专利名称：用于治疗cns疾病的吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对多巴胺D4受体具有亲合力的新型吲哚衍生物。因此，所述化合物可用于治疗某些精神及神经疾病，尤其是精神病。所述化合物还对5-HA2A受体具有亲合力。
已经证实，许多为选择性D4受体拮抗剂的D4配体(L-745,879和U-101958)具有抗精神病潜力(Mansbach等，Psychopharmacology 1998，135，194-200)。但是，最近报道，这些化合物在不同体外疗效测定中为部分D4受体激动剂(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1998，124，889-896；Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。此外，证实有效抗精神病药物氯氮平为沉默拮抗剂(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。
因此，为部分D4受体激动剂或拮抗剂的D4配体可能对精神病具有有益的作用。
多巴胺D4拮抗剂也可用于治疗认知障碍(Jentsch等，Psychopharmacology 1999，14278-84)。
此外，公开了注意力缺陷性多动症“主要注意力缺陷”亚型与编码多巴胺D4受体基因串联重复多态性之间的遗传关系的证据(McCracken等，Mol.Psychiat.2000，5，531-536)。这清楚说明了多巴胺D4受体和注意力缺陷性多动症之间的联系，而且影响该受体的配体可用于治疗该具体病症。
已知不同5-羟色胺受体亚型的配体化合物的各个方面。例如关于5-HT2A受体(以前称为5-HT2受体)报道了下列作用抗抑郁作用和改善睡眠质量(Meert等，Drug.Dev.Res.1989，18，119)、减轻精神分裂症的负向症状和用经典精神安定剂治疗精神分裂症患者引起的锥体外副作用(Gelders，British J.Psychiatry 1989，155(增刊5)，33)。此外，选择性5-HA2A拮抗剂能够有效预防和治疗偏头痛(Scrip Report；“Migraine-Current trends in research and treatment”；PJBPublications Ltd.；1991年5月)以及治疗焦虑症(Colpart等，Psychopharmacology 1985，86，303-305；Perregaard等，Current Opinionin Therapeutic Patents 1993，1，101-128)。
某些临床研究提示攻击行为涉及5-HT2受体亚型。此外，除了其多巴胺阻断特性外，非典型5-羟色胺-多巴胺拮抗剂精神安定剂具有5-HT2拮抗作用，而且报道其具有抗攻击行为作用(Connor等，Exp.Opin.Ther.Patents.1998，8(4)，350-351)。
最近，还累积了支持选择性5-HT2A拮抗剂用作能够治疗精神分裂症正向症状药物的合理性的证据(Leysen等，Current PharmaceuticalDesign 1997，3，367-390；Carlsson，Current Opinion in CPNSInvestigational Drugs 2000，2(1)，22-24)。
因此，多巴胺D4受体配体是治疗精神分裂症和其它精神病的潜在药物，对多巴胺D4和5-HA2A受体具有综合作用的化合物可能对改善精神分裂症正向和负向症状(包括抑郁和焦虑症状)具有进一步的益处。
关于本发明化合物的多巴胺D4配体从WO 98/28293获知。本发明公开的茚满和二氢吲哚衍生物具有以下通式结构 其中A为吲哚，Y为构成茚满和二氢吲哚的基团，其它取代基同所述申请定义。
EP 722 942要求保护以下结构式化合物 其中Q为一个链，Z为CO、SO2或SO，其它取代基同该申请定义。认为该化合物具有5-羟色胺激动剂和拮抗剂活性。具体认为该化合物结合5-HT2和D2受体。
WO 94/20497、WO 94/22839和US 5,700,802介绍了其它多巴胺D4配体，其中吡咯并[2，3-b]吡啶、苯并咪唑或呋喃并[2，3-b]吡啶代替茚满或二氢吲哚。
本发明再一目的是提供对α-1肾上腺素受体没有亲合力或仅具有低亲合力的化合物。
因此，本发明涉及下式I新型化合物或其药学上可接受的盐 其中Y为CO、CS、SO、SO2或CH2；Z为CO、CS、SO、SO2或CH2；前提是Y和Z中只有1个为CO、CS、SO或SO2；W为化学键、O、S、CO、CS、SO或SO2；n为0-5，m为0-5而且n+m为1-6；前提是当W为O或S时，那么n≥2，m≥1，当W为CO、CS、SO或SO2时，那么n≥1，m≥1；X为N或CH，虚线没有化学键，或者X为C，虚线表示化学键；R1、R2、R3和R4之一构成连接X的化学键，R1、R2、R3和R4中的其它基团以及R5和R7-R12选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基-氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-链炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羟基、羟基或硫醇基取代的C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、酰基、硫代酰基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基和C1-6-烷基磺酰基；R6为氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-链炔基、羟基或硫醇基取代的C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、酰基、硫代酰基、三氟甲基磺酰基和C1-6-烷基磺酰基。
在第一个具体实施方案中，本发明涉及其中Z为CH2而Y为SO2的化合物。
在第二个实施方案中，本发明涉及这样的化合物其中R1、R2、R3和R4之一构成连接X的化学键，R1、R2、R3和R4中的其它基团以及R5和R7-R12选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羟基和三氟甲基，R6为氢、C1-6-烷基或C1-6-烷基羰基。
在第三个实施方案中，本发明涉及其中R2或R3构成连接X的化学键的化合物。
在第四个实施方案中，本发明涉及其中X为N的所述化合物。
在第五个实施方案中，本发明涉及其中X为C的所述化合物。
在第六个实施方案中，本发明涉及其中X为CH的所述化合物。
在第七个实施方案中，本发明涉及其中W为化学键，n+m为1-4、尤其是3的所述化合物。
按照本发明的具体化合物为2-{3-[4-(1H-吲哚-5-基)哌嗪-1-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物，2-{3-[4-(1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物，2-{3-[1-(1H-吲哚-5-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物，2-{3-[1-(1H-吲哚-5-基)哌啶-4-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物，或其药学上可接受的盐。
已经发现本发明化合物对多巴胺D4受体具有高亲合力，为多巴胺D4受体部分激动剂或拮抗剂。所述化合物还对5-羟色胺能5-HT2A受体具有亲合力。
因此，认为本发明化合物可用于治疗精神分裂症以及其它精神病的正向和负向症状、焦虑症(例如广泛性焦虑症)、躁狂症、强迫症、抑郁症、攻击行为、认知障碍、常规抗精神病药物引起的副作用、偏头痛、注意力缺陷性多动症以及改善睡眠。
另一方面，本发明提供药用组合物，其包含治疗有效量的以上定义的至少一种式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
再一方面，本发明提供以上定义的式I化合物或其酸加成盐用于制备治疗上述疾病的药用制剂的用途。发明详述通式I化合物可能以其旋光异构体存在，本发明也包括这样的旋光异构体。
术语C1-6-烷基是指含有1-6个碳原子(包括1和6个碳原子)的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、戊基和己基。
同样，C2-6-链烯基和C2-6-链炔基分别指分别包含1个双键和三键的2-6个碳原子的基团，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基羰基等是指其中C1-6-烷基同前定义的基团。
术语C3-8-环烷基是指具有3-8个碳原子的单环或双环碳环，例如环丙基、环戊基、环己基等。
卤素是指氟、氯、溴或碘。
本文使用的术语酰基是指甲酰基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6-烷基羰基、C3-8-环烷基羰基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基-羰基，术语硫代酰基是指其中用硫代羰基代替羰基的相应酰基。
术语芳基是指碳环芳基，例如苯基或萘基，尤其是苯基，包括甲基取代的苯基或萘基。
本发明化合物的酸加成盐为与非毒性酸形成的药学上可接受的盐。这样的有机盐实例有以下酸的盐马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、二亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、醋酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和醋酸茶碱以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱。无机酸盐的实例有以下酸的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。
本发明药用组合物或者按照本发明制备的药用组合物可通过任何合适途径用药，例如以片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆等口服，或者以注射溶液剂胃肠外给药。对于制备所述组合物，可以使用本领域周知的方法，可以使用本领域常规使用的任何药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其它添加剂。
本发明化合物可以以包含约0.01-100mg所述化合物的单位剂型方便地给药。
本发明活性化合物每天总剂量约0.05-500mg，最优选0.1-50mg。
本发明化合物可以如下制备1)用式III烷基化衍生物使式II的哌嗪、哌啶或四氢吡啶烷基化 其中R1-R12、X、Z、Y、n、m、W和虚线同前定义，L为离去基团，例如卤素、甲磺酸根或对甲苯磺酸根；2)用式IV试剂使式II胺还原性烷基化 其中R1-R12、X、Z、Y、n、m、W和虚线同前定义，E为醛基或活化羧酸基团；3)用式V烷基化衍生物使式VI化合物烷基化 其中R1-R12、X、Y、n、m、W和虚线同前定义，L为离去基团，例如卤素、甲磺酸根或对甲苯磺酸根，U为NH或N；4)使式VII衍生物的四氢吡啶基双键还原 其中R1-R12、Z、Y、n、m和W同前定义；
5)使式VIII化合物的酰胺羰基还原 其中R1-R12、X、Y、Z、n、m、W和虚线同前定义；6)使式IX化合物的酰胺羰基还原 其中R1-R12、X、Y、n、m、W和虚线同前定义；7)用式X试剂使式XI胺还原性烷基化 其中R1-R12、X、n、m、W和虚线同前定义，E为醛基或活化羧酸基团，Y1为CH2，U为NH，或者
8)用式X试剂使式XI胺酰化 其中R1-R12、X、n、m、W和虚线同前定义，E为醛基或活化羧酸基团，Y1为CH2，U为NH；随后分离式(I)化合物的游离碱或其药学上可接受的盐。
在惰性有机溶剂(例如适当煮沸的醇或酮)中可方便地进行方法1)和3)的烷基化，优选存在有机碱或无机碱(碳酸钾、二异丙基乙胺或三乙胺)，回流温度。或者，在非沸点固定温度下，在一种上述溶剂或二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中，优选存在碱，能够进行烷基化。
部分式(II)胺从文献获知，或者用相似方法合成(见WO98/28293、WO 94/20459和美国专利号5,576,319)。式(II)哌嗪可如下制得用硝基吲哚通过还原硝基为苯胺，然后用本领域熟练技术人员熟知的方法使其进行哌嗪合成(另见Kruse等，Red.Trav.Chim.Pays.Bas.1988，107，303-309)。哌啶如5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚可用相应的四氢吡啶制得(WO 94/20459)。式(III)的烷基化试剂可从文献获知(参见Malleron等，J.Med.Chem.1991，43，2477-2483)。式(V)烷基化试剂可用本领域熟练技术人员熟知的方法制备，式(VI)化合物可商业获得，或者在文献中有介绍。
用标准文献方法进行方法2)和7)的还原性烷基化。该反应可分两步进行，例如使式(II/XI)衍生物和式(IV/X)试剂应用标准方法通过羧酸氯化物或者应用偶联剂如二环己基碳二亚胺进行偶联，然后用氢化铝锂或铝烷使产生的酰胺还原。该反应也可用标准单罐方法进行。式(IV/X)醛或羧酸可按照式(III/V)烷基化试剂介绍的类似合成顺序制备，但是使用乙缩醛保护的卤代链烷醛或者相应的保护羧酸衍生物。
当Y为CO、CS、SO或SO2时，使(VI)的氮阴离子与(V)反应很容易地进行方法3)的烷基化。在烷基化之前，在惰性有机溶剂中，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)，利用强碱如NaH，制得(VI)的氮阴离子。
一般如下进行方法4)的双键还原在Parr装置中低压(＜3atm.)催化氢化；或者在惰性溶剂中，例如四氢呋喃(THF)、二噁烷或乙醚，使用还原剂，例如由NaBH4的三氟乙酸溶液原位产生的二硼烷或硼氢化衍生物。式(VII)的原料可用方法1)、3)、7)和8)制得。
最便利的是，在惰性有机溶剂中，例如四氢呋喃(THF)或乙醚，0℃-回流温度，用氢化铝锂或铝烷进行方法5)和6)的酰胺还原。式(VIII)的原料可用方法2)和3)制备，而式(IX)原料可用方法1)、7)和8)制备。
利用偶联剂例如二环己基碳二亚胺方便地进行方法8)的酰化。实验部分用Büchi B-540装置测定熔点，不进行校正。质谱用VG Biotech，Fisons Instruments的Quattro MS-MS系统获得。分析性LC-MS数据用配备IonSpray源和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统的PE SciexAPI 150EX仪器获得。LC条件(50×4.6mm YMC ODS-A，5μm粒径)为线性梯度洗脱/乙腈/三氟醋酸(90∶10∶0.05)至水/乙腈/三氟醋酸(10∶90∶0.03)，7分钟，2ml/min。用UV图谱(254nm)积分测定纯度。保留时间Rt用分钟表示。1H NMR光谱用Bruker Avance DRX500仪器记录(500.13MHz)，或者用Bruker AC 250仪器记录(250.13MHz)。氘化氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)用作溶剂。TMS用作内标。化学位移值用ppm值表示。多重NMR信号使用下列缩写s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双双峰，dt＝双三峰，dq＝双四重峰，tt＝三三重峰，m＝多重峰，b＝宽峰。一般忽略相当于酸性质子的NMR信号。用Karl Fischer滴定法测定结晶化合物的水含量。柱色谱使用Kieselgel 60型，40-60目ASTM硅胶。
用相似方法制备下列化合物。1b，2-{3-[4-(1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1二氧化物，盐酸盐用6-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚和2-(3-溴丙烷-1-基)-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物制备。Mp 214-215℃。1H NMR(DMSO-d6)1.95-2.10(m，2H)；2.45-2.60(m，6H)；3.05-3.15(m，4H)；3.95(t，2H)；6.25(s，1H)；6.75(d，1H)；6.85(s，1H)；7.10-7.20(m，2H)；7.35(d，1H)；7.60(d，1H)；7.65(t，1H)；7.90(t，1H)；8.25(d，1H)；8.30(d，1H)；10.70(s，1H)。MSm/z447(MH+)。1c，2-{3-[1-(1H-吲哚-5-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1二氧化物，盐酸盐用5-(3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-1H-吲哚和2-(3-溴丙烷-1-基)-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物制备。1H NMR(DMSO-d6)2.00-2.10(m，2H)；2.55-2.65(m，4H)；2.65-2.70(m，2H)；3.10(s，2H)；3.95(t，2H)；6.10(s，1H)；6.40(s，1H)；7.15(d，1H)；7.25(d，1H)；730-7.40(m，2H)；7.60(s，1H)；7.65(d，1H)；7.70(t，1H)；7.90(t，1H)；8.25(d，1H)；8.30(d，1H)；11.05(s，1H)。MS m/z444(MH+)。1d，2-{3-[1-(1H-吲哚-5-基)哌啶-4-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1二氧化物，盐酸盐用5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和2-(3-溴丙烷-1-基)-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物制备。LC/MS(m/z)446(MH+)387；RT＝2.19；纯度74％。药理学试验本发明化合物用公认可靠的试验测试。试验如下抑制[3H]YM-09151-2与人多巴胺D4.2受体结合用该方法体外测定药物对[3H]YM-09151-2(0.06nM)与CHO细胞表达的人克隆多巴胺D4.2受体膜结合的抑制作用。NEN Life ScienceProducts，Inc.的改进方法的技术数据鉴定PC2533-10/96。抑制[3H]Ketanserin与5-HT2A受体结合通过测定所述化合物抑制[3H]Ketanserin(0.50nM)与大鼠脑(皮质)膜体外结合的能力，测试所述化合物对5-HA2A受体的亲合力。方法见Sanchez等，Drug Dev.Res.1991，22，239-250。
测试结果见表1
表1结合数据(IC50值，nM)或者抑制结合(％)总的来说，发现本发明化合物有效抑制[3H]YM-09151-2与多巴胺D4受体结合。还用Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620介绍的功能测定测试了所述化合物，发现所述化合物为多巴胺D4受体拮抗剂或部分激动剂。
另外，发现所述化合物抑制[3H]Ketanserin与5-HT2A受体体外结合。
还用下列试验测试了本发明化合物。抑制[3H]螺哌隆与大鼠多巴胺D2受体结合用该方法体外检测药物对[3H]螺哌隆(0.5nM)与大鼠纹状体细胞膜多巴胺D2受体结合的抑制作用。方法和结果见Hyttel等，J.Neurochem.1985，44，1615-1622。抑制[3H]哌唑嗪与大鼠α-1-受体结合用该方法体外检测药物对[3H]哌唑嗪(0.25nM)与大鼠脑细胞膜α-1-受体结合的抑制作用。Hyttel等，J.Neurochem.1985，44，1615-1622的改良方法。
所述化合物对多巴胺D2受体基本上没有亲合力或者仅有非常弱的亲合力。部分化合物对α-1肾上腺素受体没有亲合力或者仅有非常低的亲合力，预示引起直立性低血压在可能性非常低，没有或者只有非常弱的镇静作用。抑制[3H]5-羟色胺摄入整个大鼠脑突触小体通过检测体外抑制[3H]5-羟色胺摄入整个大鼠脑突触体的能力，检测化合物对5-HT再摄取的抑制作用。按照Hyttel，Psychopharmacology 1978，60，13介绍进行检测。
证实部分化合物为5-HT再摄取抑制剂。5-HT再摄取抑制剂为众所周知的抗抑郁药物。
因此，认为本发明化合物可用于治疗精神分裂症的正向和负向症状、其它精神病、焦虑症(例如广泛性焦虑症)、躁狂症、强迫症、抑郁症、攻击行为、认知障碍、常规抗精神病药物引起的副作用、偏头痛、注意力缺陷性多动症以及改善睡眠。认为本发明化合物尤其可用于治疗精神分裂症的正向和负向症状，而不会引起锥体外副作用。制剂实施例本发明药用制剂可用本领域常规方法制备。
举例来说，可如下制备片剂使活性成分与普通佐剂和/或稀释剂混合，然后用常规制片机压制混合物。佐剂或稀释剂的实例包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可以使用任何其它佐剂或用于此目的的常用添加剂，例如着色剂、调味剂、防腐剂等，前提是它们与所述活性成分匹配。
可如下制备注射液将活性成分和可能的添加剂溶解于部分注射用溶剂，优选无菌水，调节溶液至需要体积，将溶液灭菌，装入合适安瓿或小瓶。可以加入本领域常规使用的任何合适添加剂，例如等渗剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明制剂的典型配方实例如下1)片剂包含5.0mg所述活性化合物(以游离碱计)活性化合物5.0mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg羟丙基纤维素 2.4mg微晶纤维素19.2mg交联羧甲基纤维素钠(A型) 2.4mg硬脂酸镁 0.84mg
2)片剂包含0.5mg所述活性化合物(以游离碱计)活性化合物 0.5mg乳糖46.9mg玉米淀粉23.5mg聚乙烯吡咯烷酮 1.8mg微晶纤维素 14.4mg交联羧甲基纤维素钠(A型) 1.8mg硬脂酸镁0.63mg3)糖浆每ml包含-活性化合物 25mg山梨醇 500mg羟丙基甲基纤维素15mg甘油50mg对羟基苯甲酸甲酯1mg对羟基苯甲酸丙酯0.1mg乙醇0.005ml调味剂 0.05mg糖精钠 0.5mg水 至1ml4)注射液每ml包含-活性化合物 0.5mg山梨醇 5.1mg醋酸0.05mg糖精钠 0.5mg水 至1ml
权利要求
1.一种下式吲哚衍生物或其药学上可接受的盐 其中Y为CO、CS、SO、SO2或CH2；Z为CO、CS、SO、SO2或CH2；前提是Y和Z中只有1个为CO、CS、SO或SO2；W为化学键、O、S、CO、CS、SO或SO2；n为0-5，m为0-5而且n+m为1-6；前提是当W为O或S时，那么n≥2，m≥1，当W为CO、CS、SO或SO2时，那么n≥1，m≥1；X为N或CH，虚线没有化学键，或者X为C，虚线表示化学键；R1、R2、R3和R4之一构成连接X的化学键，R1、R2、R3和R4中的其它基团以及R5和R7-R12选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基-氨基、二-(C1-6-烷基)-氨基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-链炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羟基、羟基或硫醇基取代的C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、酰基、硫代酰基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基和C1-6-烷基磺酰基；R6为氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-链炔基、羟基或硫醇基取代的C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、酰基、硫代酰基、三氟甲基磺酰基和C1-6-烷基磺酰基。
2.根据权利要求1的化合物，其中Z为CH2，Y为SO2。
3.根据权利要求1-2的化合物，其中R1、R2、R3和R4之一构成连接X的化学键，R1、R2、R3和R4中的其它基团以及R5和R7-R12选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羟基和三氟甲基，R6为氢、C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基，W为化学键。
4.根据权利要求1-3的化合物，其中R2或R3构成连接X的化学键。
5.根据权利要求1-4的化合物，其中X为N。
6.根据权利要求1-4的化合物，其中X为C。
7.根据权利要求1-4的化合物，其中X为CH。
8.根据权利要求1-7的化合物，其中W为化学键，n+m为1-4。
9.根据权利要求1的化合物，它选自2-{3-[4-(1H-吲哚-5-基)哌嗪-1-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物，2-{3-[4-(1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物，2-{3-[1-(1H-吲哚-5-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物，2-{3-[1-(1H-吲哚-5-基)哌啶-4-基]丙烷-1-基}-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物，或它们的药学上可接受的盐。
10.一种药用组合物，其特征在于它包含治疗有效量的权利要求1-9任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
11.权利要求1-9任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗精神分裂症的正向和负向症状、其它精神病、焦虑症如广泛性焦虑症、躁狂症、强迫症、抑郁症、攻击行为、认知障碍、常规抗精神病药物引起的副作用、偏头痛、注意力缺陷性多动症以及用于改善睡眠。
12.一种治疗以下疾病的方法精神分裂症的正向和负向症状、其它精神病、焦虑症如广泛性焦虑症、躁狂症、强迫症、抑郁症、攻击行为、认知障碍、常规抗精神病药物引起的副作用、偏头痛、注意力缺陷性多动症以及改善睡眠，所述方法包括给予治疗可接受量的权利要求1-9任一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及通式(I)多巴胺及5－羟色胺受体配体，其中Y、Z、W、n、m、X和R
文档编号A61P25/28GK1446216SQ01814123
公开日2003年10月1日 申请日期2001年6月13日 优先权日2000年6月19日
发明者B·邦一安德森, K·拉森, J·克勒 申请人:H·隆德贝克有限公司