专利名称：雌激素和其它激素联合抗坏血酸盐、赖氨酸、脯氨酸及其它物质的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及雌激素和有关激素联合抗坏血酸盐、赖氨酸、脯氨酸及其它影响结缔组织的物质的组合物、它们的作用和在避孕、绝经期激素替代治疗中的应用，以及在医学、生理学、药理学、制药学和化妆品中的其它使用。
背景技术：
雌激素和有关激素在医学中被广泛地使用。它们主要应用于避孕和绝经期的激素替代治疗等方面。
然而，雌激素和有关激素的长期使用有重要的和常见的副作用，包括癌症，特别是乳房、子宫和生殖系统器官的其它恶性的癌症，心脏病和其他涉及细胞外基质变性的疾病。根据某些原始资料(Pschyrembel，klinisches Wrterbuch，259版)，用雌激素治疗在雌激素依赖性肿瘤、急性或慢性肝病、血栓栓塞和高血压中被认为是禁忌。一旦出现血栓栓塞和局部缺血，增加高血压的雌激素治疗应当立即停止。
雌激素和有关激素通过弱化细胞外基质促进癌症的扩散和其它疾病的加重。雌激素的这种作用受到结缔组织降解酶，包括纤维蛋白溶酶和胶原酶的活性以及其它直接和间接使结缔组织不稳定的机理的介导。
从2001年1月17日公布的欧洲专利申请00115643.9可知，含有抗坏血酸盐的药物组合物或含有抗坏血酸盐和纤维蛋白溶解(fibrinolizes)抑制剂如赖氨酸和脯氨酸联合其它物质如生育酚、coratine、silenium、前体维生素和其它微量元素的组合物是适合的药物组合物，用于涉及细胞外基质变性的病理学状态疾病的预防和治疗，所述细胞外基质变性包括变性性疾病，特别是关节硬化(artherioscleroses)，癌症和其它有关的疾病。
很显然需要发展用以减少雌激素和其它有益激素治疗副作用的治疗策略。
假设当雌激素联合抗坏血酸盐、赖氨酸、脯氨酸和其它物质给药时，每个组成的作用会相互抵消。雌激素治疗导致细胞外基质的变性，同时知道抗坏血酸，特别是联合赖氨酸和脯氨酸的组合物减少或抑制这种变性，由此，雌激素治疗将变得无用。然而，出人意料的是至少有部分不是这种情况，由于这种抗坏血酸组合物的协同作用，特别是联合赖氨酸和脯氨酸时，其中一方面预防或抑制细胞外基质的变性，另一方面却增强了胶原的合成，特别是联合抗坏血酸，其可产生和支持细胞外基质。
发明内容
本发明使用的、用于与雌激素或有关激素联合使用或治疗应用的化合物经选择，以抵消由那些激素引起结缔组织的弱化。已知抗坏血酸盐刺激胶原、弹性蛋白和来自成纤维细胞及有关细胞的其它结缔组织的高分子的合成。氨基酸赖氨酸和脯氨酸是结缔组织分子合成所需的主要氨基酸。铁和铜是催化这些高分子产生的微量元素。
在诸如排卵和妊娠的生理状态下，由雌激素引起的结缔组织的变性通过预防胶原变性的天然机制的调节系统而抵消。因有益激素治疗的副作用造成的病理条件下，在绝经期或绝经后没有活性的天然机制，可以通过使用根据本发明的组合物的治疗来替代。它们有效地减少或预防长期激素治疗的副作用，包括癌症和其它严重的健康状况，同时得到所希望的雌激素及有关激素的医疗或治疗作用。
本申请要求的不同的化合物可以以共价键合化合物或物理混合物或任意的其它组合一起使用。
权利要求
1. 药物组合物，包含雌激素和有关激素联合用于预防和治疗与细胞外基质变性相关的病理状况的药物组合物。
2.根据权利要求1的药物组合物，含有抗坏血酸或抗坏血酸盐。
3.根据权利要求1的药物组合物，含有雌激素、雌二醇、乙炔雌二醇、雌三醇、炔诺酮、利奈孕酮和有关激素，含有赖氨酸或赖氨酸盐或羟赖氨酸或羟赖氨酸盐。
4.根据前述权利要求的药物组合物，含有脯氨酸或脯氨酸盐或羟脯氨酸或羟脯氨酸盐。
5.根据前述权利要求的药物组合物，含有硒或硒盐、铜或铜盐、铁或铁盐及其它矿物质或微量元素。
6.根据前述权利要求的药物组合物，含有硫酸软骨素、糖胺聚糖或其它已知为细胞外基质的一部分的蛋白聚糖或糖蛋白。
7.根据前述权利要求的药物组合物的用途，用于生育力的控制、减轻与绝经相关的典型症状的激素替代治疗。
8.根据权利要求1-6的药物组合物的用途，用于预防骨质疏松、心血管疾病和绝经期的其它疾病。
9.根据前述权利要求的药物组合物的用途，以口服的形式、片剂胶囊或以适合消化的任何其它形式，用于舌下的、静脉内的、皮下的、肌肉内的、透皮的和任何其它肠胃外形式施用。
全文摘要
本发明涉及雌激素和有关的激素联合抗坏血酸盐、赖氨酸、脯氨酸及其它影响结缔组织的物质的组合物、它们的作用和在避孕、绝经期激素替代治疗中的使用，以及在医学、生理学、药理学、制药学和化妆品中的其它使用。
文档编号A61K33/04GK1582152SQ01823879
公开日2005年2月16日 申请日期2001年12月14日 优先权日2001年12月14日
发明者马赛厄斯·拉思, 尼德维克·阿莱克圣德拉, 奈特科·施理郎, 埃瓦诺夫·瓦迪姆 申请人:马塞厄斯·拉思