专利名称：联苯衍生物及其作为整合素抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的联苯衍生物以及它们的生理可接受盐和溶剂合物 其中Y为NHR7、-NR7-C(＝NR7)-NHR7、-C(＝NR7)-NHR7、-NR7-C(＝NR8)-NHR7、-C(＝NR8)-NHR7、Het1-NH或Het1，R1为OR或N(R)2，R为H、A、环烷基、Ar、芳烷基或Pol，R2、R3和R4各自独立地为H、A、Hal、NO2、OR、N(R)2、CN、CO-R、SO3R、SO2R、NH-C(O)A或SR，R5为H或A，R6为Hal或NO2，R7为H、-C(O)R9、-C(O)-Ar、R9、COOR9、COO-(CH2)o-Ar、SO2-Ar、SO2R9或SO2-Het，R8为CN或NO2，R9为具有1至10个碳原子的烷基或具有3至15个碳原子的环烷基，A为具有1至8个碳原子的烷基，其中烷基可以被R6单取代或多取代，和/或它们的烷基碳链可以被-O-间断，Ar为未取代或单取代、双取代或三取代芳基，
环烷基为具有3至15个碳原子的环烷基，Hal为F、Cl、Br或I，Het为具有5至10元环的饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或双环杂环基，其中可存在1或2个N和/或1或2个S或O原子，并且杂环基可以被R8单取代或双取代，Het1为具有1至4个N原子的单环或双环芳族杂环，其不被取代或可被Hal、A、环烷基、OA、O-环烷基、CN、NHA、亚氨基或NO2单取代或双取代，Pol为不含末端官能团的固相，m为1、2、3或4，o为1、2、3或4，p为1、2、3、4或5。
WO 95/32710中公开了其部分相似化合物。
本发明的目的是发现具有有用特性的新化合物，特别是发现那些用于制备药物的化合物。
已经发现式I的化合物及其盐可以很好地耐受，而且其具有非常有用的药理学特性。尤其是，它们作为整合素抑制剂，特别是抑制αvβ3或αvβ5整合素受体与配基的相互作用，诸如抑制如玻连蛋白与αvβ3整合素受体的结合。整合素为由α亚单位和较小的β亚单位组成的膜结合异二聚体糖蛋白。配基结合的相对亲合性和特异性取决于不同α亚单位和β亚单位的重新组合。本发明的化合物对整合素αvβ1、αvβ3、αvβ5、αIIbβ3、αvβ6和αvβ8，优选地对αvβ3、αvβ5和αvβ6显示出特别的功效。尤其是，整合素αvβ3的强力抑制剂得以发现。αvβ3整合素在许多细胞例如内皮细胞、血管平滑肌细胞(如主动脉)、骨基质破坏细胞(破骨细胞)或肿瘤细胞中表达。
本发明化合物的作用可以通过例如J.W.Smith等人在生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1990，265，12267-12271中描述的方法证明。
P.C.Brooks、R.A.Clark和D.A.Cheresh在科学(Science)1994，264，569-571上描述了生血管的形成依赖于血管整合素与细胞外基质蛋白的相互作用。
P.C.Brooks、A.M.Montgomery、M.Rosenfeld、R.A.Reisfeld、T.Hu、G.Klier和D.A.Cheresh在细胞(Cell)1994，79，1157-1164上描述了通过环肽抑制这种相互作用并且因而起始生血管细胞凋亡(程序性细胞死亡)的可能性。在其中描述了例如αvβ3拮抗剂或αvβ3抗体由于起始凋亡而引起肿瘤的皱缩。
本发明化合物也阻止活细胞附着到相应的基质蛋白上并且因此也阻止肿瘤细胞附着到基质蛋白上的实验证据可以由类似于F.Mitjans等人，细胞科学杂志(J.Cell Science)1995，108，2825-2838上的方法进行的细胞粘附试验提供。
式I的化合物能够抑制金属蛋白酶与整合素的结合，因而阻止细胞利用蛋白酶的酶促活性。实例见P.C.Brooks等人在细胞(Cell)1996，85，683-693中描述的环-RGD肽抑制MMP-2(基质金属蛋白酶-2)与玻连蛋白受体αvβ3结合的能力。
阻断整合素受体和配基相互作用(诸如阻断如纤维蛋白原与纤维蛋白原受体(糖蛋白IIb/IIIa)相互作用)的式I的化合物作为拮抗剂阻止肿瘤细胞通过转移的扩散，并可以因此在肿瘤切除或创伤外科的手术中被用作抗转移物质。这由下述观察进一步证实由于肿瘤细胞与血小板的相互作用，从局部肿瘤向血管系统的肿瘤细胞扩散通过形成微团聚体(微血栓形成)发生。肿瘤细胞利用微团聚体的保护而掩蔽，并且不会被免疫系统的细胞识别。微团聚体能够附着到血管壁使肿瘤细胞更易于侵入组织。由于在活化的血小板上配基与相应的整合素受体(如αvβ3或αIIbβ3)的结合促进微血栓形成的形成，因此相应的拮抗剂可以作为有效的转移抑制剂。
化合物对αvβ5整合素受体的作用和因此作为抑制剂的活性可以通过例如J.W.Smith等人在生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1990，265，12267-12271上描述的方法证明。
式I化合物可以作为人用和兽医用药中的药物活性成分使用，尤其用于预防和/或治疗循环系统紊乱、血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、中风、心绞痛、肿瘤疾病(诸如肿瘤发育或肿瘤转移)、溶骨病(如骨质疏松症)、病理性血管形成病，如炎症、视网膜疾病、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、近视、视组织胞浆菌病、风湿性关节炎、骨关节炎、新生血管性青光眼、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、动脉硬化、牛皮癣、血管成形术后再狭窄、多发性硬化症、病毒感染、细菌感染、真菌感染，用于在急性肾衰竭和在创伤康复中支持康复过程。
αvβ6为相对稀有的整合素(Busk等人，1992生物化学杂志267(9)，5790)，其在上皮组织的修复过程中逐渐形成，并且其优先结合天然基质分子纤连蛋白和腱生蛋白(Wang等人，1996，美国呼吸系统细胞分子生物学杂志(Am.J.Respir.Cell Mol.Bio.)15(5)，664)。αvβ6的生理学和病理学功能还不是非常清楚，但据认为这种整合素在上皮细胞参与的生理学过程和疾病(例如炎症、创伤康复、肿瘤)中具有重要的作用。因此，αvβ6在创伤处的角化细胞上表达(Haapasalmi等人，1996，皮肤病研究杂志(J.Invest.Dermatol.)106(1)，42)，由此可以推知，除创伤康复过程和炎症外，皮肤的其他病理学事件(如牛皮癣)也受上述整合素的激动剂或拮抗剂影响。此外，αvβ6在呼吸道上皮中发挥作用(Weinacker等人，1995，美国呼吸系统细胞分子生物学杂志(Am.J.Respir.Cell Mol.Bio.)12(5)，547)，并且因此这种整合素的相应激动剂/拮抗剂可成功地用于呼吸道疾病，如支气管炎、哮喘、肺纤维样变性和呼吸道肿瘤。最后，已知道αvβ6也在肠上皮中发挥作用，这意味着相应的整合素激动剂/拮抗剂可用于胃/肠道炎症、肿瘤和创伤的治疗。
化合物对αvβ6整合素受体的作用以及因此作为抑制剂的活性可以通过例如J.W.Smith等人在生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1990，265，12267-12271上描述的方法证明。
式I化合物可以在使用生物材料、植入、导管或心脏起搏器的手术中作为抗微生物物质使用。此时它们具有杀菌作用。抗微生物活性的功效可以利用P.Valentin-Weigund等人在感染与免疫(Infection and Immunity)1988，2851-2855中所述的方法证明。
生物体对药物活性成分吸收的一种测定值为其生物利用度。
如果药物活性成分以注射液形式静脉内施用至生物体，它的绝对生物利用度为100％，其中所述绝对生物利用度即为在全身血液中(即进入整个循环系统)未改变的药物种类的比例。
对治疗活性成分的经口施用而言，活性成分通常在制剂中为固态形式，并且因此必须首先溶解以使其克服进入屏障，例如胃肠道、口腔粘膜、鼻粘膜或皮肤，尤其是角质层，然后被机体吸收。药物动力学数据(即关于生物利用率的药物动力学数据)可以通过类似于J.Shaffer等人，药物科学杂志(J.Pharm.Science)，1999，88，313-318上的方法获得。
治疗活性成分吸收能力的另一种测定值为logD值，因为该值是对分子亲脂性的测定。
式I化合物具有至少一个手性中心，并且因此产生许多立体异构型。本发明的式子包括所有这些形式(例如D型和L型)以及它们的混合物(例如DL型)。
根据权利要求1的本发明化合物也包括所称的前体药物衍生物，即被例如烷基或酰基、糖或寡肽所修饰的式I化合物，它们在生物体内被快速切除以提供有效的本发明化合物。
此外，可提供游离氨基或游离羟基，用作具相应保护基的式I化合物的取代基。
术语式I化合物的溶剂合物是指将惰性溶剂分子加合至式I化合物而形成的加合物，其由于它们的相互吸引力而形成。溶剂合物为例如一水合物或二水合物或与醇类(如与甲醇或乙醇)形成的加合化合物。
本发明涉及根据权利要求1的式I化合物以及它们的盐和溶剂合物，并且还涉及制备式I化合物以及它们的盐和溶剂合物的方法，该方法的特征在于(a)将式II的化合物与式III的化合物反应，其中所述式II为 其中R、R1、R2、R3、o和p如权利要求1中所定义，但R≠H，并且其中作为取代基R2或R3的游离羟基或氨基被保护基团所保护，其中所述式III为 其中R4、Y和m如权利要求1所定义，并且，如果需要，将基团R≠H转变为基团R＝H，且移去R2和/或R3的保护基团，或(b)将式IV的化合物与式V的化合物反应，其中所述式IV为 其中R、R1、R2、R3、R4、o和p如权利要求1所定义，但R≠H，其中Q为Cl、Br或活性酯化OH基，并且其中作为取代基R2或R3的游离羟基或氨基被保护基团所保护，其中所述式V为
HO-(CH2)m-Y V其中Y和m如权利要求1所定义，并且，如果需要，将基团R≠H转变为基团R＝H，且移去R2和/或R3的保护基团，或(c)在式I的化合物中，将一个或多个基团R、R1、R2、R3、R4和/或R5通过以下反应转变为一个或多个基团R、R1、R2、R3、R4和/或R5，其通过例如，i)烷基化羟基，ii)将酯基水解为羧基，iii)酯化羧基，iv)烷基化氨基，v)将芳基溴或芳基碘与硼酸通过铃木偶联反应产生相应的偶联产物，或vi)酰化氨基，和/或将式I的碱性或酸性化合物通过用酸或碱处理转变为其盐或溶剂合物中的一种。
在上述结构式中，A为具有1至8个，优选地具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基。A优选地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，此外也优选地为戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基、庚基或辛基。然而A的进一步优选实施方案为被Hal或NO2单取代或多取代的所述烷基，其优选地为三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或2-硝基乙基，或者A为这样的烷基，其碳链可被-O-间断，优选地为-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2-CH3或-CH2-CH2-O-CH3。
A尤其优选地为甲基或三氟甲基。
Ar为未取代芳基或为被A、CF3、OH、OA、OCF3、CN、NO2或Hal单取代、双取代或三取代的芳基，其中芳基为苯基、萘基、蒽基或联苯基。Ar优选地为苯基或萘基，其被A、CF3、OH、OA、OCF3、CN、NO2或Hal单取代、双取代或三取代或不被取代。Ar尤其优选地为苯基。
芳烷基也即-(CH2)x-Ar，其中Ar为上述优选方式之一，并且其中x可以为1、2或3。芳烷基优选地为苄基、苯乙基或苯丙基；芳烷基尤其优选地为苄基。
具有3至15个碳原子的环烷基优选地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。环烷基同样也可以为单环或二环萜，优选地为对-薄荷烷、薄荷醇、蒎烷、莰烷或樟脑(其中包括每一已知的立体异构型)，或为金刚烷基(adamantyl)。对樟脑而言，其包括L-樟脑和D-樟脑。
Hal优选地为F、Cl或溴。Hal尤其优选地为F或Cl。
Het优选地为取代或未取代的2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，进一步优选地为1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-4-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基、2-、3-或4-4H-噻喃基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-1H-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、4-或5-苯并噻二唑基、 2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯基-2，1，3-噁二唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、2-、3-、4-或9-咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。杂环基也可以部分或完全氢化。Het因此也可为2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊烷-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-3-吡咯基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、6-或7-1H-吲哚基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-、-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1，2，3，6-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、1-、2-、3-或4-azepanyl、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-3-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、--4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或8-异喹啉基。
Het优选地为取代或未取代的4-吡啶基或4-苯并噻二唑基。
Het1优选地为取代或未取代的1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，进一步优选地为3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-1H-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮杂萘基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹噁啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。杂环基也可以部分或完全氢化。Het1因此也为2，3-二氢-1-、-2-、3-、4-或5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、3-、4-或5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-3-吡咯基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、6-或7-1H-吲哚基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，5-二氢咪唑-4-酮-2-或-5-基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1，2，3，6-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、1-、2-、3-或4-azepanyl、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或8-异喹啉基。
所述杂环也可以被＝O、＝NH或NHA单取代或双取代。
Het1特别优选地为2-吡啶基或2-亚氨吡啶-1-基；非常尤其优选地为2-亚氨吡啶-1-基。
Het1-NH优选为吡咯-2-或-3-基氨基、咪唑-2-、4-或5-基氨基、吡唑-3-、-4-或-5-基氨基、吡啶基-2-、-3-或-4-基氨基、嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基氨基、哒嗪-3-或-4-基氨基、吡嗪-2-或-3-基氨基，其中所述杂环可以被取代，优选被烷基取代。
Het1-NH尤其优选地为吡啶基-2-基氨基或4-甲基吡啶-2-基氨基，非常特别优选地为吡啶基-2-基氨基。
Pol为不具有末端官能团的固相，正如如下所详述。术语固相和树脂以下同义使用。
在式I的联苯衍生物中，第二个苯基优选与第一个苯基的3-或4-位偶联，特别优选在第一个苯环的4-位。
在式I的联苯衍生物中，亚苯基优选地在1-和3-位或1-和4-位被取代。
Y优选地为Het1或Het1-NH。
R1为OR或N(R)2，其中R定义如下。R1尤其优选地为OH。
R为H、A、环烷基、Ar、芳烷基或Pol，其中A、环烷基、Ar和芳烷基具有上述意义之一，并且Pol具有下述意义之一。R尤其优选地为Pol或H。R非常尤其优选地为H。
R2、R3和R4各自独立地为H、A、Hal、NO2、OR、N(R)2、CN、CO-R、SO3R、SO2R、NH-C(O)A或SR，其中A和R具有上述意义之一。R2特别优选为H。R3特别优选为Hal、A、OA或CN；R3非常尤其优选地为Hal或A。R4优选为H。
R5为H或A，其中A具有上述意义之一。R5尤其优选地为H。
R6为Hal或NO2，其中Hal具有上述意义之一。R6特别优选为Hal。
R7优选地为H、-C(O)R9、-C(O)-Ar、R5、COOR9、COO-(CH2)O-Ar、SO2-Ar、SO2R9或SO2-Het，其中Ar和Het具有上述意义之一，并且R9为具有1至10个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基。R7优选地为H、甲酯基、乙酯基、叔丁酯基或苄酯基。
R8为CN或NO2。
m为1、2、3或4，m尤其优选地为2或3。
o为1、2、3或4，尤其优选地为1。
p为1、2、3、4或5，尤其优选地为1。
因此，本发明尤其涉及式I的化合物，其中至少一个上述基团具有上述优选的意义之一。化合物的一些优选基团可以表示为下述子式Ia至Ie，其与式I一致并且其中未详细指定的基团具有式I中所示的意义，但是其中在Ia中R1为OR，在Ib中R1为OR，且R为H或A，在Ic中R1为ORR2为HR4为H，且m为2或3； 在Id中R1为ORR2为H
R4为HY为Het1，且m为2或3；在Ie中R1为ORR2为HR4为HY为Het1-NH，且m为2或3。
另外，根据权利要求1的式I化合物以及用于制备它们的起始材料采用目前已知的方法制备，如文献所述(例如在权威著作诸如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，斯图加特)，上述方法确切地说在已知并适于所述反应的反应条件下进行。本发明也可以使用目前已知但此处没有详述的变体。
如果需要，起始材料也可以原位形成，这样它们不用从反应混合物中分离，取而代之的是立刻将它们进一步转变为权利要求1所述的式I化合物。
在起始材料的分子中也可存在多个(相同或不同的)保护氨基和/或羟基。如果存在的保护基团彼此不同，在许多情况下它们可以被选择性去除(关于此方面参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)，第二版，Wiley，纽约1991；或P.J.Kocienski，保护基团(Protecting Groups)，第一版，Georg ThiemeVerlag，斯图加特-纽约，1994)。
术语“氨基保护基团”为通常所熟知，并且指在化学反应中适用于保护氨基的基团。一般这种基团具体地为未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。既然氨基保护基团在所需反应(或合成次序)后被去除，它们的类型和大小并不重要；然而，优选那些具有1-20个，特别是1-8个碳原子的氨基保护基团。术语“酰基”在与本方法相关的范围内取其最广含义。它包括来源于脂族、芳脂族、脂环族、芳族和杂环羧酸或磺酸的酰基，以及特别是来源于烷氧羰基、链烯氧羰基、芳氧羰基和尤其是来源于芳烷氧羰基的酰基。这些酰基的实例有烷酰基，如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，如苯乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基和甲苯基；芳氧烷酰基，如苯氧乙酰基；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC和2-碘乙氧羰基；链烯氧羰基，如烯丙氧羰基(Aloc)；芳烷氧羰基，如CBZ(与Z同义)、4-甲氧苄氧羰基(MOZ)、4-硝基苄氧羰基和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；2-(苯磺酰基)-乙氧羰基；三甲基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)和芳磺酰基，如4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基(Mtr)。优选的氨基保护基团为BOC、Fmoc和Aloc，此外还有CBZ、苄基和乙酰基。特别优选保护基团为BOC和Fmoc。
术语“羟基保护基团”同样为通常所熟知，并且指在化学反应中适用于保护羟基的基团。一般的这种基团为上述未取代或取代的芳基、芳烷基、芳酰基或酰基，此外也可为烷基-、芳基-和芳烷基甲硅烷基，以及O，O-和O，S-缩醛。因为羟基保护基团在所需化学反应或合成次序后被去除，它们的性质和大小并不重要；优选具有1-20个碳原子，尤其是具有1-10个碳原子的基团。羟基保护基团的实例尤其为芳烷基(如苄基、4-甲氧苄基和2，4-二甲氧苄基)、芳酰基(如苯甲酰基和对硝基苯甲酰基)、酰基(如乙酰基和新戊酰基)、对甲苯磺酰基、烷基(如甲基和叔丁基)，还有烯丙基、烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基(TMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙基)、芳烷基甲硅烷基(如叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS))、环缩醛(如异亚丙基缩醛、亚环戊基缩醛、亚环庚基缩醛、亚苄基缩醛、对甲氧亚苄基缩醛和邻，对-二甲氧亚苄基缩醛)、无环缩醛(如四氢吡喃基(Thp)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苄氧基甲基(BOM)和甲硫基甲基(MTM))。特别优选羟基保护基团为苄基、乙酰基、叔丁基和TBS。
对用于每一情况的保护基团，将式I化合物从其官能衍生物中释放方法为文献中已知(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)，第二版，Wiley，纽约1991；或P.J.Kocienski，保护基团(Protecting Groups)第一版，Georg ThiemeVerlag，斯图加特-纽约，1994)。也可以使用目前已知但在此处未详细提及的变体。
例如，BOC和O-叔丁基可以优选利用溶于二氯甲烷的TFA或利用溶于二噁烷的约3到5N HCl于15-30℃去除，而Fmoc基团于15-30℃利用溶于DMF的约5至50％的二甲胺、二乙胺或哌啶溶液去除。Aloc基团可以在温和条件下利用贵金属在氯仿中于20-30℃催化去除。优选的催化剂为四(三苯膦)钯(O)。
式II至V和1至6的起始化合物为通常所知。然而如果它们为新的化合物，其可以利用目前已知的方法制备。
式I化合物也可以固相合成，结合至固相发生在R1。在固相合成时，R1同样为OPol、NHPol或NRPol，其中Pol为不含末端官能团的固相。Pol代表多聚支持物质，并且固相结合团的所有原子与末端官能团分离。固相结合团(也称为接头)为化合物功能性连接至固相所必需。例如，用于本目的的固相合成以及固相和/或接头的综述见Novabiochem-组合化学目录(Novabiochem-The Combinatorial Chemistry Catalog)，99年三月，S1-S72页。
合成具有R1＝OR的本发明化合物的特别合适的固相为具有羟基作为末端官能团的固相，例如Wang树脂或聚苯乙烯A OH。合成具有R1＝N(R)2的本发明化合物的特别合适的固相为具有氨基作为末端官能团的固相，例如Rink酰胺树脂。
具有R1＝OL的式II化合物(其中L为Pol或R，并且R≠H)按照例如下述反应示意
图1制备，其中SG1表示如上所述的氨基保护基团。反应示意图1 溴苯基取代的羧酸1利用已知方法原位活化，例如通过与二异丙基碳二亚胺反应，并与醇HO-L反应，其中L定义如上。随后在铃木条件下化合物2与(R3)取代的苯基硼酸偶联生成联苯衍生物3。在已知条件下去除保护基团SG1释放出式II的化合物。
铃木反应可以有利地在钯控制下进行，优选在碱如碳酸钾存在下于惰性溶剂或溶剂混合物如DMF中，在0℃至150℃，优选60℃至120℃的温度下添加Pd(PPh3)4进行反应。反应时间依赖所用条件不同为几分钟到几天。硼酸衍生物可利用常规方法制备或商业得到。反应可利用类似Suzuki等人，美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)1989，111，314ff.和在Suzuki等人，化学评论(Chem.Rev.)1995，95，2457ff上提出的方法进行。
本发明也涉及式III的反应中间体以及它们的盐和溶剂合物 其中Y为Het1，Het1为2-亚氨吡啶-1-基，R4为H、A、Hal、NO2、OR、N(R)2、CN、CO-R、SO3R、SO2R、NH-C(O)A或SR，m为1、2、3或4。
根据权利要求6的式III的反应中间体(如上所定义)可以按照例如下述示意图2来制备，其中式3至6中的A定义如上。
反应示意图2 式4的羟基苯甲酸酯在碱存在下，在已知的亲核取代反应条件下与二溴化合物Br-(CH2)m-Br(其中m如权利要求6中所定义)反应。随后与2，2，2-三氟吡啶-2-基乙酰胺在碱存在下反应，并按照本领域人员已知的反应条件皂化，产生本发明式III的反应中间体，其中Y为Het1，且Het1为2-亚氨吡啶-1-基。
根据权利要求6的优选的式III化合物为以下化合物a)4-[2-(2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酸和b)3-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基]乙氧基]苯甲酸。
式I的化合物通过将式II化合物与式III化合物在标准条件下进行类似肽偶联而获得。式III化合物可以按照反应示意图2制备。
式IV化合物通过将式II化合物与相应的Q-取代的苯甲酸在标准条件下进行类似肽偶联而获得，其中Q为Cl、Br或活化的酯化OH基。
肽合成的常规方法描述在例如Houben-Weyl，1.c.，15卷/II，1974，1至806页。
偶联反应优选地于二甲亚砜中或在这种溶剂存在下，在约-10℃至40℃，优选地0℃至30℃之间的温度下，于脱水剂存在下进行，其中所述脱水剂如在惰性溶剂中的碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)，此外，例如为丙烷膦酸酐(参见Angew.Chem.1980，92，129)、二苯基磷酰基氮化物或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-l，2-二氢喹啉，其中所述惰性溶剂如卤代烃(如二氯甲烷)、酯(如四氢呋喃或二噁烷)、酰胺(如DMF或二甲基乙酰胺)、腈(如乙腈)。反应时间依赖所用条件为从几分钟至几天。
已经证明添加偶联剂TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐特别有利，因为在一种这些化合物存在下只有少量外消旋化发生且没有细胞毒副产物形成。
使用式III化合物的衍生物代替式III化合物也可行，所述式III化合物的衍生物例如预活化羧酸或羧酸卤化物、对称或混和酐或活性酯。在典型的酰化反应中用于活化羧基的此类残基已在文献(例如在权威著作中，诸如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，斯图加特)中进行了描述。有利地在原位形成活化酯，例如通过加成HOBt(1-羟苯并三唑)或N-羟基琥珀酰亚胺。
反应通常在惰性溶剂中进行；如果使用羧酸卤化物，反应在酸结合剂存在下进行，其中所述酸结合剂优选有地为机碱(如三乙胺、二甲替苯胺、吡啶或喹啉)。
碱或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐的加成或碱或碱土金属(优选钾、钠、钙或铯)的另一弱酸盐的加成也是有利的。
亲核取代的反应条件(例如用于化合物IV与式V化合物的反应条件)为本领域人员充分已知(参见Organilum[应用有机化学]，第17版，Deutscher Verlag für Wissenschaften，柏林，1988)。
式I的碱可以利用酸转变为相关的酸加成盐，例如通过将等量的碱和酸在惰性溶剂(如乙醇)中反应，随后蒸发。对此反应合适的酸特别是那些产生生理可接受盐的酸。因此，可以使用无机酸，例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、磷酸(如正磷酸)、氨基磺酸，还可使用有机酸，尤其是脂族酸、脂环族酸、芳脂族酸、芳族酸或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六酸、十八酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷羧酸、对甲苯磺酸、乙二酸、双羟萘酸、氯苯氧乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、二羟乙酸、棕榈酸、对-氯苯氧基异丁酸、环己羧酸、葡糖1-磷酸、萘一磺酸和萘二磺酸或月桂基磺酸。具生理不可接受酸的盐(例如苦味酸盐)可以用于分离和/或纯化式I的化合物。
另一方面，式I化合物可以用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转变为相应的金属盐特别是碱金属盐或碱土金属盐，或转变为相应的铵盐。
本发明也涉及根据权利要求1的式I化合物以及它们的生理可接受盐或溶剂合物作为药物活性成分。
本发明还涉及根据权利要求1的式I化合物以及它们的生理可接受盐或溶剂合物作为整合素抑制剂。
本发明也涉及根据权利要求1的式I化合物以及它们的生理可接受盐或溶剂合物用于抵御疾病。
本发明还涉及包含至少一种式I的化合物和/或其生理可接受盐或溶剂合物的药物制剂，其尤其是通过非化学法制备的。式I化合物可与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅剂制剂为合适的剂型，并且如果需要的话，该化合物还可与一种或多种其它活性成分联合制剂为合适的剂型。
这些制剂可以作为人用药物或兽医用药使用。合适的赋形剂为适于肠道(如口服)、肠道外或局部施用的有机或无机物质，并且其不与该新化合物反应，赋形剂如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、凡士林。适于口服施用的剂型尤其是片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖浆、糖汁或滴剂，适于直肠施用的剂型为栓剂，适于肠道外施用的剂型为溶液，优选油状或水溶液，还有悬液、乳剂或植入剂，而适于局部施用的剂型为药膏、霜剂或粉剂。新化合物也可被冷冻干燥，且产生的冷冻干燥物用于制备例如注射制剂。所指制剂可以被灭菌和/或包含辅剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐类、缓冲物质、染料、香味剂和/或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。
对作为吸入喷剂的施用而言，可使用活性成分溶解或悬浮在推进气体或推进气体混合物(如CO2或含氯氟烃)中的喷剂。此处所用的活性成分有利地为微粒形式，在其中可以存在一种或多种添加的生理可接受溶剂，如乙醇。吸入液可以在常规吸气器的辅助下施用。
式I化合物以及它们的生理可接受盐或溶剂合物可以作为整合素抑制剂用于抵御疾病，特别是抵御血栓形成、心肌梗死、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松症、炎症和感染。
根据权利要求1的式I化合物和/或它们的生理可接受盐或溶剂合物也可以用于通过血管生成而维持或增殖的病理学过程，特别是用于肿瘤、再狭窄、糖尿病性视网膜病变或类风湿性关节炎。
本发明物质通常以与其它已知的市售肽类似的方法施用，但尤其与WO 95/32710中描述的化合物类似，优选以每剂量单位约0.05至500毫克的剂量，尤其从0.5至100毫克的剂量施用。日剂量优选从约0.01至2毫克/千克体重。然而，每一患者的具体剂量依赖于多种因素，例如依赖于使用的具体化合物的功效，患者年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食，依赖于施用的时间和方法，依赖于排泄速率、药物联用和所治疗的特定疾病的严重程度。优选肠道外施用。
此外，式I化合物可以作为整合素配基用于产生纯化整合素的亲合层析柱。
在本方法中，配基(即式I化合物)通过例如羧基的锚功能与多聚支持物共价偶联。
合适的多聚支持物材料为在肽化学中已知的优选地具有亲水特性的多聚固相，例如交联多糖，如基于纤维素、琼脂糖或交联葡聚糖R、丙烯酰胺、聚乙二醇的多聚体或TentakelR多聚体。
用于整合素纯化的亲合层析的材料在通常和目前已知的氨基酸缩合的条件下制备。
式I的化合物具有一个或多个手性中心，并因此存在外消旋或光学活性形式。获得的外消旋物可以利用目前已知的方法机械或化学地拆分成对映体。非对映异构体优选通过将外消旋混合物与光学活性拆分剂反应而形成。合适的拆分剂的实例为光学活性酸，如D和L型酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸以及多种光学活性樟脑磺酸(如β-樟脑磺酸)。利用充填了光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸)的层析柱拆分对映体也是有利的；合适的洗脱液的实例为如以82∶15∶3的体积比配制的己烷/异丙醇/乙腈。
当然，通过利用上述方法使用已具有光学活性的起始材料获得具有式I的光学活性化合物也是可行的。
在上文和下文中，所有的温度为摄氏度。在下述实施例中，“常规处理”是指(如果需要)加入水、(如果需要，依赖于终产物的构成)pH值调整至2和10之间、混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷提取、相分离、有机相用硫酸钠干燥并蒸发，并且产物通过用硅胶层析、通过制备HPLC和/或通过结晶纯化。如果需要，将纯化化合物冷冻干燥。
在下述体系中HPLC的RT＝滞留时间(分钟)层析柱Lichrosorb RP Select B 250×4mm2。
使用的洗脱液为含有0.08％TFA(三氟乙酸)的乙腈(B)和含有0.1％TFA的水(A)的梯度。梯度以乙腈体积的百分比表示。
优选梯度线性，t＝0分钟，A∶B＝80∶20，t＝15分钟，A∶B＝0∶100(t＝时间)。
梯度(陡)线性，t＝0分钟，A∶B＝80∶20，t＝5-15分钟，A∶B＝0∶100254nm检测。
利用制备HPLC纯化的化合物以三氟乙酸酯的形式分离。
质谱(MS)利用FAB(快速原子轰击)MS-FAB(M+H)+，EI(M+)或ESI(M+H)+。
实施例1(1)向11.4g 3-(4-溴苯基)-3-叔丁氧基羰基氨基丙酸在100mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入4.2g二异丙基碳二亚胺(DIC)和14.1g固相聚苯乙烯A OH(Rapp，Art.NO.HA 1 400 00)，并加入100mg二甲基氨基吡啶(DMAP)。反应混合物在室温下搅拌12小时，然后过滤。树脂洗涤三次，每次用150ml的DMF、二氯甲烷和二乙醚洗涤，并干燥，这样得到结合树脂的化合物“AB”，其中Pol表示不含有功能性OH基的固相聚苯乙烯A OH。 (2)在惰性气体环境下，向5g化合物“AB”在40g乙二醇二甲基醚的悬液中加入250mg四(三苯膦)钯(O)和1.7g 4-氯苯基硼酸。反应混合物在沸点加热12小时。在反应混合物冷却后加入100ml 25％的乙酸铵溶液，并且过滤掉树脂。树脂随后利用20ml的下列溶剂或酸洗涤两次用二甲氧基乙烷(DME)、一次用水、一次用0.2N盐酸、两次用DME、两次用二氯甲烷以及两次用甲醇，这样得到结合树脂的3-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-氯代联苯基-4-基)丙酸“BC”。 (3)在惰性气体条件下，向3g 3-羟基苯甲酸甲酯、3g 2-(3-羟丙基氨基)吡啶N-氧化物和5.8g三苯膦在100ml二甲基甲酰胺的溶液中加入3ml偶氮二羧酸乙酯。溶液在室温下搅拌60小时。随后蒸馏掉溶剂，并将混合物经由常规处理，这样得到3-[3-(1-氧代吡啶-2-基-氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯。HPLCRT3.16分钟(Column Purospher Star RP-18e，55mm×4mm；梯度线性t＝0，A∶B＝80∶20，t＝6分钟，A∶B＝0∶100。MS(ESI)(M+H)+331。
(4)向1.7g3-[3-(1-羟基吡啶-3-基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯在50ml氯仿的溶液中加入2g三氯化磷，并且将溶液回流3小时。通过常规处理得到3-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯。HPLCRT9.63分钟(陡梯度)MS(EI)M+314。
(5)向0.8g 3-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯在20ml 1，4-二噁烷的溶液中加入6ml 1N KOH，并将混合物在室温下搅拌12小时。溶液随后用盐酸酸化并经由常规处理，这样得到3-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酸；Rf0.62(洗脱液乙酸乙酯(100％)(TLC板硅胶60(MerckKGaA))。MS(ESI)(M+H)+287。
(6)向250mg固相“BC”在2ml二氯甲烷的悬液中加入2ml三氟乙酸，并将化合物搅拌30分钟以除去氨基保护基团。将树脂过滤，用二氯甲烷洗涤并随后与10ml二甲基甲酰胺(DMF)混和。向此悬液中加入0.4g DIC、1g 3-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酸和20mg DMAP，并搅拌混合物4-5小时。将残余物过滤并用DMF、二氯甲烷和甲醇洗涤，这样得到结合树脂的3-(4’-氯代联苯基-4-基)-3-{3-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸“CD”， 为除去树脂，向树脂“CD”中加入0.5ml 4N NaOH、1ml甲醇和4ml二噁烷。将该去除液中和并经由常规处理，得到3-(4’-氯代联苯基-4-基)-3-{3-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸。
制备HPLC产生的是3-(4’-氯代联苯基-4-基)-3-{3-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯，RT 10.8分钟，FAB-MS(M+H)+531。
实施例2与实施例1类似，树脂“AB”与2-氟代苯基硼酸反应，并随后与3-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酸反应，这样得到3-(2’-氟代联苯基-4-基)-3-{3-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸。
用制备HPLC得到3-(2’-氟代联苯基-4-基)-3-{3-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯，RT 10.2分钟，FAB-MS(M+H)+514。
与实施例1类似，树脂“AB”与3-氯代苯基硼酸反应，并随后与3-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酸反应，这样得到3-(3’-氯代联苯基-4-基)-3-{3-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸。
用制备HPLC得到3-(3’-氯代联苯基-4-基)-3-{3-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯，RT 10.75分钟，FAB-MS(M+H)+531。
与实施例1类似，树脂“AB”与3-氟代苯基硼酸反应，并随后与3-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酸反应，这样得到3-(3’-氟代联苯基-4-基)-3-{3-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸。
用制备HPLC得到3-(3’-氟代联苯基-4-基)-3-{3-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯，RT 10.27分钟，FAB-MS(M+H)+514。
实施例3与实施例1类似，树脂“AB”与3-氟代苯基硼酸反应，并随后与4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酸[通过类似于实施例1的方法，将4-羟苯甲酸甲酯与2-(3-羟丙基氨基)吡啶N-氧化物反应，并与三氯化磷和KOH反应制备]反应，这样得到3-(3’-氟代联苯基-4-基)-3-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸。
用制备HPLC得到3-(3’-氟代联苯基-4-基)-3-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯，RT 10.45分钟，FAB-MS(M+H)+514。
与实施例1类似，树脂“AB”与2-氟代苯基硼酸反应，并随后与4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酸反应，这样得到3-(2’-氟代联苯基-4-基)-3-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸。
用制备HPLC得到3-(2’-氟代联苯基-4-基)-3-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯，RT 9.95分钟，FAB-MS(M+H)+514。
实施例4与实施例1类似，树脂“DE”(通过将3-(3-溴代苯基)-3-叔丁氧基羰基氨基丙酸与固相聚苯乙烯A OH(Rapp，Art.NO.HA 1 400 00)反应制备)与3-氟代苯基硼酸反应，并随后与4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酸反应，这样得到3-(3’-氟代联苯基-3-基)-3-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸，其中所述DE为 用制备HPLC得到3-(3’-氟代联苯基-3-基)-3-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯。
与实施例1类似，树脂“DE”与2-氟代苯基硼酸反应，并随后与4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酸反应，这样得到3-(2’-氟代联苯基-3-基)-3-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸。
用制备HPLC得到3-(2’-氟代联苯基-3-基)-3-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯。
实施例5与实施例1类似，树脂“AB”与4-乙氧基苯基硼酸反应，并随后与3-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酸反应，得到3-(4’-乙氧基联苯基-4-基)-3-{3-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸。
用制备HPLC得到3-(4’-乙氧基联苯基-4-基)-3-{3-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯。
与实施例1类似，树脂“AB”与3-氰基苯基硼酸反应，并随后与3-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酸反应，得到3-(3’-氰基联苯基-4-基)-3-{3-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸。
用制备HPLC得到3-(3’-氰基联苯基-4-基)-3-{3-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯。
实施例6(1)向11.4g 3-(4-溴代苯基)-3-叔丁氧基羰基氨基丙酸在100mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入4.2g二异丙基碳二亚胺(DIC)和14.1g固相聚苯乙烯A OH(Rapp，Art.NO.HA 1 400 00)，并加入100mg二甲氨基吡啶(DMAP)。反应混合物在室温下搅拌12小时，然后过滤。树脂洗涤三次，每次用150ml的DMF、二氯甲烷和二乙醚洗涤，并干燥，这样得到结合树脂的化合物“AB”，其中Pol表示不具有功能OH基的固相聚苯乙烯A OH。 (2)在惰性气体环境下，向5g化合物“AB”在40g乙二醇二甲基醚的悬液中加入250mg四(三苯膦)钯(O)和1.7g 4-氯代苯基硼酸。反应混合物在沸点加热12小时。在反应混合物冷却后加入100ml 25％的乙酸铵溶液，并且过滤树脂。树脂随后用20ml下列溶剂或酸洗涤用二甲氧乙烷(DME)洗两次、用水洗一次、用0.2N盐酸洗一次、用DME洗两次、用二氯甲烷洗两次以及用甲醇洗两次，这样得到结合树脂的3-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-氯代联苯基-4-基)丙酸“BC”。 (3)在惰性气体条件下，向18g 4-羟基苯甲酸甲酯在300ml二甲基甲酰胺的溶液中加入52ml 1，2-二溴乙烷和83g碳酸钾。将溶液回流16小时。随后过滤溶液，蒸馏掉溶剂，并且该混合物经由常规处理，得到4-(2-溴代乙氧基)苯甲酸甲酯；RT＝12.91分钟，MS(EI)(M+H)+258，260。
(4)向15.5g 4-(2-溴代乙氧基)苯甲酸甲酯在300ml乙腈的溶液中加入11g 2，2，2-三氟代-N-吡啶-2-基乙酰胺和8g碳酸钾，并且将溶液回流16小时。溶液经过滤并通过常规处理，得到4-{2-[2-(2，2，2-三氟代乙酰亚氨基)-2H-吡啶-1-基]乙氧基}苯甲酸甲酯。
(5)向2g 4-{2-[2-(2，2，2-三氟代乙酰亚氨基)-2H-吡啶-1-基]乙氧基}苯甲酸甲酯在30ml乙二醇一乙基醚的溶液中加入3ml NaOH(32％)，并将混合物在室温下搅拌12小时。随后将溶液蒸馏掉，并将残余物溶于水并用乙酸乙酯洗涤。水相用盐酸酸化至pH4。产物过滤，得到4-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基]乙氧基]苯甲酸；RT0.45分钟(Column Chromolith SpeedRod，RP-18e，55mm×4.6mm；梯度线性t＝0，A∶B＝80∶20，t＝3.5-4分钟，A∶B＝0∶100。MS(ESI)(M+H)+259。
(6)向250mg固相“BC”在2ml二氯甲烷中的悬液加入2ml三氟乙酸，并将混合物搅拌30分钟以除去氨基保护基团。将树脂过滤，用二氯甲烷洗涤并随后与10ml二甲基甲酰胺(DMF)混和。向此悬液中加入0.4g DIC、1g 4-[2-(2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酸和20mgDMAP，并搅拌该混合物4-5小时。将树脂过滤并用DMF、二氯甲烷和甲醇洗涤，得到结合树脂的3-(4’-氯代联苯基-4-基)-3-{4-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基]乙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸“EF”，
为除去树脂，向树脂“EF”中加入0.5ml 4N NaOH、1ml甲醇和4ml二噁烷。将去除液中和并经由常规处理，得到3-(4’-氯代联苯基-4-基)-3-{4-[2-(2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸。
用制备HPLC得到3-(4’-氯代联苯基-4-基)-3-{4-[2-(2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯，RT 8.8分钟，FAB-MS(M+H)+516。
实施例7与实施例6类似，树脂“AB”与3-氟代苯基硼酸反应，并随后与4-[2-(2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酸反应，得到3-(3’-氟代联苯基-4-基)-3-{4-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸。
用制备HPLC得到3-(3’-氟代联苯基-4-基)-3-{4-[2-(2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯，RT 8.3分钟，FAB-MS(M+H)+500。
与实施例6类似，树脂“AB”与2-氟代苯基硼酸反应，并随后与4-[2-(2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酸反应，得到3-(2’-氟代联苯基-4-基)-3-{4-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸。
用制备HPLC得到3-(2’-氟代联苯基-4-基)-3-{4-[2-(2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯，RT 8.2分钟，FAB-MS(M+H)+500。
与实施例6类似，树脂“AB”与3-氯代苯基硼酸反应，并随后与4-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酸反应，得到3-(3’-氯代联苯基-4-基)-3-{4-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸。
用制备HPLC得到3-(3’-氯代联苯基-4-基)-3-{4-[2-(2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯，RT 8.9分钟，FAB-MS(M+H)+516。
与实施例6类似，树脂“AB”与4-甲基苯基硼酸反应，并随后与4-[2-(2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酸反应，得到3-(4’-甲基联苯基-4-基)-3-{4-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基]乙氧基}苯甲酰基氨基}丙酸。
用制备HPLC得到3-(4’-甲基联苯基-4-基)-3-{4-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基]乙氧基}苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯，RT 8.9分钟，FAB-MS(M+H)+496。
与实施例6类似，树脂“AB”与4-三氟甲基苯基硼酸反应，并随后与4-[2-(2-亚氨基-2H-吡啶-1-基]乙氧基]苯甲酸反应，得到3-(4’-三氟甲基联苯基-4-基)-3-{4-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基]乙氧基}苯甲酰基氨基}丙酸。
用制备HPLC得到3-(4’-三氟甲基联苯基-4-基)-3-{4-[2-(2-亚氨基-2H-吡啶-1-基]乙氧基}苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯，RT 9.2分钟，FAB-MS(M+H)+550。
实施例8与实施例6类似，树脂“AB”与3-氟代苯基硼酸反应，并随后与3-[2-(2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酸[通过将3-羟基苯甲酸甲酯与1，2-二溴乙烷反应，并与2，2，2-三氟-N-吡啶-2-基乙酰胺和NaOH反应而制备]反应，得到3-(3’-氟代联苯基-4-基)-3-{3-[2-(2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸。
用制备HPLC得到3-(3’-氟代联苯基-4-基)-3-{3-[2-(2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯，RT 8.7分钟，FAB-MS(M+H)+500。
与实施例6类似，树脂“AB”与2-氟代苯基硼酸反应，并随后与3-[2-(2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酸反应，得到3-(2’-氟代联苯基-4-基)-3-{3-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基]乙氧基}苯甲酰基氨基}丙酸。
用制备HPLC得到3-(2’-氟代联苯基-4-基)-3-{3-[2-(2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯，RT 8.9分钟，FAB-MS(M+H)+500。
与实施例6类似，树脂“AB”与4-氯代苯基硼酸反应，并随后与3-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基]乙氧基]苯甲酸[通过将3-羟基苯甲酸甲酯与1，2-二溴乙烷反应，并与2，2，2-三氟-N-吡啶-2-基乙酰胺和NaOH反应制备]反应，得到3-(4’-氯代联苯基-4-基)-3-{3-[2-(2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸。
用制备HPLC得到3-(4’-氯代联苯基-4-基)-3-{3-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基]乙氧基}苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯，RT 9.04分钟，FAB-MS(M+H)+518。
与实施例6类似，树脂“AB”与3-氯代苯基硼酸反应，并随后与3-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基]乙氧基]苯甲酸[通过将3-羟基苯甲酸甲酯与1，2-二溴乙烷反应，并与2，2，2-三氟-N-吡啶-2-基乙酰胺和NaOH反应制备]反应，得到3-(3’-氯代联苯基-4-基)-3-{3-[2-(2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸。
用制备HPLC得到3-(3’-氯代联苯基-4-基)-3-{3-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基]乙氧基}苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯，RT 8.96分钟，FAB-MS(M+H)+518。
与实施例6类似，树脂“AB”与4-甲基苯基硼酸反应，并随后与3-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基]乙氧基]苯甲酸[通过将3-羟基苯甲酸甲酯与1，2-二溴乙烷反应，并与2，2，2-三氟-N-吡啶-2-基乙酰胺和NaOH反应制备]反应，得到3-(4’-甲基联苯基-4-基)-3-{3-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基]乙氧基}苯甲酰基氨基}丙酸。
用制备HPLC得到3-(4’-甲基联苯基-4-基)-3-{3-[2-(2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯，RT 8.8分钟，FAB-MS(M+H)+496。
与实施例6类似，树脂“AB”与4-三氟甲基苯基硼酸反应，并随后与3-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基]乙氧基]苯甲酸反应，得到3-(4’-三氟甲基联苯基-4-基)-3-{3-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基]乙氧基}苯甲酰基氨基}丙酸。
用制备HPLC得到3-(4’-三氟甲基联苯基-4-基)-3-{3-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基]乙氧基}苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯，RT 9.25分钟，FAB-MS(M+H)+550。
与实施例6类似，树脂“AB”与4-氟代苯基硼酸反应，并随后与3-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基]乙氧基]苯甲酸反应，得到3-(4’-氟代联苯基-4-基)-3-{3-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基]乙氧基}苯甲酰基氨基}丙酸。
用制备HPLC得到3-(4’-氟代联苯基-4-基)-3-{3-[2-2-亚氨基-2H-吡啶-1-基]乙氧基}苯甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸酯，RT 8.45分钟，FAB-MS(M+H)+500。
下述实施例涉及药物制剂实施例A装注射剂的小瓶用2N盐酸调节100g式I活性成分和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液的pH值至6.5，灭菌过滤，转移至装注射剂的小瓶，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每一装注射剂的小瓶含5mg活性成分。
实施例B栓剂20g式I活性成分的混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可黄油熔化，倒入模具并冷却。每一栓剂包含20mg活性成分。
实施例C溶液溶液用1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g洁尔灭于940ml双蒸水制备。pH值调节至6.8，并且溶液定容至1升并经射线照射灭菌。这种溶液可以以滴眼液的形式使用。
实施例D药膏500mg式I活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混和。
实施例E片剂1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方法压制成片剂，使每一片剂中含有10mg活性成分。
实施例F包衣片剂片剂以与实施例E相同的方法压制，并且随后依常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、西黄蓍胶和染料包衣。
实施例G胶囊依常规方法向硬明胶胶囊中导入2kg式I的活性成分，以使每一胶囊包含20mg活性成分。
实施例H安瓿将1kg式I的活性成分在60升双蒸水中的溶液灭菌过滤，转移至安瓿瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每一安瓿瓶含10mg活性成分。
实施例I吸入喷剂14g式I的活性成分溶解于10升等渗NaCl溶液中，并且将溶液转移至市售的具有泵机制的喷剂容器中。溶液可以喷入口和鼻。一次喷击(约0.1ml)相当于约0.14mg的剂量。
权利要求
1.式I的化合物以及它们的生理可接受盐和溶剂合物 其中Y为NHR7、-NR7-C(＝NR7)-NHR7、-C(＝NR7)-NHR7、-NR7-C(＝NR8)-NHR7、-C(＝NR8)-NHR7、Het1-NH或Het1，R1为OR或N(R)2，R为H、A、环烷基、Ar、芳烷基或Pol，R2、R3和R4各自独立地为H、A、Hal、NO2、OR、N(R)2、CN、CO-R、SO3R、SO2R、NH-C(O)A或SR，R5为H或A，R6为Hal或NO2，R7为H、C(O)R9、C(O)-Ar、R9、COOR9、COO-(CH2)0-Ar、SO2-Ar、SO2R9或SO2-Het，R8为CN或NO2，R9为具有1至10个碳原子的烷基或具有3至15个碳原子的环烷基，A为具有1至8个碳原子的烷基，其中烷基可被R6单取代或多取代，和/或它们的烷基碳链可被-O-间断，Ar为未取代或单取代、双取代或三取代芳基，环烷基为具有3至15个碳原子的环烷基，Hal为F、Cl、Br或I，Het为具有5至10元环的饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或双环杂环基，其中可存在1或2个N和/或1或2个S或O原子，并且杂环基可以被R8单取代或双取代，Het1为具有1至4个N原子的单环或双环芳族杂环，其不被取代或可被Hal、A、环烷基、OA、O-环烷基、CN、NHA、亚氨基或NO2单取代或双取代，Pol为不含末端官能团的固相，m为1、2、3或4，o为1、2、3或4，p为1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1的下列化合物以及它们的生理可接受盐和溶剂合物a)3-(2’-氟代联苯基-4-基)-3-{3-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-苯甲酰基氨基}丙酸，b)3-(3’-氟代联苯基-4-基)-3-{4-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-苯甲酰基氨基}丙酸，c)3-(4’-氯代联苯基-4-基)-3-{4-[2-(2-亚氨基-2H-吡啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基氨基}丙酸。
3.根据权利要求1的式I化合物以及它们的盐和溶剂合物的制备方法，其特征在于(a)将式II的化合物与式III的化合物反应，其中所述式II为 其中R、R1、R2、R3、o和p如权利要求1中所定义，但R≠H，且其中作为取代基R2或R3的游离羟基或氨基被保护基团所保护，其中所述式III为 其中R4、Y和m如权利要求1所定义，并且，如果需要，将基团R≠H转变为基团R＝H，以及移去R2和/或R3的保护基团，或(b)将式IV的化合物与式V的化合物反应，其中所述式IV为 其中R、R1、R2、R3、R4、o和p如权利要求1所定义，但R≠H，其中Q为Cl、Br或活性酯化OH基，并且其中作为取代基R2或R3的游离羟基或氨基被保护基团所保护，其中所述式V为HO-(CH2)m-Y V其中Y和m如权利要求1所定义，并且，如果需要，将基团R≠H转变为基团R＝H，以及移去R2和/或R3的保护基团，或(c)在式I的化合物中，将一个或多个的基团R、R1、R2、R3、R4和/或R5通过以下反应转变为一个或多个基团R、R1、R2、R3、R4和/或R5，其通过例如，vii)烷基化羟基，viii)将酯基水解为羧基，ix)酯化羧基，x)烷基化氨基，xi)将芳基溴或芳基碘与硼酸通过铃木偶联反应产生相应的偶联产物，或xii)酰化氨基，和/或将式I的碱性或酸性化合物通过用酸或碱处理转变为其盐或溶剂合物中的一种。
4.根据权利要求1的式I的化合物以及它们的生理可接受盐或溶剂合物，其作为药物活性成分。
5.根据权利要求1的式I的化合物以及它们的生理可接受盐或溶剂合物，其作为整合素抑制剂。
6.式III的活性中间体以及它们的盐和溶剂合物 其中Y为Het1，Het1为2-亚氨吡啶-1-基，R4为H、A、Hal、NO2、OR、N(R)2、CN、CO-R、SO3R、SO2R、NH-C(O)A或SR，且m为1、2、3或4。
7.药物制剂，其特征为含有至少一种根据权利要求1的式I化合物和/或一种它的生理可接受盐或溶剂合物。
8.根据权利要求1的式I的化合物和/或它们的生理可接受盐或溶剂合物的用途，其用于制备药物。
9.根据权利要求1的式I的化合物和/或它们的生理可接受盐或溶剂合物的用途，其用于制备抵御血栓形成、心肌梗死、冠心病、动脉硬化、炎症、肿瘤、骨质疏松症、感染、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病变和血管成形术后再狭窄的药物。
10.根据权利要求1的式I的化合物和/或它们的生理可接受盐或溶剂合物的用途，其用于由于血管生成而维持或增殖的病理学过程。
全文摘要
通式(I)的新联苯衍生物(其中Y、R、R
文档编号A61P43/00GK1447795SQ01814415
公开日2003年10月8日 申请日期2001年7月24日 优先权日2000年8月23日
发明者W·施特勒, S·戈德曼 申请人:默克专利有限公司