专利名称：经皮吸收促进剂和用于治疗足癣的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有辅酶Q的经皮吸收促进剂和用于治疗足癣的组合物。
背景技术：
以局部给药为目的的经皮给药剂型由于用药部位为局部，所以对病灶较浅的疾病具有以下优点对全身的影响较小，可维持高药物浓度。
例如，据报道，镇痛抗炎药吲哚美辛的副作用为胃损害，但若采取局部给药，则不会引起胃损害，并能发挥其药效。然而，由于皮肤担负着外部屏障的作用，所以皮肤角质层等的渗透抵抗性较高。因此，对于经皮给药剂型，能否使药物充分经皮吸收是发挥其药效的重要因素。
最显著的例子，以足癣治疗药为例。足癣是由于真菌在皮肤中繁殖而引起的疾病。多数足癣药中采用具有杀真菌作用的抗真菌剂。然而，抗真菌剂虽然在体外试验中对真菌显示了很强的杀菌效果，但对于实际的足癣，虽有短暂的改善，但多数无法达到完全治愈。其原因是由于抗真菌剂对皮肤内繁殖的真菌很难充分发挥效果。即，由于皮肤的屏障，不能有足量的抗真菌剂渗透到皮肤中，因此对真菌的杀灭效果不充分。
具有促进药物经皮吸收的经皮吸收促进剂担负了重大的作用。通过并用抗真菌剂和经皮吸收促进剂，可以使更多的抗真菌剂对皮肤中的真菌发挥作用，由此有望完全杀灭真菌，完全治愈足癣。已知的此类经皮吸收促进剂有阿佐恩(Azone)、磷脂、萜等。然而，由于阿佐恩对皮肤的刺激性大，因此，实际使用中大多存在问题。不仅是足癣，对于一般性皮肤疾病，皮肤对刺激敏感的情况很多，不希望对皮肤有刺激性的药物。同样，以薄荷醇为代表，萜类也伴有皮肤刺激性。磷脂与基质组合的效果好，但难于针对各种药物找到最适当的剂型，所以广泛应用性低。可见，目前的经皮吸收促进剂在使用上存在很多问题，因此，希望能获得皮肤刺激性小，能够渗透皮肤的经皮吸收促进剂。
已知辅酶Q是广泛分布于细菌到哺乳动物生物体内的必须成分，也是生物体内细胞中线粒体电子传递系统的构成成分。已知辅酶Q通过在线粒体内反复进行氧化和还原，在电子传递系统中担当传递成分的功能，此外，还原型辅酶Q还显示了抗氧化作用。人体中，以辅酶Q的侧链具有10个重复结构的辅酶Q10为主成分。
辅酶Q10的重要特征包括安全性高。据报告，大鼠的慢性毒性试验中，即使以1200mg/Kg/天连续给药52周，也完全无毒性影响(K.D.Williams等、J.Agric.Food Chem.、47、3756-3763、1999)。
辅酶Q10中，氧化型辅酶Q10在日本作为充血性心衰治疗药，在欧美作为保健食品而被广泛使用。已知近年来其还被用作化妆品。然而，上述用途中辅酶Q10的作用是指众所周知的线粒体活化作用引起的能量供给及还原型引起的抗氧化作用，对于其对药物的经皮吸收促进作用还一无所知。并且，还完全不知道通过将其与抗真菌剂并用，有显著增强足癣治疗效果的活性。
发明概述本发明旨在提供经皮吸收促进作用优良、由此对足癣治疗显示强劲效果的皮肤用组合物。
本发明者为解决上述问题进行研究，结果发现氧化型辅酶Q及还原型辅酶Q具有促进抗真菌剂经皮吸收的效果，且无皮肤刺激性。
即，本发明涉及含有式(1)所示的氧化型辅酶Q和/或式(2)所示的还原型辅酶Q作为有效成分的经皮吸收促进剂 (式中，n表示1～12的整数)；
(式中，n表示1～12的整数)。
此外，本发明涉及辅酶Q为辅酶Q10的上述经皮吸收促进剂。
本发明还涉及含有上述经皮吸收促进剂的经皮给药用组合物；涉及含有上述经皮吸收促进剂和抗真菌剂的用于治疗足癣的组合物；通过并用上述经皮给药用组合物及皮肤疾病用组合物的皮肤疾病治疗方法。
发明内容
辅酶Q如下式(1)和(2)所示，式(1)为氧化型辅酶Q，式(2)为还原型辅酶Q (式中，n表示1～12的整数)；
(式中，n表示1～12的整数)。
获得氧化型辅酶Q及还原型辅酶Q的方法无特殊限制，例如，可以采用通过合成、发酵、从天然物中提取等现有公知的方法获得辅酶Q，然后浓缩色谱洗脱液中的氧化型辅酶Q级分或还原型辅酶Q级分的方法。获得氧化型辅酶Q时，可采用公知的方法。获得还原型辅酶Q时，可以根据需要往上述辅酶Q中添加硼氢化钠、连二亚硫酸钠等一般性还原剂，利用常规方法将上述辅酶Q还原成还原型辅酶Q后，用色谱法进行浓缩。此外，将上述还原剂作用于现有的高纯度辅酶Q也可以获得还原型辅酶Q。
本发明中使用的辅酶Q，如式(1)和式(2)所示，可以列举侧链中的重复单元(式中n)为1～12的辅酶Q，其中，侧链的重复单元为10的辅酶Q即辅酶Q10尤其适用。
本发明的经皮吸收促进剂含有上述氧化型辅酶Q和/或上述还原型辅酶Q作为有效成分。
获得该经皮吸收促进剂的方法无特别限定。例如，通过将如上所述获得的氧化型辅酶Q和/或还原型辅酶Q溶解于异丙醇、丙酮、醚等常用的适当溶剂中，可以获得含有所需量的上述氧化型辅酶Q和/或还原型辅酶Q的经皮吸收促进剂。另外，上述氧化型辅酶Q和还原型辅酶Q也可以在固体状态下直接混合使用，还可以直接使用通过上述辅酶Q的制备工艺获得的氧化型辅酶Q和还原型辅酶Q的混合物。另外，通过控制上述现有高纯度辅酶Q的还原反应时间和还原剂的种类及其量，也可以直接获得本发明的经皮吸收促进剂。
上述经皮吸收促进剂中的辅酶Q可分别单独使用上述氧化型辅酶Q和上述还原型辅酶Q。此外，也可以并用上述氧化型辅酶Q及上述还原型辅酶Q，此时，还原型辅酶Q的含量比例优选占辅酶Q总量的60重量％或60重量％以上，更优选占80重量％或以上。
含有上述辅酶Q的经皮吸收促进剂对抗真菌剂有经皮吸收促进作用，且无皮肤刺激性。
本发明的经皮给药用组合物含有上述经皮吸收促进剂。此外，将药物或其它成分添加到该组合物中时，对该药物或其它成分没有限制，只要它们以通过皮肤给药为目的。
上述药物可以列举后述的抗真菌剂，上述其他成分可以列举例如保湿成分(例如透明质酸、胶原等)、抗生素类、止痒成分等。
此外，该经皮给药用组合物中，除辅酶Q外，还可以含有可药用的各种添加剂。各种添加剂包括例如防腐剂、杀菌剂、香料、发泡性抑制剂、着色剂、有着色作用的颜料、增粘剂、表面活性剂、乳化剂、软化剂、增湿剂和/或保湿剂、脂肪、油、石蜡、醇、多元醇、聚合物、气泡稳定剂、电解质、有机溶剂、硅衍生物等。
此外，还可以含有其它抗氧化物质、保健食品材料、营养辅助食品材料、维生素、吸收促进剂等。
对该经皮给药用组合物的形态无特别限定，例如，将上述药物溶解或混合分散于适当的基质中形成膏状、糊状、胶状、凝胶状、乳液状、液体状(软膏剂、搽剂、洗剂、喷雾器等)、将把上述药物溶解或混合分散于基质中所得的物质平铺到支持体上的物质(糊剂(catalpasm))、将上述药物溶解或混合分散于粘结剂的物质平铺到支持体上的物质(硬膏剂(plaster)、粘膏带(tape))。
该经皮给药用组合物可包含在用于治疗足癣的皮肤外用药品、化妆品、贴剂、贴剂用基质、洗浴用剂、清洁剂等中。
本发明中的经皮给药用药物组合物中，辅酶Q可分别单独使用还原型和氧化型，也可混合使用。组合物中辅酶Q的含量优选占组合物总量的0.001-20重量％，更优选占0.01-5重量％。
另外，本发明的用于治疗足癣的组合物含有上述经皮吸收促进剂及抗真菌剂。
抗真菌剂可以是常用的抗真菌剂，无任何限定。与上述经皮吸收促进剂并用时更易发挥效果的抗真菌剂包括例如咪唑类抗真菌剂(益康唑(econazole))、iconazole、联苯卡唑(bifonazole)、酮康唑(ketoconazole)等)，克霉唑(clotrimazole)、咪康唑(miconazole)、氟康唑(fluconazole)等，但不限于这些。优选益康唑等咪唑类抗真菌剂。
该抗真菌剂的含量无特别限定，例如，可含有足癣治疗的有效量。
另外，本发明中的皮肤疾病治疗方法包括将上述经皮给药用组合物与皮肤疾病用组合物并用。
作为皮肤疾病的治疗方法，也可以例如将含辅酶Q的软膏剂等的经皮给药用组合物和其他皮肤疾病用药物组合物(例如足癣用软膏、牛皮癣治疗剂等)并用。此时，若两者都为软膏，通过在患病部位重复涂抹，有望获得本发明的经皮吸收促进作用。
发明的最佳实施形态下面通过实施例更详细地说明本发明，但本发明不仅限于这些实施例。(实施例1)还原型辅酶Q10及氧化型辅酶Q10对抗真菌剂的经皮吸收促进作用用克霉唑、联苯卡唑、益康唑作为抗真菌剂评价还原型辅酶Q10及氧化型辅酶Q10对抗真菌剂的经皮吸收促进效果。将抗真菌剂分别溶于乙醇，然后与加热熔融的聚乙二醇1000(PEG1000)混合，使抗真菌剂的最终浓度为1％。室温放置，形成软膏。将还原型及氧化型辅酶Q加热熔融，分别与同样加热熔融的上述各种抗真菌剂的PEG1000软膏混合，制成辅酶Q和抗真菌剂的最终浓度分别为1％的混合软膏。
经皮吸收试验采用饱食条件下饲养的雄性无毛大鼠(体重350～400g)进行。在用乙醚轻微麻醉后的无毛大鼠背部3cm见方的涂布面设定3处，分别涂布0.1g软膏，即，只含抗真菌剂的软膏、含抗真菌剂和还原型辅酶Q10的软膏以及含抗真菌剂和氧化型辅酶Q10的软膏。涂布2小时后，对大鼠实施安乐死，充分洗净涂布面，取下皮肤。将皮肤匀浆后，利用丙酮提取，用固相柱进行浓缩，然后利用高效液相色谱测定皮肤中克霉唑的量。将皮肤匀浆后，利用甲醇提取，利用高效液相色谱分别测定皮肤中联苯卡唑、益康唑的量。
结果如表1所示。数值为平均值±标准偏差(n＝3)。该实验结果表明，氧化型辅酶Q10及还原型辅酶Q10对抗真菌剂具有经皮吸收促进剂效果。由于氧化型辅酶Q10的使用，皮肤中抗真菌剂的量约增加20～40％。并且，还原型辅酶Q10的经皮吸收促进效果比氧化型辅酶Q10强，皮肤中抗真菌剂的量约增加20～70％。对作为抗真菌剂的3种代表性药物都显示了几乎均等的经皮吸收促进作用。由此可见，氧化型及还原型辅酶Q10作为抗真菌剂的经皮吸收促进剂，具有广泛的有用性。
表1
还原型辅酶Q10含有5％的氧化型辅酶Q10*p＜0.05、**p＜0.01 t检验(实施例2)皮肤刺激性试验用JW兔(17～18周龄)进行皮肤刺激性试验。利用电推子除去三只兔背部的毛，划分出2.5×2.5cm的区域，在各个体分别设定4个区域的涂布面。以氧化型辅酶Q10及还原型辅酶Q10(含2％的氧化型辅酶Q10)为受试物，在涂布面上分别涂布0.5g，用纱布从上方固定。4小时后，除去受试物，1小时、24小时、48小时及72小时后，利用Draize J.H.等(Exp.Ther.，82，377-390，1944)的方法对红斑、痂皮及浮肿的形成进行判定。即，通过对红斑、痂皮及浮肿的形成进行观察，根据评点计算出一次刺激指数，然后根据该一次刺激指数对皮肤刺激性进行评价。结果氧化型辅酶Q10和还原型辅酶Q10各观察项目的评点均为0点(均无红斑、痂皮及浮肿)，因此可以认为这些物质没有皮肤刺激性。
产业适应性本发明含有辅酶Q的经皮吸收促进剂对抗真菌剂显示经皮吸收促进效果，且无皮肤刺激性，因此，利用本发明的经皮吸收促进剂，可提供对足癣治疗很有效的组合物。
权利要求
1.一种经皮吸收促进剂，其含有式(1)所示的氧化型辅酶Q和/或式(2)所示的还原型辅酶Q作为有效成分 (式中，n表示1～12的整数)； (式中，n表示1～12的整数)。
2.权利要求1所述的经皮吸收促进剂，其中所述辅酶Q为辅酶Q10。
3.一种经皮给药用组合物，其含有权利要求1或2所述的经皮吸收促进剂。
4.一种用于治疗足癣的组合物，其含有权利要求第1或2所述的经皮吸收促进剂和抗真菌剂。
5.一种皮肤疾病治疗方法，其包括并用权利要求3所述的经皮给药用组合物与皮肤疾病用组合物。
全文摘要
本发明提供一种具有可以提高抗真菌剂等对足癣等顽固性皮肤疾病的疗效的经皮吸收促进作用，并且对疾病刺激敏感的皮肤安全性高的物质，发现了已知口服安全性高的辅酶Q对皮肤的安全性高，对抗真菌剂具有经皮吸收促进作用。基于这一结果，可以提供对难于治愈的足癣有用的辅酶Q与抗真菌剂的组合物。
文档编号A61K47/08GK1638802SQ0380572
公开日2005年7月13日 申请日期2003年3月20日 优先权日2002年3月20日
发明者藤井健志, 川辺泰三, 细江和典, 日高隆义 申请人:株式会社钟化