烷醚和酰胺基烷醚的代表性化合物，按照以上所述方法测得其Ki-值实施例Ki[nM]2 205 616 32此外，为测定式(I)化合物的舒缓激肽作用，可按以下方案检测其对舒缓激肽引起的豚鼠回肠收缩的效应。
豚鼠体重约300g(Morioth strain，
♀)，击其颈部致死，放血。剥离约20cm长度的回肠，用蒂罗德氏(Tyrode)溶液冲洗(雷科特注射器)以去除肠内容物。将其切割成1.5cm长的片。将这些切割片在充以蒂罗德氏溶液的10ml容量的器官浴池中固定并用伸缩测量条(等量收缩测量)绑住。初重(Vorlast)为1g。将蒂罗德氏溶液在水浴中加热至37℃并用压缩空气使之起泡。间隔30分钟后开始试验。标出生物学0-线后给每个器官浴中加入4×10-8mol/l终末浓度的舒缓激肽并标出浓度。然后用蒂罗德氏溶液冲洗3分钟，并在静息20分钟后重新加入舒缓激肽。达到最大极限的收缩(对照试验)。重复冲洗、静息。现在加入舒缓激肽-拮抗剂(作用时间10分钟)。然后重又加入舒缓激肽并将此时出现的收缩与对照试验的收缩相比较。在墨水描记仪上标示试验。
蒂罗德氏溶液(mM)NaCl 137葡萄糖5.05KCl 2.68NaHCO311.9NaH2PO40.47MgCl2×2H2O 0.49CaCl2×2H2O 0.68放大器TF6 V3 Fleck公司，Mainz市墨水描记仪Goerz Metrawatt SE 460，BBC舒缓激肽Bachem公司这样，实施例1的化合物具有按照以上方法所获得的下列IC50-值IC50＝1.8×10-6M。
为适于口服用药方式或粘膜用药方式，将活性化合物与常用的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂相混合，并按常用的方法制成适当的药品形式如片剂、糖衣丸剂、插塞胶囊、水溶性的、溶于酒精的或油性的悬浮液或者水溶性的、溶于酒精的或油性的溶液剂。可以用例如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖、富马酸硬脂酸镁、或淀粉、尤其是玉米淀粉作为惰性载体。在此既可调制成干性颗粒又可调制成温性颗粒。可以采用例如植物油或动物油如葵花油和鱼肝油作为油性载体或油性溶剂。
局部应用的制剂可以是水性溶液剂或油性溶液剂、洗剂、乳剂或冻胶、软膏或油软膏，或者如果可能，则为喷雾剂，必要时通过添加聚合物而改善粘附性。
鼻内用药方式是将化合物与对此常用的辅助物质如稳定剂或惰性稀释溶液相混合，然后按常用的方式制成合适的药品形式如水性的、溶于酒精的或油性的悬浮液或者水性的、溶于酒精的或油性的溶液剂。水性鼻内用药制剂中可以加入螯合剂、乙二胺-N，N，N′，N′-四醋酸、柠檬酸、酒石酸或其盐。鼻用溶液剂的用药可以借助于定量喷雾剂或作为滴鼻剂混合增加粘滞度的成分如鼻冻胶或鼻霜使用。
所说明的式(I)化合物及其药理学合适的盐类为有效舒缓激肽-拮抗剂。所以其治疗意义在于治疗和/或预防因舒缓激肽和舒缓激肽-类似的肽类所诱发的、引起的或支持的所有病理状态。这些包括变态反应、炎症、自发性免疫疾病、休克、疼痛和，特别是哮喘、咳嗽、支气管炎、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺炎、败血性休克、内毒素休克、过敏性休克、播散性血管内凝血障碍、关节炎、风湿病、骨关节炎、腰痛、炎性骨质吸收、结膜炎、虹膜炎、头痛、偏头痛、牙痛、背痛、癌症引起的疼痛、术后疼痛、创伤(外伤、烧伤等)、皮疹、红斑、水肿、湿疹、皮炎、带状疱疹、疱疹、搔痒、银屑病、发疹、炎性肠道疾病、肝炎、胰腺炎、胃炎、食管炎、食物过敏、肿瘤、刺激肠道、咽峡炎、脑水肿、低血压、血栓形成、颅脑损伤和脊柱损伤、早产、关节硬化、恶性肿瘤、肿瘤转移时的腹水、肿瘤脑的热损伤时的脑水肿和病毒性疾病。
此外已知舒缓激肽与介体如前列腺素类、Leukotrienen、速激肽、组胺、凝血恶烷的释放相联，所以式(I)化合物也具备治疗和预防由这些介体所诱发的疾病的效能。
因此本发明还涉及式(I)化合物作为治疗药物和制药制剂的应用，它们含有这些化合物(I)。
制药制剂和治疗药物包含有效作用量的式(I)有效物质-单独或组合-和一种无机或有机制药学可用的载体物质。
给药方式可以是肠内的、肠外的-例如皮下、肌注或静脉注射-、舌下、皮表、鼻内、经直肠、经阴道、颊内或通过吸入。有效物质的剂量取决于温血动物种类、体重、年龄和给药方式。
本发明的制药制剂可以用已知的溶剂-、乳剂-、粒剂-、或糖衣剂的方法制备。
吸入给药方式可以使用惰性载体气体制成Wernebler形式或带压气包。
为了适于静脉内、皮下、皮表、皮内给药方式，将活性化合物或其生理学可耐受的盐，最好是与制药学常用的辅助物质例如以等渗或pH-调节以及溶液介质、乳化剂或与其它的辅助物质一起，加入至溶液、悬乳液或乳液中。
如果体液中上述药物的半衰期不足，则有必要加入可注射的迟缓制剂。
作为药物的形式可以是例如油性的晶体混悬浮液、微胶囊、棒条或植入体，其中后者可以是由组织可耐受的聚合物、尤其是可生物分解的聚合物、例如在聚乳酸-聚葡萄糖酸-共聚物或者人类球蛋白的基础上组装而成。
用于局部或吸入用药的合适剂量范围为0.01-5mg/l的溶液，适于系统给药方式的剂量为0.01-10mg/kg。
给药量一般可以在0.1mg/个体至1000mg/个体之间。
缩略词表CH2Cl2二氯甲烷DCl 解吸附-化学电离DIP 二异丙醚DMF N，N-二甲基甲酰胺EE 乙酸乙酯FAB 快速原子轰击h小时MeOH 甲醇Min 分钟RT 室温TOTU O-[氰基(乙氧羰基)亚甲基氨]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐Zers.分解通过以下实施例阐述本发明。
实施例18-[3-(2-氨基乙氧基)-2，6-二氯-苄氧]-2-甲基喹啉a)2，6-二氯-3-(2-酞菁酰基-乙氧基)-甲苯将5.0g(28，2mmol)2，4-二氯-3-甲基-苯酚和9.2g(28.2mmol)Cs2CO3在100ml DMSO中室温下搅拌10分钟。加入7.5g(28.2mmol)N-(2-溴乙基)苯邻二甲酰亚胺，并将产生的反应混合物室温下搅拌16小时。
与H2O混合并将反应液多次用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用1NNaOH，1N HCl，H2O和饱和NaCl-溶液。清洗，然后经Na2SO4干燥。过滤、蒸去溶剂，用EE/正庚烷1∶4硅胶层析，得出2.9g标题化合物。
Fp.148℃Rf(SiO2，EE/正庚烷1∶4)＝0.15MS(DCl)350(M+H)b)2，6-二氯-3-(2-酞菁酰基-乙氧基)-苄基溴1.9g(5.4mmol)实施例1a)化合物，1.0g(5.4mmol)N-溴化琥珀酰亚胺和50mg苯甲酰基过氧化物在20ml氯苯中的溶液回流下加热2小时。浓缩成干品，将残渣吸收入CH2Cl2中。将所得CH2Cl2溶液用饱和。NaHCO3-溶液和H2O清洗，然后经Na2SO4干燥。浓缩成干品，将残渣从EE中结晶。在高真空中吸滤和干燥结晶，得1.9g标题化合物。
Fp.171℃Rf(SiO2，EE/正庚烷1∶4)＝0.19MS(DCl)428/430(M+H)c)8-[2，6-二氯-3-(2-酞菁酰基-乙氧基)-苄氧]-2-甲基喹啉0℃下向在30ml无水DMF中的207.0mg(4.3mmol)在矿物油中的NaH 50％分散体的混悬液中分批加入700.0mg(4.3mmol)8-羟基-2-甲基喹啉。0℃下搅拌30分钟，同样分批加入1.85g(4.3mmol)实施例1b)化合物。0℃下搅拌1小时后将反应液浓缩成干品，将残渣在少许水中悬浮然后用CH2CH2多次萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤和浓缩。所得残渣从EE中结晶。吸滤和干燥白色结晶，得出2.0g标题化合物。
Fp.176℃Rf(SiO2，EE/正庚烷1∶2)＝0.13MS(DCl)＝507(M+H)d)8-[3-(2-氨基乙氧基)-2，6-二氯-苄氧]-2-甲基喹啉1.8g(3.5mmol)实施例1c)化合物和350μl(7.2mmol)肼水合物溶于30ml乙醇中的溶液加热1.5小时至回流。浓缩成干品，所得残渣悬浮于水中，将悬浮液在加入2N NaOH(pH～12)后多次用CH2CH2萃取。经Na2SO4干燥，除去溶剂和用EE/MeOH/NH4OH＝8∶2∶0.1硅胶层析提纯，得1.3g标题化合物。
Fp.123-125℃Rf(EE/MeOH/NH4OH＝8∶2∶0，1)＝0.16MS(DCl)＝377(M+H)实施例28-[3-(2-N-(反-4-氨基肉桂酰)-氨基-乙氧基)-2，6-二氯苄氧基]-2-甲基喹啉a)8-[3-(2-(反-4-(N-叔丁氧羰基)氨基-肉桂酰基)-氨基-乙氧基)--苄氧]-2-甲基喹啉将120.0mg(0.32mmol)实施例1a)化合物，83.5mg(0.32mmol)反-4-(N-叔丁氧羰基)氨基-肉桂酸、56.0μl N-乙基-二异丙基胺和106.3mg(0.32mmol)TOTU在5ml无水DMF中的溶液室温下搅拌3小时。高真空中浓缩成干品，将残渣溶于CH2CH2/水，分出有机相。用10％KHSO4-和10％NaHCO3-溶液清洗，然后经Na2SO4干燥。过滤、除去溶剂，用SiO2和EE/庚烷2∶1层析提纯，得130mg标题化合物。
Fp.116-118℃Rf(EE/n-庚烷4∶1)＝0.27MS(FAB)622(M+H)b)8-[3-(2-N-(4-反-氨基肉桂酰)-氨基-乙氧基)-2，6-二氯-苄氧]-2-甲基喹啉将65.0g(0.10mmol)实施例2a)化合物和260μl三氯醋酸在5mlCH2CH2中的溶液室温下搅拌5小时。浓缩成干品，将残渣多次溶于甲苯后再次浓缩成干品。剩余残渣溶于少许MeOH，然后加入二异丙基醚结晶出标题化合物。分解出60mg的以双三氟乙酸酯形式存在的标题化合物。
Fp.158℃(分解)Rf(EE/正庚烷10∶1)＝0.18MS(FAB)522(M+H)实施例38-[2，6-二氯-3-((2-N-乙基氨基羰基)氨基-乙氧基)-苄氧]-2-甲基喹啉将80.0mg(0.21mmol)实施例1b)化合物和33.0μl(0.42mmol)乙基异氰酸酯在2ml CH2CH2中室温下搅拌1.5小时。浓缩成干品，残渣用少许EE濡沫。标题化合物呈白色沉淀物析出，将其吸滤出并用少许冷EE清洗。在高真空中干燥，得出70mg所需化合物。
Fp.153-154℃Rf(EE/n-庚烷1∶2)＝0.49MS(DCl)488(M+H)实施例48-[2，6-二氯-3-(2-(3-苯基丙酰)-氨基-乙氧基)-苯氧基]-2-甲基喹啉90.0mg(0.24mmol)实施例1d)化合物、35.8mg(0.24mmol)3-苯基丙酸、42.0μl(0.24mmol)N-乙基-二异丙基胺和80.0mg(0.24mmol)TOTU在5ml无水DMF中按照实施例2a)所示的方法反应。用SiO2和EE/庚烷2∶1层析后，产生60.0mg标题化合物。
Fp.112-114℃Rf(EE/正庚烷2∶1)＝0.12MS(DCl)509(M+H)实施例5
8-[2，6-二氯-3-(反-2-N-肉桂酰基氨基-乙氧基)-苄氧]-2-甲基喹啉100.0mg(0.26mmol)实施例1d)化合物、39.3mg(0.26mmol)反-肉桂酸、46.6μl(0.26mmol)N-乙基-二异丙基胺和88.8mg(0.26mmol)TOTU在5ml无水DMF中按照实施例2a)所示方法反应。用SiO2(EE/庚烷2∶1)层析后，产生90mg标题化合物。
Fp.170-171℃Rf(EE/正庚烷2∶1)＝0.13MS(DCl)507(M+H)实施例68-[2，6-二氯-3-(2N-(反-4-甲氧基肉桂酰)-氨基-乙氧基)-苄氧基]-2-甲基喹啉100.0mg(0.26mmol)实施例1d)化合物、47.2mg(0.26mmol)反-对甲氧基肉桂酸、46.6μl(0.26mmol)N-乙基-二异丙基胺和88.8mg(0.26mmol)TOTU在5ml无水DMF中同实施例2a)所示方法反应。产生69mg标题化合物。
Fp.182℃Rf(EE/正庚烷2∶1)＝0.12MS(DCl)537(M+H)实施例78-[2，6-二氯-3-(2-N-(反-2-苯基环丙烷-1-羰基)-氨基-乙氧基)-苄氧]-2-甲基喹啉100.0mg(0.26mmol)实施例1d)化合物、43.0mg(0.26mmol)反-2-苯基环丙烷-1-羧酸、46μl(0.26mmol)N-乙基-二异丙基胺和88.8mg(0.26mmol)TOTU按照实施例2a)所示方法反应。得65mg标题化合物。
Fp.108℃Rf(SiO2，EE/正庚烷2∶1)＝0.15MS(DCl)521(M+H)实施例88-[2，6-二氯-3-(2-N-(反-3-甲氧基肉桂酰基)-氨基-乙氧基)-苄氧]-2-甲基喹啉100.0mg(0.26mmol)实施例1d)化合物与47.2mg(0.26mmol)反-间-甲氧基肉桂酸按照实施例2a)所示方法反应。得55.0mg标题化合物。
Fp.158-159℃Rf(SiO2，EE/正庚烷2∶1)＝0.10MS(DCl)537(M+H)以下实施例9-14的制备类同实施例1和2所示方法，使用N-(溴甲基)-苯邻二甲酰亚胺、N-(3-溴丙基)-苯邻二甲酰亚胺和N-(4-溴丁基)-苯邻二甲酰亚胺代替实施例1a)中的N-(2-溴乙基)-苯邻二甲酰亚胺
实施例15-20的制备类同实施例1和2所示方法，使2，5-二甲基-8-羟基喹啉、2，7-二甲基-8-羟基喹啉和2，5，7-三甲基-8-羟基喹啉代替实施例1c)中的8-羟基-2-甲基喹啉，根据H.Fiedler，实用化学杂志(J.Prakt.Chemie)，第13卷，1961年，86ff合成
权利要求
1.式(I)化合物及其生理学上可耐受的盐，
式中各符号所代表的含义如下R1，R2，R3相同地或不同地为1.(C1-C5)-烷基，2.(C6-C10)-芳基，3.(C1-C3)-烷基-(C6-C10)-芳基，4.卤素，5.氢，6.(C3-C8)-环烷基，7.CHO，8.CO-O-(C1-C3)-烷基，9.COOH；R4，R5相同地或不同地为1.氢，2.卤素，3.(C1-C3)-烷氧基，4.硝基，5.氰基，6.S-(C1-C3)-烷基；n 为1至8中的一个数字；R6为1.氢，2.(C1-C3)-烷基，3.(C3-C5)-烷基链烯基，4.(C1-C3)-烷基-(C6-C10)-芳基；R7为氢离子和如下取代的或未取代的酰基(C1-C6)-链烷酰基，(C1-C3)-烷氧基-(C2-C6)-链烷酰基，(C1-C6)-烷基氨基甲酰-(C2-C6)-链烷酰基，(C6-C12)-芳基-(C2-C6)-链烷酰基，(C3-C7)-链烯酰基，(C3-C8)-环烷基羰基，(C5-C7)-环烯基羰基，(C1-C3)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C6-C12)-芳酰基，(C1-C3)-烷氧基-(C6-C12)-芳酰基，卤素-(C6-C12)-芳酰基，(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基，(C1-C3)-亚烷氧基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基，(C1-C3)-烷二氧基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基，硝基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基，氰基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基，卤素-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基，卤素-(C1-C3)-烷基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基，杂-(C3-C8)-环烷基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基，氨基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基，(C1-C4)-烷基氨基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基，(C2-C5)-酰基氨基-(C6-C12)-芳基肉桂酰基，(C1-C3)-烷氧基羰基氨基-(C6-C12)-芳基肉桂酰基，(C1-C4)-烷基氨基羰基氨基肉桂酰基，杂-(C6-C12)-芳基-(C2-C6)-链烷酰基氨基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基，(C6-C12)-芳酰基氨基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基，杂-(C6-C12)-芳基羰基氨基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基，(C1-C5)-烷基磺酰基氨基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基，(C1-C5)-烷基脲基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基，(C2-C6)-链烷酰基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基，(C1-C5)-烷氧基羰基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基，(C1-C5)-烷基氨基甲酰基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基，(C6-C12)-芳基氨基甲酰基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-链烯酰基，(C6-C12)-芳基-(C1-C5)-烷氧基羰基，(C1-C5)-烷基氨基甲酰基，(C6-C12)-芳基氨基甲酰基，(C6-C12)-芳酰基氨基甲酰基，(C1-C6)-烷基磺酰基，(C6-C12)-芳基磺酰基，(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基磺酰基和酞菁酰基(适于R6＝R7)。
2.按照权利要求1的式(I)化合物，其中各符号所代表的含义如下R1，R2，R3相同地或不同地为1.氢，2.(C1-C3)-烷基；R4，R5为卤素；R6为1.氢，2.甲基，乙基，3.苄基。
3.按照权利要求1或2的式(I)化合物，其中R7为1.氢，2.一个酰基。
4.按照权利要求1至3的式(I)化合物，其中各符号所代表的含义如下R1，R2，R3相同地或不同地为1.氢，2.甲基、乙基、丙基；R4，R5为氯；n 为1至4；R6为氢；R7为1.氢，2.(C2-C5)-链烷酰基，3.(C3-C5)-链烯酰基，4.(C1-C5)-烷基氨基羰基，5.(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷基氨基羰基，6.(C1-C5)-烷氧基羰基，7.(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷氧基羰基，8.(C6-C10)-芳基-(C3-C7)-环烷基羰基，9.一个反式肉桂酸残基，其苯环被至多2个以下相同的或不同的残基所取代a)氢，b)(C1-C3)-烷基，c)氨基，d)(C1-C3)-单-和-双烷基烷胺基，e)卤素f)(C1-C3)-卤代烷基，g)(C2-C5)-酰基氨基h)(C1-C3)-烷氧基。
5.制备按照权利要求1至4的式(I)化合物的方法，其特征为a)在有金属氢化物如氢化锂、氢化钾或氢化钠、或者有碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯存在时，在一种惰性溶剂如DMF或DMSO中，在0℃至60℃的温度下，将式(II)的化合物与式(III)中的化合物反应，生成式(IV)的化合物
其中R1、R2和R3如上文中所定义，
其中R4、R5和n如上文中所定义，
这里各符号和变量的含义如上文所定义；b)回流下将式(IV)化合物通过在乙醇中肼解作用转化成式(Ia)化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5和n如上文中所定义；c)必要时将式(Ia)化合物按照已知的方法酰基化和/或烷基化；d)必要时将所获得的式(I)化合物按照已知的方法转化成其生理学可耐受的盐类。
6.按照权利要求1至4的式(I)化合物作为治疗药物的应用。
7.治疗药物，含有至少一种按照权利要求1至4的式(I)化合物。
全文摘要
说明了氨基烷醚和酰胺基烷醚，其特征为具备对舒缓激肽-B
文档编号A61K31/47GK1163889SQ9710344
公开日1997年11月5日 申请日期1997年3月10日 优先权日1997年3月10日
发明者H·赫特什, A·瓦格内, K·威勒茨, B·施奥勒肯斯, G·诺勒肯 申请人:赫彻斯特股份公司