专利名称：辐射保护剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于保护哺乳类，尤其是人免遭辐射的毒性作用的方法。本发明还涉及辐射保护剂在避免和/或治疗由于暴露于辐射所导致的对活细胞、组织和/或生物的严重或致命性损害的用途。本发明还涉及异黄酮，特别是染料木黄酮在用于预防或治疗暴露于辐射后所致的急性或慢性损害中的用途。本发明还涉及在诊断和治疗辐射暴露期间对正常组织的保护。
背景技术：
在诊断和治疗核医学中放射性核素利用率的增加以及周围环境中存在的人造和天然发生的放射性活性使得产生了对辐射保护剂的需求，辐射保护药物用以在暴露于辐射之前、期间和之后保护活细胞、组织和活生物体。
辐射保护药物，也被称为辐射保护剂是被定义为能保护细胞或活生物体免遭暴露于电离辐射的细胞毒害作用的一类药物。这些细胞毒害作用包括对细胞DNA的损害，诸如DNA链的断裂、细胞功能丧失、细胞死亡和/或发生癌症。这种保护作用的机制可能至少部分由于这种辐射保护药物的自由基清除特性和细胞周期调节特性。
早已认识到这类药物具有对抗暴露于环境辐射以及癌症放疗过程的潜力。在暴露于辐射之前、期间和/或之后给予这类药物，会消除或减轻由暴露于诸如核爆炸、放射性物质泄漏、密切接触放射性物质等等环境电离辐射引起的细胞损伤作用的严重性。
另外，据信这类药物在癌症放疗期间可以对正常细胞而非癌症细胞提供选择性保护。例如，在进行放疗之前或期间给癌症病人施用的这类药物可以被正常的、非癌症细胞吸收以提供保护作用。然而，由于肿瘤细胞较差的血管分布以及其它已知的正常细胞与肿瘤细胞之间的生理差异，所以辐射保护药物仅有较少程度被肿瘤细胞吸收。因此，与肿瘤细胞相比，辐射保护药物将对正常细胞提供选择性保护，并可以消除或减轻放疗对正常细胞的损害或其他有害的细胞作用的严重性。再者，一些辐射保护药物可以作为前药并需要被细胞的酶促过程激活，这种酶促活动是不能在癌症细胞中完全进行的。这些药物即使以相似的浓度被正常细胞和癌症细胞所吸收，也将仅仅被细胞内正常的酶促活动而非癌症细胞激活。这些前药辐射保护药物将被活化以仅对正常细胞提供选择性保护作用，从而消除或减轻在放疗过程中对正常细胞损伤或有害的细胞作用的严重性。
因此，辐射保护药物消除或减轻由暴露于辐射、癌症放疗和诊断用辐射的环境下引起的正常细胞的损害作用的严重性。
例如，通过使用辐射来治疗恶性肿瘤常常受限于担心对非肿瘤细胞的损害。对非肿瘤细胞的损害可超过放疗的治疗效果。在癌症放疗中确定辐射剂量所考虑的主要因素是评估在治疗场中对辐射最敏感的正常组织或器官的耐受性。这个评估与根除肿瘤所需的预期辐射剂量一起决定治疗方案的可行性，以及是否可达到治愈或减轻。经常是最大可耐受剂量不足以根除肿瘤。因此，施用辐射保护药物将极大地增加耐受剂量，因此增加了肿瘤根除和癌症治疗的希望。
已经进行过一些尝试以试图发现用于给活机体施用的辐射保护药物。然而，与辐射保护药物的强度，向要保护的细胞、组织或器官的传送，以及辐射保护药物不仅对细胞、组织或器官还对活机体产生的毒性作用等问题也产生。因此目前迫切需要一种无毒并且有效的具有可接受和/或方便的施用途径的辐射保护剂。
另外，对于妊娠妇女、可能妊娠妇女和有能力妊娠的妇女在治疗和诊断测试用辐射上有所保留，以避免对子宫内胎儿产生毒害。也经常将需要治疗或诊断的这些妇女排除在外。因此，可以给这样的妇女施用无毒且高效的辐射保护药物从而对这些妇女以及上面所述的可能有的胎儿给予保护，而不需要常规的机械辐射屏障装置。这还可以对那些哺育婴儿的妇女提供安全的水平。
现在已经发现异黄酮化合物，特别是染料木黄酮可以经口服并可以提供辐射保护，使免遭暴露于辐射的致命作用，可作为预防和/或暴露于辐射后的保护，并明显减轻由亚致死剂量，如在医疗过程和诊断测试中所用的辐射引起的损害。
因此，本发明的第一个目标是提供一种方法，它通过在暴露于辐射前、期间或之后施用异黄酮化合物以减少或预防由辐射引起的对活有机体的损害。本发明的另一个目标是提供一种通过施用异黄酮化合物以增加暴露于致死剂量辐射后的存活率。
发明概述本发明涉及一种用于增加暴露于致死剂量的辐射后的人或动物的存活率的方法，该方法包括给人或其他种类动物在暴露于辐射之前或之后即刻口服有效量的异黄酮化合物，特别是染料木黄酮的方法。具体地说，本发明涉及一种可口服施用的无毒且高效的辐射保护药物。
本发明还涉及通过服用异黄酮化合物对暴露于治疗或诊断用辐射的哺乳类的正常细胞和组织进行保护的方法。这使得可以给予病人更大量、更有效的辐射剂量。
本发明还涉及从大豆中衍生具有抗辐射作用的异黄酮。另外，本发明的辐射保护剂可以长期服用。
本发明的详细描述本发明提供一种保护活细胞、组织和有机体免遭急性或慢性辐射引起的严重或致死损害或细胞毒性作用的方法，还涉及对进行放射治疗期间的病人的正常细胞、组织和器官进行的保护。
电离辐射是高能辐射，诸如X射线或γ射线，它相互作用以在物质中产生离子偶。暴露于电离辐射可能发生在环境辐射，诸如核爆炸、放射性物质的泄漏、近距离接触放射性物质等的情况下。较常见的是在放射医疗过程中，诸如治疗各种类型癌症的放疗或诊断目的，如x射线诊断、计算机辅助断层扫描(CAT)、乳房X线照片、放射性核素扫描等中发生的电离辐射。
本发明的辐射保护药物可用于最小化或预防宇航员、飞行员、其它飞行人员和频繁乘飞机这些经历的人员免遭太阳能辐射。辐射保护药物还可用于保护那些意外暴露于核动力设施、其它辐射发生设施，包括那些用于食品照射，或原子弹或其他释放辐射的装置爆炸所致的辐射。同样，它还可以对那些进行这种辐射事故或废弃设施的清理工作的人员进行保护。本发明的辐射保护药物还可以用于减少吸入或摄入的放射性核素的毒性作用，和减少由非电离特性的辐射的电子装置，诸如移动电话和微波炉产生的辐射的毒性。快速发展的介入放射治疗手段，诸如狭窄血管的扩张、再通或血管成形术也将得益于辐射保护剂的使用。
由暴露于辐射所引起的细胞毒害作用包括对细胞DNA的损伤，诸如DNA链断裂、细胞功能丧失，修复自由基引起的损伤的能力的破坏、细胞死亡、肿瘤诱导、辐射诱发的甲状腺癌和白血病等等。这些细胞毒害作用可引起继发性的肿瘤、骨髓抑制、肾脏损害、周围神经损害、胃肠道损害等。例如，在癌症的放射治疗中，暴露于辐射意在引起癌症细胞的死亡。不幸的是，由于对癌症细胞相反的正常细胞的辐射的细胞毒害作用引起治疗相关的许多副反应发生。
本发明提供的方法通过预防或减轻这些作用或减少其严重性来保护细胞和活有机体免遭细胞毒害作用。根据本发明，在细胞暴露于辐射之前或期间可以将要保护的活有机体给予异黄酮化合物。这些细胞可以直接用异黄酮化合物处理，例如通过将本发明的异黄酮化合物的溶液施用到这些细胞上，或者将本发明的异黄酮化合物服用给哺乳动物。因此本发明的化合物可以给细胞或活有机体提供保护作用，可以消除或减少暴露于辐射可能引起的细胞毒害作用的严重性。
本发明的辐射保护药物可以使在其它情况下会致死的活有机体存活。
更具体说，本发明提供一种保护暴露于电离辐射下的哺乳动物的非癌细胞，或正常细胞免遭细胞毒害作用的方法。这里所用的术语“哺乳动物”是指诸如小鼠、大鼠、狗和人类这种温血动物。本发明的化合物对诸如放射治疗或诸如x射线和CAT扫描一类诊断过程中暴露于辐射下的正常细胞提供保护作用。如果全部保护，则癌细胞被保护的程度较正常细胞少。本发明提供的方法消除暴露于辐射下的哺乳动物的非癌细胞的细胞毒害作用或降低严重性或在某种程度上降低。
特别用于本发明中的异黄酮化合物包括具有下列通式的化合物 其中R1，R2和R3各自独立地选自由氢、羟基和烷氧基组成的组。
有益的异黄酮化合物包括染料木黄酮、金雀异黄甙、大豆甙元、大豆黄甙、黄豆黄素、大豆球蛋白(glycitin)、鹰嘴豆素A、芒柄花黄素、O-去甲基安哥拉紫檀素(O-desmethyangolensin)、牛尿酚等，它们的糖苷和衍生物，和/或它们的混合物。其中特别重要的是染料木黄酮，也被称为5，7-二羟基-3-(4-羟苯基)-4H-1苯并吡喃-4-酮或4’，5，7-三羟基异黄酮。
这些异黄酮化合物显示抗氧化特性和雌激素活性，并可用作酪氨酸激酶抑制剂和/或血管发生抑制剂。这些异黄酮化合物还可用于降低LDL胆固醇浓度和作为血管扩张剂。
这些异黄酮化合物可以从任意适合的来源，例如大豆、豆类、三叶草等使用任何本领域中熟知的技术生产。
根据本发明，本发明的异黄酮化合物在暴露于辐射之前、期间或之后即刻给予哺乳动物。在本发明的一个实施方案中，可以服用对抗预期暴露的急性辐射剂量的持续基础量的异黄酮化合物并持续对抗暴露的慢性辐射剂量。在本发明的另一个实施方案中，本发明的异黄酮化合物在暴露于辐射前的两周、期间和/或之后的两周内服用。在另一个实施方案中，本发明的异黄酮化合物在暴露于辐射前的4天内和之后的4天内服用。
本发明的化合物应该以在亚致死辐射后有效减轻对呼吸道、胃肠道和造血系统的损害或在致死辐射后增加存活率的剂量在辐射前服用给人或其他动物。当暴露于辐射后即刻，也就是30-60分钟服用本发明的化合物也有效。预防性口服、胃肠外施用或局部施用染料木黄酮将保护暴露于辐射中的军事人员或其他活有机体。这种活性使得本发明对在核工业区工作的人员和可能暴露于辐射中的军事人员特别有用。
其它建议性剂量方案包括在暴露于辐射之前4天和之后4天内多剂量口服染料木黄酮。
本领域的技术人员可以很容易计算将要给患者服用的剂量。例如，从小鼠身上获得的预临床数据外推人的大约剂量应该为29毫克/公斤/bw。
根据本发明，在放疗之前或期间给病人服用异黄酮化合物将对病人的非癌细胞提供选择性的优于癌细胞的保护作用。对接受电离辐射的病人治疗所引起的非癌细胞的细胞毒性作用因此可消除或降低严重性或在某种程度上减少。
异黄酮化合物的保护量是指单剂量或多剂量给哺乳类或病人服用时在消除或降低严重性或由暴露于电离辐射或用电离辐射治疗所引起的某种程度上的细胞毒性作用的严重性的无毒并且有效的量。异黄酮化合物的保护量也指在给人和其它活有机体服用单剂或多剂时能消除或减少严重性或由暴露于电离辐射所引起的某种程度上细胞破坏作用的量。
本领域的普通技术人员通过使用已知技术和观察在类似环境下获得的结果可以很容易确定给哺乳类或病人服用的保护量。在确定保护量或剂量时，本领域的普通技术人员需要考虑的许多因素包括，但不限于哺乳动物的种类、体形大小、年龄和健康状况、所涉及的特殊疾病、疾病的程度或累及疾病或严重性、各个病人的反应、所服用的特定化合物、服用的方式、所用制剂的生物利用特性、所选择的剂量方案、同时服用的药物和其他相关条件。
本发明的异黄酮化合物可以作为单剂或多剂服用，并且通常在暴露于辐射前或/和期间服用。总之，在放疗同时服用本发明的化合物时，将在放疗之前，按照计算的以提供放疗期间最大选择性保护的方案单剂或多剂服用。在本发明的化合物与其它治疗药物同时服用时，本发明的化合物将在治疗之前或期间，按照计算的能提供治疗期间最大的选择性保护作用的方案单剂或多剂服用。
本领域技术人员通过已知技术和观察类似情况下获得的结果可以很容易确定暴露于电离辐射时能提供最大选择性保护作用所需的本发明的化合物的详细的剂量方案。
给哺乳类或病人服用的异黄酮化合物的保护量将根据辐射暴露的量和辐射暴露的时期而变化，异黄酮化合物的上限受较大剂量时的毒性所限制。对于致死辐射暴露量需要较大剂量的异黄酮化合物，而辐射暴露量为亚致死量或慢性时需要较低量的异黄酮化合物。例如，本发明的异黄酮化合物可以按照大约100毫克/公斤体重/天-大约400毫克/公斤体重/天的剂量服用。优选的哺乳动物的剂量预计可以从大约29毫克/公斤-大约400毫克/公斤变化。
异黄酮化合物可以以使得化合物的生物利用度有效的各种形式或方式，包括口服或胃肠外途径施用。例如可以以口服、皮下、肌肉内、静脉内、透皮、鼻内、直肠内等方式施用本发明的异黄酮化合物。制药领域的普通技术人员根据针对疾病状况所选的特定化合物的特性、疾病的状态和其他相关情况将很容易选择服用的适当形式和方式。
该化合物可以单独或与可药用载体或赋形剂组合的药物组合物形式施用，它们的比例和特性由所选的化合物的溶解性和化学特性、所选的给药途径和标准的制药实际来决定。本发明的化合物在其本身有效的情况下，为了其稳定性、结晶的方便性和溶解性增加等方面考虑可以以其可药用酸加成盐的形式配制和施用。
在另一实施方案中，本发明提供包含混合的异黄酮或与一种或多种惰性载体组合的组合物。惰性载体可以是任何物质，它不会降解或与本发明的异黄酮化合物发生共价反应。适宜的惰性载体的实例是水、诸如那些常用于高效液相层析(HPLC)中的水性缓冲液、有机溶剂，诸如乙腈、乙酸乙酯、己烷等和可药用载体或赋形剂。
更具体说，本发明提供包含治疗有效量的本发明的异黄酮化合物的混合物或与其它一种或多种载体或赋形剂组合的药物组合物。
以本领域中已知的方式制备药物组合物。载体或赋形剂可以是能作为活性成分的载体或介质的固体、半固体或液体物质。适宜的载体或赋形剂是本领域中已知的。药物组合物可适于口服或胃肠外施用，可以以片剂、胶囊、栓剂、溶液、悬浮液等形式给予病人。
本发明的化合物可以例如与惰性稀释剂或可食用载体一起口服。它们可以包封在明胶胶囊内或压成片剂。为了口服治疗的目的，该化合物可以与赋形剂混合和以片剂、含片、酏剂、悬浮剂、糖浆、糯米纸囊剂、口香糖、透皮输送装置等使用。
片剂、烷基、胶囊、含片等可以包含一种或多种下列助剂粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸，PrimogelTM、玉米淀粉等；润滑剂，诸如硬脂酸镁或SterotexTM。润滑剂(glidants)，如二氧化硅胶体和甜味剂，如蔗糖或糖精可以加入，或诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂等风味剂。当剂量单元形式是胶囊时，除了上述类型材料之外，它可包含诸如聚乙二醇或脂肪油一类液体载体。其他剂形单元可以包含其他各种改善剂形单元的物理形式，例如包衣的物质。因此片剂或丸剂可以用糖、虫胶或其他肠溶包衣剂包衣。除了本发明的化合物以外，糖浆中可以包含蔗糖作为甜味剂和某种防腐剂、染料、着色剂和香味剂。用于制备这些组合物的材料应该是药学纯的并且在所用剂量时无毒性。
为了用于胃肠外治疗途径，本发明的化合物可以与溶液或悬浮液混合。本发明化合物在这种组合物中存在的量是可以获得适宜剂形的量。
溶液或悬浮液可以包含一种或多种下列助剂灭菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，诸如苯甲醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲液，诸如乙酸、柠檬酸或磷酸和用于调节张力的调节剂，诸如氯化钠或葡萄糖。胃肠外制剂可以装在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶内。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的异黄酮化合物可以作为食品添加剂，从而可以对诸如核工厂工人、x射线技术员等暴露于辐射环境中的人给于连续的保护。作为食品添加剂施用使得本发明的辐射保护药物可以在不知辐射剂量的情况下每日给予基本量。
本发明化合物作为辐射保护药物的实用性在体外和体内均可显现。
例如，培养的细胞形成克隆的能力可作为暴露于x射线剂量的函数用来评估。在暴露前30分钟用或不用待测药物处理细胞。与未处理细胞相比，暴露后形成克隆的能力的保持程度直接于该药物的保护作用相关。这种类型的典型实验可以基本上按照由Snyder和Lachmann[Radiation Res.120，121(1989)]中的描述进行。
或者，可以评估暴露于x射线后DNA链产品的断裂。在暴露前30分钟用或不用待测药物处理细胞。与未处理细胞相比，暴露后DNA链断裂的程度与药物的保护作用呈负相关。这种类型的典型实验可以基本上按照由Snyder[Int.J.Radiat.Biol.55，773(1989)]中的描述进行。
另外，可以评估整个身体暴露于辐射下的小鼠的存活率。在治疗前用待测药物预处理或未处理(对照组)的动物将整个身体暴露于射线下(1500rads)。未处理的对照动物预计存活大约12-15天。与未处理的对照组相比，处理的动物的存活率程度直接与药物治疗的保护作用相关。这种类型的典型实验可以基本上按照由Carroll等[J.Med.Chem.33，2501(1990)]中的描述进行。
与未处理的对照组相比，可以评估从整个身体暴露于辐射下的处理过的动物中获取的淋巴细胞的DAN链产品的断裂。或者与未处理的对照组相比，可以按照Pike和Robinson[J.Cell Physiol.76，77(1970)]描述的方法评估从整个身体暴露于辐射下的处理过的动物中获取的骨髓细胞的生存能力和克隆发生率。
为了充分说明本发明的特性以及实施本发明的方式，下面给出实施例。
实施例1通过暴露于致死剂量的钴-60辐射(9.5Gy，0.6Gy/分)三十天后，测定的CD2F1雄性小鼠显示的异黄酮特别是染料木黄酮的辐射保护能力。辐射前，对照组接受盐水和聚乙二醇400(用于染料木黄酮的载体)。在辐射前，辐射后或者既在辐射前又在辐射后的一小时到四天内的各时间点，400毫克/公斤单剂服用或多剂服用100毫克/公斤/次染料木黄酮(Sigma化学公司，St.Louis，MO)。
如果仅在辐射前接受染料木黄酮则44％的小鼠存活；如果仅在辐射后给于染料木黄酮则存活率为0％如果它们在辐射前后都接受染料木黄酮则存活率为69％。将其与接受盐水的对照组0％的存活率和接受染料木黄酮载体，聚乙二醇400的19％的存活率相比。对于口服多次低剂量染料木黄酮的小鼠(100mg/kg)，如果在辐射前四天给予染料木黄酮则存活率为0％；辐射后给予则存活率为0％；在辐射前四天和辐射后四天每日给予100毫克/公斤染料木黄酮，存活率为50％，在9.5Gy辐射前1或24小时，口服单次剂量染料木黄酮(400毫克/公斤)没有任何可测的辐射保护作用。这些实验表明，单次或多次口服染料木黄酮使小鼠免遭致死剂量的电离辐射的损害。
实施例2在接下来的研究中，使用实施例1的方法和小鼠，在9.5Gy辐射前24小时给予单次剂量100或400毫克/公斤染料木黄酮皮下注射。小鼠显示30天的存活率分别为69％和81％。这些实验表明皮下注射染料木黄酮可保护小鼠免遭致死剂量的电离辐射的损害。
实施例3按照实施例1和2的方法，使用包括染料木黄酮、金雀异黄甙、大豆甙元、大豆黄甙、黄豆黄素、大豆球蛋白、鹰嘴豆素A、芒柄花黄素、O-去甲基安哥拉紫檀素、牛尿酚等，它们的糖苷和衍生物以及它们的混合物。可显示相似的辐射保护作用。
实施例4包括染料木黄酮、金雀异黄甙、大豆甙元、大豆黄甙、黄豆黄素、大豆球蛋白、鹰嘴豆素A、芒柄花黄素、O-去甲基安哥拉紫檀素、牛尿酚等，它们的糖苷和衍生物以及它们的混合物的本发明的异黄酮长期给予人类以治疗或预防暴露于辐射下的影响。异黄酮经口服、皮下、肌肉内、静脉内、透皮、鼻内和/或直肠内施用。显示具有相似的辐射保护作用。
实施例5给在各不同部位患有恶性肿瘤需要放疗的病人施用染料木黄酮、金雀异黄甙、大豆甙元和/或它们的混合物，以保护健康组织和/或增强对肿瘤的辐射剂量用以更有效地根除肿瘤细胞。这些异黄酮化合物在计划放疗前、期间和/或放疗后施用以选择性地辐射保护病人的健康组织。
实施例6军事人员在暴露于致死剂量和/或亚致死剂量的辐射之前经口服或透皮贴剂预防性的给予染料木黄酮、金雀异黄甙、大豆甙元和/或它们的混合物，以进行辐射保护。显示具有辐射保护作用。
实施例7给居住在有放射性核素污染地区的人们通过食品添加剂形式长期给予本发明的异黄酮以治疗存在的暴露于辐射所引起的损害和/或进一步预防经消耗食品和吸入传播的放射性同位素引起的损害。
实施例8给居住在有放射性核素污染地区的人们通过食品添加剂形式长期给予染料木黄酮、金雀异黄甙、大豆甙元和/或它们的混合物以进一步防止已经在不同器官和系统，例如骨、骨髓、呼吸道和胃肠道中混入的放射性同位素引起的损害。
实施例9在紧急情况，例如核动力厂事故下给予染料木黄酮、金雀异黄甙、大豆甙元和/或它们的混合物用以后面的清除操作。显示具有辐射保护作用。
前面的描述仅仅是为了说明本发明。本发明仅仅被后面的权利要求所限制。
权利要求
1.一种治疗或预防暴露于辐射中的哺乳动物的辐射影响的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的异黄酮。
2.权利要求1的方法，其中所述辐射包括下列情况急性致死剂量的电离辐射、急性亚致死剂量的电离辐射、慢性低剂量的电离辐射、急性致死剂量的非电离辐射、急性亚致死剂量的非电离辐射和慢性低剂量的非电离辐射。
3.权利要求2的方法，其中所述辐射包括下列情况x射线诊断、癌症治疗中的放射治疗、CAT扫描、乳房x线照片、放射性核素扫描、在CT或荧光显微镜的引导下进行的介入性放射性治疗、由摄入污染的食物或水导致的组织掺入放射性核素、未加控制的暴露于来自核武器、放射活性的泄漏和/或宇宙辐射的电离辐射。
4.权利要求1的方法，其中所述异黄酮选自下组染料木黄酮、金雀异黄甙、大豆甙元、大豆黄甙、黄豆黄素、大豆球蛋白、鹰嘴豆素A、芒柄花黄素、O-去甲基安哥拉紫檀素、牛尿酚等，它们的糖苷和衍生物以及它们的混合物。
5.权利要求1的方法，其中所述异黄酮经口、皮下、肌肉内、静脉内、透皮、鼻内或直肠内给药。
6.权利要求5的方法，其中所述异黄酮以胶囊、片剂、吸入剂、含片、以食品或饮料形式的食品添加剂的形式经口给药。
7.权利要求1的方法，其中所述异黄酮长期给药。
8.权利要求1的方法，其中所述异黄酮在暴露于辐射前两周内、暴露于辐射期间，和/或暴露于辐射后两周内给药。
9.权利要求8的方法，其中所述异黄酮在暴露于辐射前4天内、暴露于辐射期间，和/或暴露于辐射后4天内给药。
10.一种治疗或预防由暴露于辐射所引起的活细胞、组织和器官损伤的方法，其中所述方法包括施用治疗有效量的异黄酮。
11.权利要求10的方法，其中所述辐射包括下列情况急性致死剂量的电离辐射、急性亚致死剂量的电离辐射、慢性低剂量的电离辐射、急性致死剂量的非电离辐射、急性亚致死剂量的非电离辐射和慢性低剂量的非电离辐射。
12.权利要求11的方法，其中所述辐射包括下列情况x射线诊断、癌症治疗中的放射治疗、CAT扫描、乳房x线照片、放射性核素扫描、在CT或荧光显微镜的引导下进行的介入性放射性治疗、由摄入污染的食物或水导致的组织掺入放射性核素、未加控制的暴露于来自核武器、放射活性的泄漏和/或宇宙辐射的电离辐射。
13.权利要求10的方法，其中所述异黄酮选自下组染料木黄酮、金雀异黄甙、大豆甙元、大豆黄甙、黄豆黄素、大豆球蛋白、鹰嘴豆素A、芒柄花黄素、O-去甲基安哥拉紫檀素、牛尿酚等，它们的糖苷和衍生物以及它们的混合物。
14.权利要求10的方法，其中所述异黄酮长期给药。
15.权利要求10的方法，其中所述异黄酮在暴露于辐射前两周内、暴露于辐射期间，和/或暴露于辐射后两周内给药。
16.权利要求15的方法，其中所述异黄酮在暴露于辐射前4天内、暴露于辐射期间，和/或暴露于辐射后4天内给药。
17.一种保护暴露于放射活性物质下的人的方法，所述方法包括给所述个人施用治疗有效量的异黄酮。
18.权利要求17的方法，其中所述辐射包括下列情况急性致死剂量的电离辐射、急性亚致死剂量的电离辐射、慢性低剂量的电离辐射、急性致死剂量的非电离辐射、急性亚致死剂量的非电离辐射和慢性低剂量的非电离辐射。
19.权利要求18的方法，其中所述辐射包括下列情况x射线诊断、癌症治疗中的放射治疗、CAT扫描、乳房x线照片、放射性核素扫描、在CT或荧光显微镜的引导下进行的介入性放射性治疗、由摄入污染的食物或水导致的组织掺入放射性核素、未加控制的暴露于来自核武器、放射活性的泄漏和/或宇宙辐射的电离辐射。
20.权利要求17的方法，其中所述异黄酮选自下组染料木黄酮、金雀异黄甙、大豆甙元、大豆黄甙、黄豆黄素、大豆球蛋白、鹰嘴豆素A、芒柄花黄素、O-去甲基安哥拉紫檀素、牛尿酚等，它们的糖苷和衍生物以及它们的混合物。
21.权利要求17的方法，其中所述异黄酮经口、皮下、肌肉内、静脉内、透皮、鼻内或直肠内给药。
22.权利要求21的方法，其中所述异黄酮以胶囊、片剂、吸入剂、含片、以食品或饮料形式的食品添加剂的形式经口给药。
23.权利要求17的方法，其中所述异黄酮长期给药。
24.权利要求17的方法，其中所述异黄酮在暴露于辐射前两周内、暴露于辐射期间，和/或暴露于辐射后两周内给药。
25.权利要求24的方法，其中所述异黄酮在暴露于辐射前4天内、暴露于辐射期间，和/或暴露于辐射后4天内给药。
26.一种用于增加受致死剂量辐射的哺乳类动物存活率的方法，所述方法包括在受致死剂量辐射之前、期间和/或之后给所述哺乳类施用治疗有效量的下式的化合物 其中R1，R2和R3各自独立地选自由氢、羟基和烷氧基组成的组。
27.权利要求26中定义的增加致死剂量辐射的哺乳动物存活率的方法，其中所述化合物是染料木黄酮。
28.一种增加受权利要求12所定义的致死剂量辐射照射的哺乳类动物的存活率的方法，其中所述化合物是在暴露于辐射之前大约4天内到所述致死剂量辐射照射后4天内给所述哺乳类动物施用的。
全文摘要
一种无毒且有效的异黄酮辐射保护药物，用以治疗或预防由于暴露于辐射所产生的影响或损伤，或增加致死剂量辐射后的存活率。所述异黄酮经口、皮下、肌肉内、静脉内、透皮、鼻内或直肠内给药。所述异黄酮是长期，和/或在暴露于辐射之前、期间和/或之后给药。这种辐射保护药物可用于保护暴露于放射活性物质中的人们。
文档编号A61K41/00GK1447689SQ01814195
公开日2003年10月8日 申请日期2001年6月12日 优先权日2000年6月14日
发明者阿拉·夏皮罗 申请人:阿拉·夏皮罗