专利名称：纳美芬粉针制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种纳美芬粉针制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
纳美芬是继纳洛酮和纳曲酮之后合成的又一纯阿片受体拮抗剂。它与受体μ、κ、δ均能结合，其中与μ结合作用最强。可用于麻醉性镇痛剂中毒的治疗，对抗手术后阿片类药物引起的呼吸抑制；对一些非阿片类药物引起的中毒也有一定的拮抗作用，如逆转乙醇中毒引起的呼吸抑制和昏迷；迅速改善严重瘙痒，例如慢性荨麻疹或特异反应性皮炎患者的瘙痒。目前市场上有水针制剂，主要用于酒精中毒、昏迷、戒毒等治疗用；但是水针制剂在制备过程中需加热灭菌，易造成药物分解破坏，长期贮存易分解变质，影响用药的安全性；而且由于封针抽取注入大输液的中间环节，容易交叉污染。
发明内容
本发明目的在于提供一种疗效显著且质量稳定的纳美芬粉针制剂及其制备方法，本发明提供的无菌分装粉针、冻干粉针可以提高药物的稳定性，避免中间环节，使污染的概率下降，使其更加安全有效并能方便运输。可以解决现有技术存在的问题。
本发明的技术方案是这样实现的该制剂是由纳美芬加无菌注射用水和适量辅料制备成的。按照质量比计算该制剂是由纳美芬∶甘露醇＝1∶0.5-3600，加无菌注射用水定容至含纳美芬的重量体积比为0.01-0.2％，即得。所述制剂为粉针制剂或者是冻干粉针制剂所述的纳美芬粉针制剂的制备方法取纳美芬加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水至全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2小时，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，喷雾干燥或冷冻干燥或用有机溶剂重结晶，即得。
所述的纳美芬粉针制剂的制备方法取纳美芬加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水至全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2小时，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，无菌分装，在低于共熔点温度下预冻3～5小时、干燥10～40小时，即得。
所述的纳美芬粉针制剂的制备方法取纳美芬加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水至2000ml全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2小时，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，无菌分装，-40℃预冻4小时后每小时升温3℃干燥23小时，至30℃恒温干燥6小时，即得。
所述的纳美芬粉针制剂的制备方法取处方量的纳美芬，加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水至2000ml全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2h，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，以入塔风温110-180℃、加料速度5-15ml/min、入塔风压-1500～-1800Pa，进行喷雾干燥，分装，即得粉针剂。
所述的纳美芬粉针制剂的制备方法取处方量的纳美芬，加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水至2000ml全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2h，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，以入塔风温140℃、加料速度15ml/min、入塔风压-1650Pa，进行喷雾干燥，分装，即得粉针剂。
与现有技术相比本发明选用无菌分装粉针剂、冻干粉针剂，避免了由于封针抽取注入大输液的中间环节，杜绝了这一用药过程中的交叉污染，使污染的机率下降；而且粉针剂更有利于纳美芬的稳定，在制备过程中不需要加热灭菌，不会造成药物分解破坏，长期贮存不易分解变质，提高了用药的安全性。
本申请人在研制过程中发现，赋形剂的选择、用量，冷冻时间的选择、冻干前溶液pH值范围、活性炭用量均直接影响本产品的质量，尤其是活性炭的用量，用量少不能除热原，用量大则主药的损失严重。本申请人通过大量实验研究，采用甘露醇做赋形剂，干燥6小时，冻干前溶液pH值为4.5～5.0时，活性炭的用量0.03％时，所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复到药液原有的特性；含水量低，不易氧化，有利于产品长期贮存；剂量准确，外观优良；稳定性好，安全性高，疗效显著。
并且本申请人还发现可以采用喷雾干燥制备复方甘草酸二铵粉针剂，入塔风温、加料速度、入塔风压对本产品性能的影响较大，选用本发明提供的经过优选的喷雾干燥工艺可以制得质量优良的粉针。
本申请人进行了一系列实验，可以证明本发明制剂的质量有效可控实验例1 对急性乙醇中毒的实验治疗昆明种小鼠，体重18～22g，雌雄各半；小鼠每组10只，腹腔注射60％的乙醇，在乙醇中毒翻正反射消失后2min，通过皮下注射服分别给予纳美芬注射液(NMF)、本发明粉针剂、本发明冻干粉针剂组、纳洛酮注射液(NAL)，观察动物翻正反射恢复时间。给乙醇后，将鼠仰置桌面，以室温(20±2)℃，安静条件下60s未自行翻正者为翻正反射消失(LOR)。
组别剂量(mg/kg) 动物数LOR持续时间(x±s，min)对照组 1038.4±27.5纳美芬注射液组 2.0 1011.5±4.7纳洛酮注射液组 2.0 1015.3±7.8本发明粉针剂组 2.0 1010.9±2.1本发明冻干粉针剂组 2.0 1010.5±9.5实验表明本发明粉针剂制剂疗效好，略高于市售纳美芬水针剂。
实验例2对大鼠吗啡躯体依赖的影响Wistar大鼠，♂，体重200g±s20g，由我院实验动物中心提供。49型玻璃纤维滤纸，上海虹光造纸厂产品。1409型液闪记录仪，LKB公司产品，计数效率36％。DTQ II多头细胞收集器，浙江医科大学仪器厂。大鼠吗啡躯体依赖模型的建立参照王小铁等大鼠吗啡躯体依赖模型建立的方法。将大鼠随机分为6组，每组6-8只，设生理盐水(NS)对照组、盐酸吗啡(Mor)对照组、纳美芬注射液组、本发明粉针剂、本发明冻干粉针剂组。在皮下注射(sc)Mor的同时sc本发明制剂和纳美芬注射液组，每日3次，共4d。
戒断症状反应率(％)症状 Mor纳美芬注射液组 本发明粉针剂组 本发明冻干粉针剂组30mg/kg1.0mg/kg1.0mg/kg1.0mg/kg跳跃 1000 0 0湿抖 1000 0 0摇头 10074.070.071.2流泪 83 0 0 0竖毛 55.9 12.512.511.8眼睑下垂 10050.149.548.6腹泻 32.4 0 0 0实验表明，本发明制剂疗效好，效果略高于市售纳美芬注射液组。
实验例3对右旋糖酐所致小鼠全身皮肤瘙痒的止痒作用昆明种小鼠，将小鼠50只随机分为对照组、纳美芬注射液组、本发明粉针剂组、本发明冻干粉针剂组、苯海拉明共5组，每组10只。于实验前7天起，各组小鼠分别灌胃给药，给药容积均为0.2mL/10g对照组灌胃等容积生理盐水；纳美芬注射液组、本发明粉针剂组、本发明冻干粉针剂组，给药量0.2mL/10g，苯海拉明组10mg/kg。每天1次连续7天。实验当日给药后1h，向各组小鼠尾静脉注射0.025％右旋糖酐0.05mL/10g(1.25mg/kg)。以小鼠前爪搔抓头部，后爪搔抓躯干，嘴咬全身各部位作为瘙痒指征。观察记录30min内小鼠搔痒次数及每次搔痒持续时间。
组别剂量n 搔痒次数(次) 每次持续时间(s)对照组 - 1025.3±8.4725.98±5.28苯海拉明组 10mg/kg 1012.0±4.4416.02±5.62纳美芬注射液组 0.2mL/10g 1015.0±2.8918.10±6.23本发明粉针剂组 0.2mL/10g 1014.8±8.0217.83±2.80本发明冻干粉针剂组 0.2mL/10g 1014.5±0.4517.92±6.54实验表明，本发明制剂疗效好，效果高于市售纳美芬注射液组。
实验例4赋形剂及其赋形剂用量的筛选样品编号 赋形剂用量％外观溶解状况1类白色、结实振摇5min溶解、有少量微粒2 甘氨酸0.1 类白色、不饱满 振摇5min溶解3 甘氨酸5 类白色、疏松振摇溶解4 甘氨酸10 类白色、疏松振摇5min溶解5 甘露醇0.1 类白色、疏松振摇溶解6 甘露醇5 类白色、疏松迅速溶解7 甘露醇10 类白色、疏松迅速溶解本发明中对于选用甘露醇做赋形剂，是本申请人在进行一系列实验后所选择、确定的；常规的赋形剂有氯化钠、磷酸氢二钠、甘露醇、甘氨酸等，在进行选择的时候发现制成品的溶解速度相差较大，在实际应用中，溶解速度快的产品具有比较好的使用效果和临床应用价值；所以我们选择了溶解速度最快的甘露醇作为本产品的赋形剂。
实验例5冻干工艺的选择冷冻干燥过程包括预冻、升华和再干燥三个阶段。参考赋形剂筛选时所采用冻干工艺共设计了三种冻干条件进行试验，比较三种冻干条件下冻干品的各项指标，选出最佳的冻干工艺。
冻干工艺的选择(40mg/20mg)
冻干工艺结果评价(40mg/20mg)
由试验结果可知预冻时间短，样品表面易裂隙；冷冻时间过短，易造成样品冷冻不完全，而导致真空干燥时出现鼓泡。工艺一和工艺二升温均较快，不容易除去大部分结晶水，因而含水量偏高。工艺三系用匀速缓慢升温法，避免骤然升华导致样品表面鼓泡，较好地改善了冻型。因此确定工艺三作为本品冻干的工艺条件。
实验例6冻干前溶液pH值范围的筛选PH值4.0 4.5 4.8 5.0 5.5 6.0外观性状深黄色 类白色类白色类白色类白色类白色溶解性 澄清澄清 澄清 澄清 浑浊 浑浊有关物质％ 0.216 0.275 0.264 0.269 0.282 1.21实验表明，在pH值在4.5以下是外观性状明显改变而6.0以上有关物质明显增多，通过上面的试验，确定pH值为4.5～5.0。
实验例7活性炭用量的选择①含量测定不同浓度活性炭对纳美芬的吸附活性炭用量％(W/V) 吸收度 平均 纳美芬含量(％)第一次 第二次 第三次0.01 0.390 0.392 0.3910.391101.00.03 0.360 0.365 0.3640.36398.00.05 0.334 0.331 0.3300.33288.1实验表明，在配制注射用纳美芬过程中，活性炭对纳美芬有较强的吸附作用，并且随着活性炭用量的增加，纳美芬含量逐渐降低。
②澄明度检查取各样品各5瓶，分别加入水溶解成0.1g/ml的溶液。
照《卫生部澄明度检查细则和判断标准》依法检查，结果见下表。
不同用量的活性炭对澄明度的影响活性炭的用量(w/v)0.01％0.03％0.05％不合格瓶数 4 0 0实验表明，本处方中加入活性炭的用量是0.03％，在澄明度检查时合格，从中可见加入的活性炭用量越小，纳美芬的含量就越高。经试验确定本处方中所用的活性炭的用量是0.03％(w/v，经115℃-120℃活化2h)，可起到吸附杂质和热原的作用，又可减少对主药的吸附量，从而降低生产成本。
实验例8影响因素试验①高温试验取样品50瓶，于60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目外观色泽、含量、有关物质等进行检测，结果见表。
粉针 水针0天 5天 10天0天5天 10天外观色泽 类白色疏类白色疏类白色疏类白色 类白色 类白色松块状固体 松块状固体 松块状固体 澄清溶液 澄清溶液澄清溶液含量(％) 99.899.899.799.5 99.298.0有关物质％ 0.195 0.332 0.335 0.196 0.352 0.367
②强光照射试验取样品50瓶，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目外观色泽、含量、有关物质等进行检测，结果见表。
粉针 水针0天 5天 10天0天 5天 10天外观色泽 类白色疏类白色疏类白色疏类白色类白色类白色松块状固体 松块状固体 松块状固体 澄清溶液 澄清溶液 澄清溶液含量(％) 99.899.799.599.5 99. 98.1有关物质％0.194 0.211 0.230 0.195 0.243 0.265③高湿试验取样品50瓶，开口置于相对湿度90％+5％的环境下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目外观色泽、含量、有关物质等进行检测，结果见表。
粉针 水针0天 5天 10天0天 5天 10天外观色泽类白色疏类白色疏类白色疏类白色类白色类白色松块状固体 松块状固体 松块状固体 澄清溶液 澄清溶液 澄清溶液含量(％)99.899.799.599.7 99.4 98.2有关物质％ 0.195 0.320 0.345 0.196 0.354 0.376实验表明，本发明制剂较水针剂稳定性好，质量稳定。
具体的实施方式本发明的实施例1纳美芬1份、甘露醇3600份取纳美芬加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水至全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2小时，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，喷雾干燥或冷冻干燥或用有机溶剂重结晶，即得。使用方法一日二次，每次10ml，肌注。
本发明的实施例2纳美芬1份、甘露醇0.5份取纳美芬加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水至全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2小时，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，无菌分装，在低于共熔点温度下预冻3小时、干燥10小时，即得。
本发明的实施例3纳美芬1份、甘露醇3600份取纳美芬加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水至2000ml全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2小时，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，无菌分装，-40℃预冻4小时后每小时升温3℃干燥23小时，至30℃恒温干燥6小时，即得。
本发明的实施例4纳美芬1份、甘露醇0.5份取处方量的纳美芬，加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水至2000ml全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2h，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，以入塔风温110℃、加料速度5ml/min、入塔风压-1500Pa，进行喷雾干燥，分装，即得粉针剂。
本发明的实施例5纳美芬1份、甘露醇0.5份取处方量的纳美芬，加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水至2000ml全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2h，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，以入塔风温180℃、加料速度15ml/min、入塔风压-1800Pa，进行喷雾干燥，分装，即得粉针剂。
本发明的实施例6纳美芬1份、甘露醇0.5份取处方量的纳美芬，加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水至2000ml全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2h，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，以入塔风温140℃、加料速度15ml/min、入塔风压-1650Pa，进行喷雾干燥，分装，即得粉针剂。
本发明的实施例7纳美芬1份、甘露醇0.5份取纳美芬加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水至全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2小时，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，无菌分装，在低于共熔点温度下预冻5小时、干燥40小时，即得。
权利要求
1.一种纳美芬粉针制剂，其特征在于该制剂是由纳美芬加无菌注射用水和适量辅料制备成的。
2.按照权利要求1所述的纳美芬粉针制剂，其特征在于按照质量比计算该制剂是由纳美芬∶甘露醇＝1∶0.5-3600，加无菌注射用水定容至含纳美芬的重量体积比为0.01-0.2％，即得。
3.按照权利要求1或2所述的纳美芬粉针制剂，其特征在于所述制剂为粉针制剂或者是冻干粉针制剂
4.如权利要求1～3中任意一项所述的纳美芬粉针制剂的制备方法，其特征在于取纳美芬加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水至全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2小时，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，喷雾干燥或冷冻干燥或用有机溶剂重结晶，即得。
5.按照权利要求4所述的纳美芬粉针制剂的制备方法，其特征在于取纳美芬加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水至全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2小时，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，无菌分装，在低于共熔点温度下预冻3～5小时、干燥10～40小时，即得。
6.按照权利要求5所述的纳美芬粉针制剂的制备方法，其特征在于取纳美芬加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水至2000ml全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2小时，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，无菌分装，-40℃预冻4小时后每小时升温3℃干燥23小时，至30℃恒温干燥6小时，即得。
7.按照权利要求4所述的纳美芬粉针制剂的制备方法，其特征在于取处方量的纳美芬，加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水至2000ml全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2h，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，以入塔风温110-180℃、加料速度5-15ml/min、入塔风压-1500～-1800Pa，进行喷雾干燥，分装，即得粉针剂。
8.按照权利要求7所述的纳美芬粉针制剂的制备方法，其特征在于取处方量的纳美芬，加入为全量60％的注射用水，搅拌至完全溶解；加入甘露醇，搅拌使溶解，加水至2000ml全量，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.0；另加入全量0.03％的活性炭经115-120℃活化2h，置于不锈钢容器中，在80℃保温搅拌吸附30分钟，粗滤，脱炭；用0.45μm和0.22μm组成的复合滤膜过滤至澄明，以入塔风温140℃、加料速度15ml/min、入塔风压-1650Pa，进行喷雾干燥，分装，即得粉针剂。
全文摘要
本发明涉及一种纳美芬粉针制剂及其制备方法，是由纳美芬加无菌注射用水和适量辅料制备成的；用于对麻醉性镇痛剂中毒的治疗，对抗手术后阿片类药物引起的呼吸抑制、对一些非阿片类药物引起的中毒也有一定的拮抗作用，主要用于酒精中毒、昏迷、戒毒等治疗用；与现有技术相比本发明选用无菌分装粉针剂、冻干粉针剂，避免了由于封针抽取注入大输液的中间环节，杜绝了这一用药过程中的交叉污染，使污染的机率下降；而且粉针剂更有利于纳美芬的稳定，在制备过程中不需要加热灭菌，不会造成药物分解破坏，长期贮存不易分解变质，提高了用药的安全性。
文档编号A61K31/485GK1698613SQ20051007447
公开日2005年11月23日 申请日期2005年6月7日 优先权日2004年6月9日
发明者于文勇 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司