专利名称：用于组织、器官局部治疗的缓释微球制剂,及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类用于人体关节腔、眼睛、皮肤、肿瘤组织、淋巴组织及脑、心、肝、脾、肺、肾等病灶局部治疗的缓释微球制剂，及其制备方法和应用。适用于这类制剂的药物包括各类抗肿瘤药物、甾体类或非甾体类抗炎药物、激素及其相关的激动剂或拮抗剂、治疗皮肤病药物、治疗神经系统疾病药物、酶、细胞因子及抗菌或抗病毒类药物，如紫杉醇及其衍生物、铂类配合物、卡莫司汀类药物、阿霉素、地塞米松及其衍生物、倍氯米松及其衍生物、雷公藤甲素及其衍生物、加兰他敏、哈伯因、组织纤溶酶原激活剂、表皮生长因子和神经生长因子等。
背景技术：
现有的各类抗肿瘤药物、甾体类或非甾体类抗炎药物、激素及其相关的激动剂或拮抗剂、治疗皮肤病药物、治疗神经系统疾病药物、酶、细胞因子及抗菌或抗病毒类药物等存在着开发具有更多优点的制剂的需要。例如，地塞米松及其衍生物或盐的制剂有片剂、胶囊剂、注射剂、贴片剂、静脉乳剂等；这些剂型或由于地塞米松的半衰期较短，导致消除较快，或由于非局部使用而使得药物在局部的生物利用度偏低且全身毒副作用大；而现有的微球制剂的平均粒径均大于20μm，当在局部(如关节腔、眼)使用时，可能会产生沙砾感乃至产生磨擦，从而加重炎症症状。因此，迫切需要开发一种更适合于关节腔、眼部等局部治疗的给药系统，使得在增加患者顺从性的同时，提高生物利用度，降低全身的毒副作用。紫杉醇及其衍生物的制剂主要为注射剂，但是现用于临床的紫杉醇制剂多是用Cremopher EL(聚氧乙基蓖麻油+乙醇，各50％)制成的油剂。这种药物载体会引发一些副作用，其中包括严重的过敏反应。因此，选择一种无毒高效的给药系统是发展紫杉醇临床应用的关键。
发明内容
本发明的目的是提供一种平均粒径小于20μm的用于组织、器官局部治疗的局部注射用的缓释微球制剂，它能在病灶局部长时间稳定释药，从而延长药物的作用时间，减少给药次数，提高药物的生物利用度，并降低药物的毒副作用，同时由于微球粒径小，可以显著降低局部沙砾感和摩擦刺激，适合于局部注射，应用于人体关节腔、眼睛、皮肤、肿瘤组织、淋巴组织及脑、心、肝、脾、肺、肾等的局部治疗。
更具体地说，本发明提供了一种用于人体组织和/或器官的局部治疗的注射用缓释微球制剂，其中含有占微球重量0.2-40％的一种或一种以上的活性药物，占微球重量60-99.8％的分子量范围在5,000-100,000道尔顿之间的可生物降解且具有生物相容性的药用高分子辅料，以及占微球重量0-10.0％的其他药学上可接受的添加剂，所述活性药物包裹或包埋在可生物降解的药用高分子辅料中，所述活性药物选自抗肿瘤药物、甾体类或非甾体类抗炎药物、激素及其相关的激动剂或拮抗剂、治疗皮肤病药物、治疗神经系统疾病药物、酶、细胞因子及抗菌或抗病毒类药物，优选地，所述活性药物选自紫杉醇及其衍生物、地塞米松及其衍生物、倍氯米松及其衍生物、雷公藤甲素及其衍生物、加兰他敏、哈伯因、组织纤溶酶原激活剂、表皮生长因子和神经生长因子。所述微球平均粒径主要分布在1-20μm，优选平均粒径小于10μm。所述活性药物的包封率高，并且局部注射到人体后第一天的突释很小。
本发明所述的缓释微球制剂在生产时制备成注射用粉针剂，在使用前由医护人员将其混悬于注射用溶媒(通常为含0.2％-1％羧甲基纤维素钠与0-0.2％吐温-80的5％甘露醇溶液)后进行组织、器官局部注射。
优选本发明所述的缓释微球制剂中的活性药物选自紫杉醇及其衍生物，包括紫杉萜或衍生化的紫杉醇，所述制剂可用于局部治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、脑瘤以及其他实体癌症，也可用于局部治疗增殖性玻璃体视网膜病变。
还优选本发明所述的缓释微球制剂中的活性药物选自地塞米松及其衍生物、倍氯米松及其衍生物、倍他米松及其衍生物，所述制剂用于局部治疗关节腔、眼睛及肝脾肺部的炎症。其中所述的地塞米松及其衍生物包括地塞米松醋酸酯、地塞米松磷酸钠或地塞米松棕榈酸酯。其中所述的倍氯米松及其衍生物包括倍氯米松和倍氯米松丙酸酯等。所述的倍他米松及其衍生物包括倍他米松和倍氯米松磷酸钠等。
还优选本发明所述的缓释微球制剂中的活性药物选自加兰他敏、哈伯因，所述制剂用于局部治疗阿尔茨海默氏病。
还优选本发明所述的缓释微球制剂中的活性药物选自组织纤溶酶原激活剂、表皮生长因子和神经生长因子，所述制剂用于局部治疗脑、神经肌肉组织损伤、瘀血等。
本发明所述的缓释微球制剂中还可以包括其他药学上可接受的添加剂包括助溶剂、稳定剂、防腐剂。
本发明所述的缓释微球制剂中所用的药用高分子材料选自于乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乙二醇/聚对苯二甲酸丁二醇酯(PEG/PBT)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇，或他们的混合物。优选地，其中的药用高分子辅料为乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)。优选地，所述的乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)其分子量优选在5,000-70,000道尔顿之间。优选地，其中乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)的丙交酯和乙交酯聚合比例在10∶90-90∶10之间。
本发明还涉及制备所述的缓释微球制剂的方法，它可以采用乳化-溶剂挥发法中的单乳法制备的，其特征在于用将活性药物和可生物降解的药用高分子辅料溶于有机溶剂配制成有机相，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醇、甲醇或丙酮，其中高分子辅料在有机溶剂中的重量百分数为1-30％；另外配制连续水相，将非离子型乳化剂溶于水中，它们在水相中的重量百分数为0.1-10％，所述非离子型乳化剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠或聚甲基丙烯酸钠；单乳法制备微球的步骤是将药物、高分子辅料及其它添加剂等加入到二氯甲烷或混合溶剂中，待完全溶解后加入到以每分钟400-5000转(RPM)搅拌的适宜浓度的连续相溶液中，形成乳液后，适当稀释连续相溶液，继续以较低的速度搅拌约4小时，挥发有机溶剂。然后，以4000-10,000RPM离心、洗涤收集微球，进行真空干燥或冷冻干燥即得微球干粉。优选地，其中所用的活性药物是地塞米松或其衍生物。在将活性药物和可生物降解的药用高分子辅料溶于有机溶剂时，还可以加入助溶剂，其中所述助溶剂为肉豆蔻酸异丙酯，特别适宜地，其中所述的活性药物是紫杉醇或其衍生物、地塞米松或其衍生物、雷公藤甲素。
本发明还涉及另一种制备所述的缓释微球制剂的方法，它是采用乳化-溶剂挥发法中的复乳法制备的，其特征在于将药物溶解或混悬于含非离子型乳化剂的水溶液中，形成内水相，其中所述乳化剂选自明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇等，它们在水相中的重量百分数为0.1-10％；将可生物降解的药用高分子辅料的有机溶液中，所用的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醇、甲醇或丙酮；用非离子型乳化剂配制外水相，配制外水相采用的非离子型乳化剂是聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、聚甲基丙烯酸钠，它们在外水相中的重量百分数为0.1-10％；复乳法制备微球的步骤是将药物溶解或混悬于含上述非离子型乳化剂的水溶液制成内水相；将内水相加入到含聚合物材料的二氯甲烷或混合溶剂的溶液中进行高速(8,000-30,000RPM)搅拌，制成初乳；低速搅拌下将初乳液注入到预配制的外水相中，制成复乳，适当稀释外水相溶液，继续搅拌约4小时，挥发有机溶剂。然后，以4000-10,000RPM离心、洗涤收集微球，进行真空干燥或冷冻干燥即得微球。最适宜地，其中所用的活性药物是加兰他敏或哈伯因或组织纤溶酶原激活剂或表皮生长因子或神经生长因子。
附图1实施例1的紫杉醇缓释微球的粒径分布附图2实施例1的紫杉醇缓释微球的体外释放曲线附图3实施例3的雷公藤甲素的微球粒径分布图附图4实施例4的醋酸地塞米松缓释微球的粒径分布附图5实施例5的醋酸地塞米松缓释微球的粒径分布附图6实施例4的3批醋酸地塞米松缓释微球分别进行体外释放度试验结果附图7实施例4的醋酸地塞米松缓释微球在家兔体内的释放试验结果。通过调节给药剂量，可以使微球在体内达到稳定有效的血药浓度，并能够持续释放一个月以上。
附图8实施例8卡莫司汀缓释微球的粒径分布图附图9实施例9加兰他敏缓释微球的粒径分布图附图10实施例10组织纤溶酶激活剂(TPA)缓释微球的粒径分布图附图11实施例11神经生长因子(NGF)缓释微球的粒径分布图附图12实施例12倍他米松缓释微球的粒径分布图附图13实施例13利巴韦林缓释微球的粒径分布图具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明所述的局部注射用缓释微球的制备方法、粒径控制、突释情况和缓释效果。
实施例1单乳法制备紫杉醇缓释微球称取200mg(占微球总重量10％)的紫杉醇、占微球总重量75％PLGA(75∶25，MW30000-40000)和300mg肉豆蔻酸异丙酯(IPM)溶解于10ml二氯甲烷中，将此溶液注入以2500rpm机械搅拌的200ml4％聚乙烯醇(PVA)水溶液中，10分钟后将此PVA溶液稀释2倍，继续搅拌4小时以上。之后进行洗涤、离心，冷冻干燥后得到微球。所的紫杉醇缓释微球的包封率为93.10％；所得微球的粒径范围5～10μm，外形圆整，分散均匀。所得结果如附图1所示。
实施例2紫杉醇微球体外释放实验将如本发明实施例1所制备的紫杉醇微球冻干粉末10μg溶于10ml溶出介质磷酸盐缓冲溶液(PBS，pH＝7.4)中，37℃恒温水平振摇，定时取样，HPLC测定释放结果。紫杉醇缓释微球体外释放曲线如附图2所示。
实验方法精密称取实验样品约10mg，置于10ml的pH为7.4的磷酸缓冲溶液中，置于恒温振荡器中保持一定温度和转速，按时取样。
取样方法每批样品每时间点分别取三次样品，取出其中的溶液，3000rpm条件下离心10分钟，取上清液进行HPLC测定。取样时间点分别为0天、1天、3天、5天、10天、15天、20天、25天、30天。
所得结果如附图2所示。
实施例3单乳法制备雷公藤甲素缓释微球称取雷公藤甲素200mg、占微球总重量70％PLGA(50∶50，MW20000-30000)溶解于乙酸乙酯10ml中，将此溶液注入以2000rpm机械搅拌的6％聚乙烯醇(PVA)200ml中，10分钟后将此PVA溶液稀释2倍，继续搅拌4小时以上。之后进行洗涤、离心，冷冻干燥后得到微球。平均粒径小于20μm。所得结果如附图3所示。
实施例4单乳法制备醋酸地塞米松微球将500mg的醋酸地塞米松、含微球总重量90％的PLGA(75∶25，MW15000-20000)溶解于甲醇和二氯甲烷中，将此溶液加入以2500rpm机械搅拌的3％聚乙烯醇(PVA)水溶液500ml中，10分钟后将PVA溶液稀释1倍，继续搅拌4小时以上，然后洗涤、离心、干燥即得。平均粒径小于10μm。所得结果如附图4所示。
实施例5复乳法制备醋酸地塞米松微球将500mg地塞米松醋酸酯混悬于2ml明胶水溶液中，经高速(20000rpm)搅拌后，加入到含微球总重量90％PLGA的二氯甲烷溶液10ml中，用5000rpm的转速搅拌乳化，然后加入到4％聚乙烯醇(PVA)的水溶液500ml中搅拌乳化制成复乳，磁力搅拌15分钟，然后将PVA水溶液稀释稀释3倍，搅拌进行溶剂挥发5小时，然后洗涤、离心、冷冻干燥，收集即得。平均粒径小于10μm。所得结果如附图5所示。
实施例6醋酸地塞米松缓释微球体外释放度试验对实施例的三批醋酸地塞米松缓释微球分别进行体外释放度试验，结果如附图6所示。
实验样品根据本发明实施例4中所述的微球；实验试剂pH为7.4的磷酸缓冲液；实验条件温度37℃，转速100rpm；实验方法精密称取实验样品约2mg，置于50ml的pH为7.4的磷酸缓冲溶液中，在磁力搅拌下分别吸取5ml分装于安瓿中，然后置于恒温振荡器中，保持一定的温度和转速按时取样；取样方法每批样品每时间点分别取2支安瓿，取出其中的溶液，3000rpm条件下离心10分钟，取上清液进行HPLC测定；取样时间点分别为0天、10h、1天、2天、7天、14天、21天、28天、35天。
实施例7实施例4的醋酸地塞米松缓释微球动物(家兔)体内释放试验醋酸地塞米松缓释微球动物(家兔)体内释放试验表明，醋酸地塞米松缓释微球可在动物体内持续释放一个月。结果如附图7所示。微球在兔体内释放情况的测定实验样品根据本发明实施例4中所述的微球；实验方法将灭菌的微球100mg溶于含有CMCNa、吐温80和甘露醇的溶媒2ml中，进行兔皮下注射，分别于第1.5h、3h、6h、10h、1d、2d、7d、14d、21d、28d、35d、41d进行耳缘静脉取血，以倍氯米松丙酸酯为内标进行HPLC测定。
实施例8单乳法制备卡莫司汀微球将200mg卡莫司汀、含微球总重量90％的PEG/PBT(MW15000-20000)溶解于甲醇和二氯甲烷中，将此溶液加入以2500rpm的速度进行机械搅拌的3％PVA水溶液500ml中，10分钟将PVA溶液稀释1倍，继续搅拌4小时以上，然后洗涤、离心、干燥即得。平均粒径小于20μm。结果如附图8所示。
实施例9复乳法制备加兰他敏微球将约500mg加兰他敏溶于4ml羧甲基纤维素钠水溶液中，加入到含微球总重量85％的PLGA(50∶50，MW20000-30000)三氯甲烷溶液20ml中，经高速(20,000rpm)搅拌乳化后，在1500rpm转速搅拌下，加入到6％浓度的PVA水溶液500ml中搅拌乳化制成复乳，磁力搅拌15分钟后，将PVA稀释3倍，搅拌3小时挥发溶剂，然后洗涤、离心、冷冻干燥，收集即得。平均粒径小于20μm。结果如附图9所示。
实施例10复乳法制备组织纤溶酶激活剂(TPA)微球将约200mg组织纤溶酶激活剂(TPA)溶于2ml明胶水溶液中，然后加入到含微球总重量85％PLGA的二氯甲烷溶液10ml中，经高速(15000rpm)搅拌乳化后，在2000rpm转速搅拌下，加入到5％浓度的PVA水溶液200ml中，磁力搅拌12分钟，然后将PVA稀释2倍，持续搅拌5小时挥发溶剂，然后洗涤、离心、冷冻干燥，收集即得。平均粒径小于15μm。结果如附图10所示。
实施例11复乳法制备神经生长因子(NGF)微球将约200mg神经生长因子(NGF)溶于1.2ml的明胶水溶液中，加入到含微球总重量85％PEG/PBT的三氯甲烷溶液12ml中，经高速(15000rpm)搅拌乳化后，加入到4％浓度的PVA水溶液300ml中，用1000rpm转速搅拌乳化，8分钟后将PVA溶液稀释2倍，持续搅拌4小时挥发溶剂，然后洗涤、离心、冷冻干燥，收集即得。平均粒径小于15μm。结果如附图11所示。
实施例12单乳法制备倍他米松微球将倍他米松约300mg、含微球总重量90％的PLGA(50∶50，MW20000-30000)溶解于甲醇--三氯甲烷中15，在以2500rpm的转速下将其滴至5％浓度的PVA水溶液150中，搅拌8分钟后，将PVA稀释2倍，持续搅拌5小时，进行溶剂挥发，然后洗涤、离心、干燥即得。所得微球的粒径范围5-15μm。结果如附图12所示。
实施例13复乳法制备利巴韦林微球将500mg利巴韦林溶于2ml明胶水溶液中，加入到含微球总重量85％PLA的二氯甲烷溶液25ml中，经高速(15000rpm)搅拌乳化后，在5000rpm转速搅拌下，加入到4％浓度的PVA水溶液500ml中，磁力搅拌10分钟，然后将PVA水溶液稀释2倍，持续搅拌4小时挥发溶剂，然后洗涤、离心、冷冻干燥，收集即得。所得粒径范围在5～15μm。结果如附图13所示。
以上各实施例中，各种测定方法分别如下微球粒径的测定实验样品根据本发明实施例1、3、4、5、8、9、10、11、12、13中制备的微球实验仪器倒置显微镜；实验方法将以上各批微球用含0.2％的吐温80的水溶液进行分散后，在带有刻度的400倍显微镜下观察微球的平均粒径，并进行统计处理，得出微球的粒径分布图。结果以上各批微球的平均粒径均小于20μm。
微球载药量和包封率的测定1、实施例1、3中的微球载药量和包封率的测定实验方法精密称取实验样品约3mg，置于3ml二氯甲烷中，加入乙腈∶水的混合溶液(1∶1)，涡旋，离心后采用高效液相色谱仪测定药物的含量，并计算微球的载药量和包封率。
2、实施例4、5、8、12中的微球载药量和包封率的测定实验方法精密称取实验样品约2mg，置于10ml的容量瓶中，加入二氯甲烷和乙醇的混合溶液(1∶1)，涡旋，离心后采用紫外一阶导数光谱法或紫外分光光度法测定药物的含量，并计算微球的载药量和包封率。
3、实施例9、10、11、13中的微球载药量和包封率的测定实验方法精密称取试验样品约3mg，加入到2ml乙腈-水(9∶1)中，超声溶解，然后用水稀释一定倍数后，采用荧光法或紫外法测定药物的含量，并计算微球的载药量和包封率。
权利要求
1.用于人体组织和/或器官的局部治疗的注射用缓释微球制剂，其中含有占微球重量0.2-40％的一种或一种以上的活性药物，占微球重量60-99.8％的分子量范围在5,000-100,000道尔顿之间的可生物降解且具有生物相容性的药用高分子辅料，以及占微球重量0-10.0％的其他药学上可接受的添加剂，所述活性药物包裹或包埋在可生物降解的药用高分子辅料中，所述活性药物选自抗肿瘤药物、甾体类或非甾体类抗炎药物、激素及其相关的激动剂或拮抗剂、治疗皮肤病药物、治疗神经系统疾病药物、酶、细胞因子及抗菌或抗病毒类药物，所述微球平均粒径主要分布在1-20μm。
2.按照权利要求1所述的缓释微球制剂，其中所述活性药物选自紫杉醇及其衍生物、铂类配合物、卡莫司汀类药物、阿霉素、地塞米松及其衍生物、倍氯米松及其衍生物、雷公藤甲素及其衍生物、加兰他敏、哈伯因等。
3.按照权利要求1所述的缓释微球制剂，其平均粒径小于10μm。
4.按照权利要求2所述的缓释微球制剂，其中所述的活性药物选自紫杉醇及其衍生物(包括紫杉萜或衍生化的紫杉醇)、铂类药物、卡莫司汀类药物、阿霉素，所述制剂可用于局部治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、脑瘤以及其他实体瘤，其中紫杉醇及其衍生物等还可用于局部治疗增殖性玻璃体视网膜病变。
5.按照权利要求2所述的缓释微球制剂，其中所述活性药物选自地塞米松及其衍生物、倍氯米松及其衍生物、倍他米松及其衍生物，所述制剂用于局部治疗关节腔、眼睛及肝脾肺部的炎症。
6.按照权利要求5所述的缓释微球制剂，其中所述的地塞米松及其衍生物包括地塞米松醋酸酯、地塞米松磷酸钠或地塞米松棕榈酸酯。
7.按照权利要求5所述的缓释微球制剂，其中所述的倍氯米松及其衍生物包括倍氯米松和倍氯米松丙酸酯等。
8.按照权利要求5所述的缓释微球制剂，其中所述的倍他米松及其衍生物包括倍他米松和倍氯米松磷酸钠等。
9.按照权利要求2所述的缓释微球制剂，其中所述活性药物选自加兰他敏或哈伯因，所述制剂用于局部治疗阿尔茨海默氏病。
10.按照权利要求2所述的缓释微球制剂，其中所述其他药学上可接受的添加剂包括助溶剂、稳定剂、防腐剂。
11.按照权利要求1-9任一项所述的缓释微球制剂，其中所述的药用高分子材料选自于乳酸/羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乙二醇/聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇，或他们的混合物。
12.按照权利要求9所述的缓释微球，其中的药用高分子辅料为聚丙交酯-乙交酯。
13.按照权利要求10所述的缓释微球，其中所述的聚丙交酯-乙交酯其分子量在5,000-70,000道尔顿之间。
14.按照权利要求10所述的缓释微球，其中聚丙交酯-乙交酯的丙交酯和乙交酯聚合比例在40∶60-80∶20之间。
15.制备权利要求1-12任一项所述的缓释微球的方法，它是采用乳化-溶剂挥发法中的单乳法制备的，其特征在于用将活性药物和可生物降解的药用高分子辅料溶于有机溶剂配制成有机相，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醇、甲醇或丙酮，其中高分子辅料在有机溶剂中的重量百分数为1-30％；另外配制连续水相，将非离子型乳化剂溶于水中，它们在水相中的重量百分数为0.1-10％，所述非离子型乳化剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠或聚甲基丙烯酸钠；单乳法制备微球的步骤是将药物、高分子辅料及其它添加剂等加入到二氯甲烷或混合溶剂中，待完全溶解后加入到以每分钟400-5000转搅拌的适宜浓度的连续相溶液中，继续搅拌形成乳液后，将连续相溶液稀释2-6倍，以较低的速度搅拌约4小时，挥发有机溶剂。然后，以4000-10,000RPM离心、洗涤收集微球，进行真空干燥或冷冻干燥即得微球干粉。
16.按照权利要求13所述的方法，其中所述的活性药物是地塞米松或其衍生物。
17.按照权利要求12所述的方法，其中在将活性药物和可生物降解的药用高分子辅料溶于有机溶剂时，加入助溶剂。
18.按照权利要求15所述的方法，其中所述助溶剂为肉豆蔻酸异丙酯。
19.按照权利要求16所述的方法，其中所述的活性药物是紫杉醇或其衍生物。
20.制备权利要求1-12任一项所述的缓释微球的方法，它是采用乳化-溶剂挥发法中的复乳法制备的，其特征在于将药物溶解或混悬于含非离子型乳化剂的水溶液中，形成内水相，其中所述乳化剂选自明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇等，它们在水相中的重量百分数为0.1-10％；将可生物降解的药用高分子辅料的有机溶液中，所用的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醇、甲醇或丙酮；用非离子型乳化剂配制外水相，配制外水相采用的非离子型乳化剂是聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、聚甲基丙烯酸钠，它们在外水相中的重量百分数为0.1-10％；复乳法制备微球的步骤是将药物溶解或混悬于含上述非离子型乳化剂的水溶液形成内水相；将内水相加入到含聚合物材料的二氯甲烷或混合溶剂的溶液中进行高速(8,000-30,000RPM)搅拌，形成初乳；将初乳液加入到上述外水相中，以较低速度进行搅拌形成复乳，连续搅拌约4小时，挥发有机溶剂。然后，以4000-10,000RPM离心、洗涤收集微球，进行真空干燥或冷冻干燥即得微球。按照权利要求18所述的方法，其中所述的活性药物是地塞米松或其衍生物。
全文摘要
本发明提供了一类用于人体关节腔、眼睛、皮肤、肿瘤组织、淋巴组织及脑、心、肝、脾、肺、肾等处的病灶局部治疗的缓释微球制剂。缓释微球平均粒径小于20μm、包封率高、突释小的，其中含有活性药物，可生物降解且具有生物相容性的药用高分子辅料，以及其他药学上可接受的添加剂。它可以采用乳化－溶剂挥发法中的单乳法和复乳法制备。由于微球的平均粒径小，能在病灶局部长时间稳定释药，降低用药量并减小药物的毒副作用，同时显著降低局部沙砾感和摩擦刺激。
文档编号A61P25/28GK1676121SQ200410029829
公开日2005年10月5日 申请日期2004年3月29日 优先权日2004年3月29日
发明者梅兴国, 李志平, 王辰允, 刘燕 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所