专利名称：N，n－二取代甘氨酸－3，7－二甲基正辛酯及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及N，N-二取代甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯及其制备方法和作为制备药品或化妆品中透皮剂的应用。
背景技术：
N，N-二取代甘氨酸酯是一类新型的可生物降解的透皮剂。实验研究表明N，N-二甲基甘氨酸癸酯和N，N-二甲基甘氨酸-(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯促进药物消炎痛经皮吸收的药效是Azone(1-正十二烷基氮杂环庚酮-2)的数倍(1.李伟杰，许遵乐，汪波，中山大学学报(自然科学版)，2003，42(6)，44-46，50；2.李伟杰，许遵乐，化学研究与应用，2005，17(6)，762-765)。该类化合物可应用于药品、化妆品中的霜剂、膏剂和搽剂，加强药物对皮肤的渗透吸收作用，增强药效；也可应用于植物营养液中，增强植物对营养液的吸收。有广泛的潜在的应用前景。
US4980378号专利公开了(CH3)2NCH2CO2(CH2)nCH3(n＝5、7、9、11、13)和(C2H5)2NCH2CO2(CH2)11CH3等化合物的合成方法。其方法是氯乙酰氯与高级脂肪醇在三乙胺和无水氯仿存在下室温反应16小时，制得氯乙酸酯，然后与过量二甲胺乙醚溶液或二乙胺反应获得N，N-二取代甘氨酸酯，产率为72％～94％。其缺点是第1步反应用氯仿作溶剂，三乙胺作缚酸剂，反应时间较长；第2步反应用1mol/L二甲胺的乙醚溶液，操作不安全，难以工业化。我们的研究表明，氯仿不利于氯乙酰氯与高级脂肪醇在室温下的酰化反应，且氯仿毒性大；三乙胺虽起缚酸剂的作用，但反而使酰化反应时间增加。
CN1091122改进了N，N-二甲基甘氨酸癸酯的合成方法。该方法是在无溶剂或甲苯为溶剂下，氯乙酰氯与1-癸醇采用固-液相转移催化法反应4h～10h合成氯乙酸癸酯，然后与过量二甲胺气体反应2h获得N，N-二甲基甘氨酸癸酯，产率为80.8％～86.1％。其缺点是合成反应成本增加，操作繁琐。表现在第1步反应用TBAI或PEG-400作相转移催化剂，将癸醇、碱和催化剂的混合物加热先搅成糊状，冷却至室温后才滴入氯乙酰氯进行酰化反应；催化剂TBAI比较贵，PEG-400作相转移催化剂，反应时间偏长；第2步反应将二甲胺气体通入用冰盐浴冷却的反应体系中，需增加二甲胺气体发生和传送装置，且要用甲苯作溶剂。
发明人比较系统地研究了N，N-二取代甘氨酸酯及其中间体氯乙酸酯的合成方法，使得该类化合物的制备方法更适合于工业化生产(1.李伟杰，陆豫，许遵乐，精细化工中间体，2005，35(5)，41-42；2.李伟杰，陆豫，许遵乐，化学试剂，2005，27(9)，565-567；3.李伟杰，陆豫，许遵乐，精细化工，2005，22(11)，859-861；4.李伟杰，许遵乐，化学研究与应用，2005，17(6)，762-765)。
发明内容
本发明的目的在于提供N，N-二取代甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯，其制备方法和作为制备药品或化妆品中的应用。
本发明所提供的N，N-二取代甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯包括N，N-二甲基甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯、N，N-二乙基甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯和N，N-二羟乙基甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯，其结构通式如式I所示
其中R代表CH3，C2H5或CH2CH2OH。
本发明通式为I的化合物N，N-二取代甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯的合成路线为 其制备方法的工艺步骤为(1).在室温下，3，7-二甲基-1-辛醇中滴入氯乙酰氯进行酰化反应，3，7-二甲基-1-辛醇与氯乙酰氯的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶1.3，最好为1.0∶1.1，酰化反应时间为1～3h，酰化反应后，反应液用饱和NaHCO3调至弱碱性，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，经水洗、干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得氯乙酸-3，7-二甲基正辛酯。
(2).在室温下，氯乙酸-3，7-二甲基正辛酯中加入过量通式为R2NH的化合物，反应1～3h，分出有机层，水层用乙醚或二氯甲烷提取，合并有机层，经干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得目标物，其中氯乙酸-3，7-二甲基正辛酯与R2NH的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶2.5，R2NH中的R取与通式I的R相同的基团。
上述制备方法中，3，7-二甲基-1-辛醇与氯乙酰氯的最佳摩尔比为1.0∶1.1，氯乙酸-3，7-二甲基正辛酯与R2NH的最佳摩尔比为1.0∶2.0。
上述的制备方法中，R2NH式中的R取与通式I的R相同的基团，即当通式I的R取CH3时，R2NH中的R也取CH3，R2NH是33％的二甲胺水溶液；当通式I的R取C2H5，R2NH中的R也取C2H5，R2NH是二乙胺；当R取CH2CH2OH时，R2NH是二乙醇胺。
本发明通式I的薄荷醇衍生物作为透皮剂的应用。可用于制备药品或化妆品中的透皮剂。
以双氯芬酸钠为药物模型，大鼠皮为生物膜模型，我们进行了化合物I对药物的经皮促渗活性对比试验，实验结果表明含2.0％的N，N-二乙基甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯对药物双氯芬酸钠有良好的经皮促渗活性，其经皮促渗效果是空白对照组的3倍。本发明所涉及的N，N-二取代甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯可作为一类透皮剂，可用于药品、化妆品中的霜剂、膏剂、搽剂和贴剂，促进药物的经皮吸收，增强药效。
具体实施例方式
实施例1发明所述化合物及其合成，以N，N-二甲基甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯为例。
(1)氯乙酸-3，7-二甲基正辛酯的合成在100mL三口瓶中，放置43.42g 3，7-二甲基-1-辛醇，在室温下，边搅拌边滴入23.8mL氯乙酰氯，滴液完后，在室温下继续搅拌2h。反应液用饱和NaHCO3溶液调至弱碱性，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸除溶剂，以氯仿作洗脱剂，柱层析(硅胶为100～300目)，蒸除洗脱剂，得无色液体61.96g，产率为96.2％。产物的光谱数据如下1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ0.83(d，J＝5.6Hz，6H)，0.87(d，J＝5.2Hz，3H)，1.11～1.13(m，2H)，1.21～1.26(m，4H)，1.45～1.51(m，3H)，1.65～1.83(m，1H)，4.04(s，2H)，4.18～4.19(m，2H)。
(2)N，N-二甲基甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯的合成13.92g氯乙酸-3，7-二甲基正辛酯中加入20.4mL 33％二甲胺水溶液，在室温下搅拌反应2h，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，以乙酸乙酯作洗脱剂，柱层析(硅胶为100～300目)，蒸除洗脱剂，得淡黄色液体12.40g，产率为85.9％。产物的1H NMR和ESI-MS谱如下1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ0.83(d，J＝6.8Hz，6H)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H)，1.00～1.09(m，2H)，1.14～1.31(m，4H)，1.33～1.50(m，3H)，1.53～1.65(m，1H)，2.28(s，6H)，3.08(s，2H)，4.04～4.14(m，2H)。ESI-MS，m/z(％)244([M+H]+，100)。
实施例2发明所述化合物及其合成，以N，N-二乙基甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯为例。
(1)氯乙酸-3，7-二甲基正辛酯的合成同实施例1。
(2)N，N-二乙基甘氨酸薄荷醇酯的合成14.09g氯乙酸-3，7-二甲基正辛酯中加入15.6mL二乙胺，在室温下搅拌反应2h，浓缩，以乙酸乙酯作洗脱剂，柱层析(硅胶为100～300目)，蒸除洗脱剂，得黄色液体13.81g，产率为84.8％。产物的1H NMR和ESI-MS谱如下
1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ0.79(d，J＝6.4Hz，6H)，0.83(d，J＝6.8Hz，3H)，0.99(t，J＝6.8Hz，6H)，1.06～1.10(m，2H)，1.18～1.23(m，4H)，1.34～1.48(m，3H)，1.56～1.62(m，1H)，2.59(q，J＝7.2Hz，4H)，3.24(s，2H)，3.97～4.10(m，2H)。ESI-MS，m/z(％)272([M+H]+，100)。
实施例3发明所述化合物的经皮促渗活性试验，以N，N-二乙基甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯为例。
(1).双氯芬酸钠标准曲线精密称取双氯芬酸钠2g，置于100mL容量瓶中，用70％乙醇溶液溶解定容至刻度，振荡摇匀，备用。精密量取标准液25，50，75，100，125μL置于100mL容量瓶中，用pH 7.4磷酸盐缓冲液定容至刻度，得到浓度依次为5，10，15，20，25μg/mL溶液，用紫外分光光度计在波长为276nm处测定溶液的吸光度，得标准曲线方程C(μg/mL)＝31.847A-1.070，r＝0.9996。
(2).1％双氯芬酸钠溶液由双氯芬酸钠和70％的乙醇制成含1％的双氯芬酸钠的乙醇溶液。
(3).含2.0％N，N-二乙基甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯的双氯芬酸钠溶液由含1％的双氯芬酸钠的乙醇溶液与N，N-二乙基甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯制成含2.0％透皮剂的双氯芬酸钠的乙醇溶液。
(4).离体鼠皮的制备处死有毛大鼠并脱去其腹部之毛，在腹部剥离出完整皮肤，去除皮下组织，用生理盐水洗2～3次，备用。
(5).体外药物透皮吸收试验药物经皮吸收试验在TT-18型透皮仪上进行。将鼠皮角质层朝向供给室固定在供给室与接收室之间，皮肤的有效渗透面积为2.55cm2，接受室中加入5mL pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液作为接受液，置于(37±0.1)℃的循环水浴中，接受室中磁搅拌。供给室内加入1mL释放液。6h内，在不同时间间隔从接受室定量取出50μL接受液，同时向接受室补充等量的pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液，取出的接受液用紫外分光光度计在276nm处测定其吸光度，并计算出单位面积累积透过量Q(μg/mL)，实验结果见下表表.双氯芬酸钠体外试验单位面积累积透过量Q(μg/mL) 经数据处理结果表明N，N-二乙基甘氨酸薄荷醇酯促进药物双氯芬酸钠经皮吸收效果是空白对照组的3倍。
权利要求
1.结构式如通式I的N，N-二取代甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯 其中R代表CH3，C2H5或CH2CH2OH。
2.根据权利要求1所述的N，N-二取代甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯，该化合物是N，N-二甲基甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯。
3.根据权利要求1所述的N，N-二取代甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯，该化合物是N，N-二乙基甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯。
4.根据权利要求1所述的N，N-二取代甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯，该化合物是N，N-二羟乙基甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯。
5.如权利要求1通式为I的N，N-二取代甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯的制备方法的具体步骤是(1).在室温下，3，7-二甲基-1-辛醇中滴入氯乙酰氯进行酰化反应，3，7-二甲基-1-辛醇与氯乙酰氯的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶1.3，酰化反应时间为1～3h，酰化反应后，反应液用饱和NaHCO3溶液调至弱碱性，分出有机层，水层用乙醚或乙酸乙酯提取，合并有机层，经水洗、干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得氯乙酸-3，7-二甲基正辛酯；(2).在室温下，氯乙酸-3，7-二甲基正辛酯中加入过量通式为R2NH的化合物，反应1～3h，分出有机层，水层用乙醚或二氯甲烷提取，合并有机层，经水洗、干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱层析得目标物I，其中氯乙酸-3，7-二甲基正辛酯与R2NH的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶2.5，R2NH中的R取与通式I的R相同的基团。
6.如权利要求5所述的N，N-二取代甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯的制备方法，其特征在于3，7-二甲基-1-辛醇与氯乙酰氯的摩尔比为1.0∶1.1。
7.如权利要求5所述的N，N-二取代甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯的制备方法，其特征在于氯乙酸-3，7-二甲基正辛酯与R2NH的摩尔比为1.0∶2.0。
8.如权利要求1所述的N，N-二取代甘氨酸-3，7-二甲基正辛酯作为透皮剂的应用。
全文摘要
本发明涉及N，N－二取代甘氨酸－3，7－二甲基正辛酯及其制备方法和应用。N，N－二取代甘氨酸－3，7－二甲基正辛酯的结构式如I式所示，其制备方法是氯乙酰氯与3，7－二甲基－1－辛醇在室温下反应1～3h，然后与过量的33％的二甲胺水溶液(或二乙胺，或二乙醇胺)在室温下反应1～3h合成目标物I，总产率为74％～83％。本发明所涉及的N，N－二取代甘氨酸－3，7－二甲基正辛酯可作为一类透皮剂的应用。
文档编号A61K47/16GK1850785SQ200610035728
公开日2006年10月25日 申请日期2006年6月1日 优先权日2006年6月1日
发明者王子元, 李伟杰, 林佩玉, 肖叶玉, 李谷平 申请人:汕头大学