专利名称：治疗心脑血管疾病的中药颗粒剂的制备方法及其产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药颗粒剂的制备方法，尤其涉及一种以丹参、川芎、葛根为原料制备而成的治疗心脑血管的颗粒剂，属于中药技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病是目前威胁人类健康的最大杀手，且心脑血管疾病的患者往往是伴有高血压、糖尿病等疾病，所以寻找对治疗伴有糖尿病的心脑血管疾病的患者的药物，是当今切实可行的。而通脉颗粒是由丹参500g、川芎500g、葛根500g，以上三味加水煎二次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08，趁热滤过，滤液浓缩至相对密度为1.38～1.40的清膏，加入蔗糖粉适量，制成颗粒，低温干燥制成1000g，即得。但该颗粒剂的辅料加入的是蔗糖，而大部分心脑血管疾病往往同时伴有糖尿病，对这部分的患者服用后，会加重患者的病情，由于蔗糖在制粒中有重要作用，若改为其他辅料，颗粒不宜成型，不宜制粒.所以提供一种适用于对任何心脑血管疾病患者的药物，而且易于制粒的药物制备方法是切实可行的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的疗效高、见效快、适用于任何心脑血管疾病中药组合物的制备方法。
本发明所要解决的技术问题是克服除蔗糖外的辅料不宜制粒的不足，通过正交实验对辅料进行优选，并在现有的制备工艺基础上进行改进，工艺中采用沸腾制粒法，使其制得的颗粒剂溶化性好、粒度均匀、在久储不易板结的颗粒剂。
本发明治疗心脑血管疾病的中药颗粒剂，主要由以下重量份的原料药组成丹参2-80份、川芎2-80份、葛根2-80份。
该颗粒剂由丹参62.5重量份、川芎62.5重量份和葛根62.5重量份按照以下方法制备而成1)以上三味，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液；2)将步骤1)所得煎液滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.35的500～1200g稠膏；3)将步骤2)所得稠膏加除蔗糖外的辅料适量，混匀；4)将步骤3)所得的药粉制成颗粒100重量份，干燥，即得。
上述颗粒剂的制备方法中，步骤2)中所得稠膏的相对密度优选为1.15～1.20，将稠膏浓缩的量优选为100重量份；步骤3)中优选糊精的量为62.5重量份，糖尿病患者可服用的调节口感的辅料优选为甜菊素，优选的量为2.5～5重量份，步骤4)中所述制得的颗粒为优选为沸腾制粒，干燥的温度优选为主机风温80～95℃，优选辅助风温50～55℃。
在原通脉颗粒的对水煎液进行浓缩过程中采用两次浓缩，第一次浓缩为相对密度为1.08，第二次过滤后浓缩至相对密度为1.30～1.40，这样的浓缩工艺比较繁杂、耗时较长、成本较高，而通过大量的摸索试验后，对改进后的工艺采取一步浓缩，优选出稠膏的密度为1.15～1.20，此种方法药液暴露在空气中时间短，既简化了生产过程，又节约了成本，同时减少了有效成分经过再次浓缩而造成的损失。
水提工艺条件的优选以出膏量为考察指标，采用正交试验对水煎工艺中加水量、稠膏密度、稠膏量进行探讨。具体方法如下分别称取丹参62.5重量份、川芎62.5重量份和葛根62.5重量份，混合，共9份。按正交试验安排，进行正交试验，对9个样品分别进行水提、滤过、浓缩对9个提取物中丹参素的含量进行测定，进行方差分析，结果见表1、表2、表3。
表1.水煎工艺因素水平表
表2.水煎工艺筛选正交试验数据表
表3.方差分析表
F0.05(2，2)＝19.00；F0.01(2，2)＝99.00以丹皮素含量为考察指标，由表6中极差R值大小显示，因素作用主次为B＞A×B＞A；直观分析以A2B1为最佳工艺；方差分析结果表明B因素和的A×B因素影响均具有显著性意义，A因素的影响无显著性意义，表明A、B两因素有交互作用，以A2B1为最佳工艺。以醇沉后浸膏得率考察指标，由表6中极差R值大小显示，因素作用主次为B＞A×B＞A；直观分析以A2B1为最佳工艺；方差分析结果表明B因素和的A×B因素影响均具有显著性意义，A因素的影响无显著性意义，表明A、B两因素有交互作用，以A2B1为最佳工艺。综合生产可行性和节约能源考虑。也即药液浓缩至相对密度为1.10～1.15，加乙醇使含醇量达50％，醇沉24小时。
4)步所制得的颗粒为100重量份，而原通脉颗粒所加的原料药的重量份分别为丹参50重量份、川芎50重量份和葛根50重量份同样最后制成100重量份的颗粒，该发明药物所含的药物的有效成分含量是明显提高的，患者的服用量由每次服用10g减少为每次8g。
对工艺中采用的喷雾制粒法、沸腾制粒法、挤出制粒法所制得的颗粒剂，按市售包装，采用隔水式电热恒温培养箱，在温度40±2℃、相对湿度75±5％，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性考察项目检测。
以下是几种制粒方法所得药物质量稳定性考察结果的比较，结果见表4
表43种制粒方法药物稳定性考察结果
以上结果表明制粒方法工艺稳定性依次为沸腾制粒法＞喷雾制粒法＞挤出制粒法。本着产品质量稳定性及节约能源两方面的因素，选用沸腾制粒方法进行颗粒的制备。
颗粒剂在制粒成型时，所选用的辅料种类以及原料与辅料的用量比对于产品的质量和疗效有显著的影响。为了摸索出最佳的辅料种类以及原料与辅料的最佳用量比，发明人同样进行了大量的试验，现将所实施的部分试验披露如下对于本品中所用辅料情况，从制粒难易程度，颗粒外观，成品颗粒吸湿性情况(以加速试验3个月的水份含量为指标)进行考察。试验结果见表5表5辅料考察
辅料吸湿性为淀粉＞乳糖＞糊精。本着少用辅料又能保证成品质量稳定，减少服用剂量的原则，选用稠膏粉与糊精及甜菊素比例为3∶5∶0.024，既可以容易制粒，成品质量稳定，又能满足临床服用量。
本发明颗粒剂具有活血通脉。可用于缺血性心脑血管疾病，动脉硬化，脑血栓，脑缺血，冠心病，心绞痛等诸症均有显著的疗效，可适用于具有上棕症状任何心脑血管性疾病的患者。
以下通过实施例来进一步描述本发明的制备方法及有益效果，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。
(一)验证实验按处方配制丹参500g、川芎500g、葛根500g分别三份处方量药材，分为1、2、3组；三份药材分别加入第一次8倍量水，第二次加入6倍量水；煎煮两次，合并煎液，浓缩，干燥成干膏，与糊精按(3∶5)混合制粒；以颗粒粒度为指标，评价加入的糊精量，结果见表6表6验证实验
以上实验结果可以得出，以糊精与药粉5∶3配比易于成型，并且粒度均一。
(二)规格选择
由原剂型标准可知要用量为15.0g生药粉/次，处方量经水提后的干膏约300g，经实验证明，再加入500g辅料的糊精，2～4g甜菊素作为矫味剂，才能做成稳定的剂型，制成量为约800g，所以定为每袋8g，用量为一次1袋，一日一次。
(三)中试为了验证整个工艺条件是否合理、可行及是否具有重现性，按照优选的工艺线路中试三批，同时用自拟质量标准草案对样品进行检测，结果见表7表7中试三批样品数据结果
结果表明该工艺条件基本稳定可行，可工业化大生产。
具体实施例方式按下述重量称取各原料丹参625g、川芎625g、葛根625g，以上三味，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20的1000g稠膏，加糊精625g、甜菊素2.5～5g，沸腾制粒法制成颗粒1000g，干燥，即得。
按下述重量称取各原料丹参500g、川芎500g、葛根500g，以上三味，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20的800g稠膏，加糊精625g、甜菊素2～4g，制成颗粒800g，干燥，即得。
按下述重量称取各原料丹参625g、川芎625g、葛根625g，以上三味，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20的1000g稠膏，加淀粉625g、甜菊素2.5～5g，制成颗粒1000g，干燥，即得。
按下述重量称取各原料丹参625g、川芎625g、葛根625g，以上三味，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20的1000g稠膏，加糊精625g、木糖醇2.5～5g，制成颗粒1000g，干燥，即得。
按下述重量称取各原料丹参625g、川芎625g、葛根625g，以上三味，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.35的800g稠膏，加糊精625g、木糖醇2.5～5g，制成颗粒1000g，干燥，即得。
按下述重量称取各原料丹参625g、川芎625g、葛根625g，以上三味，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.35的800g稠膏，加糊精625g、甜菊素2.5～5g，制成颗粒1000g，干燥，即得。
有益效果一、药效学试验研究该药物具有活血通脉的作用。根据其功能主治，本实验目的是观察验证其药理作用。
实验器材药物 本发明药物8g/袋，批号04041001，由北京亚东生物制药有限公司提供。
通脉颗粒10g/袋。批号04050101。由北京亚东生物制药有限公司提供。
动物 Wistar大鼠170只，雌雄兼有。购自中国科学院遗传研究所实验动物中心，合格证号DB11/019。1-92仪器 实验性体内血栓形成仪、VZS-723分光光度计、PAT-4A型血小板聚集仪、R80血液黏度仪。
方法和结果(一)本发明药物抗大鼠颈动脉血栓形成实验Wistar雄性大鼠40只，体重(232±21)g。随机分为4组，即本发明药物大剂量组0.36g/kg、小剂量组0.24g/kg、阳性对照药通脉颗粒组0.24g/kg及空白对照组，每组10只。灌胃给药。每日1次，连续给药5天。给药体积为2ml/200g。对照组给予等容积的生理盐水。于末次给药后1.5h开始实验。大鼠经2.5％戊巴比妥钠腹腔麻醉，分离右侧颈总动脉，采用电流损伤颈动脉内膜法在动脉上放置电极进行电刺激(2mA，7min)，记录自电刺激开始至血栓形成时间(超过50min以50min计)。结果详见表8表8本发明药物对大鼠颈动脉血栓形成的影响
与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01结果表明本发明药物大、小剂量可明显延长小鼠体内颈动脉血栓的形成，与通脉颗粒相同剂量相比具有显著性差异。
(二)本发明药物对大鼠脑组织毛细血管通透性的影响Wistar大鼠50只，体重(215±26)g，雌雄各半。随机分为5组，即本发明药物大剂量组0.36g/kg、小剂量组0.24g/kg、阳性对照药通脉颗粒组0.24g/kg、脑缺血模型组和假手术组，每组10只。灌胃给药。每日1次，连续给药5天。给药体积为2ml/200g。假手术组和脑缺血模型组给予等体积的生理盐水。于末次给药后1.5h开始实验。动物用25％乌拉坦(1g/kg)腹腔麻醉。颈部正中切口，分离两侧颈总动脉，穿线备用。缺血模型组及各药物实验组则在结扎两侧颈总动脉前5min由尾静脉注射伊文思蓝50mg/kg。假手术组与模型组和各实验组相同要求时间尾静脉注射伊文思蓝50mg/kg，但不结扎两侧颈总动脉。结扎3h后，断头取脑称重，并分别浸泡于甲酰胺溶液(4ml/脑)中，在45℃恒温箱中温育72h，待脑组织中伊文思蓝色素全部浸出，取含伊文思蓝色素液于VZS-723分光光度计620nm处进行比色，测定OD值。结果详见表9表9本发明药物对大鼠脑组织毛细血管通透性的影响
与假手术组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较△P＜0.05，△P＜0.01结果表明本发明药物能明显改善脑缺血引起的毛细血管通透性，本发明药物大、小剂量均优于对照组。
(三)本发明药物对大鼠血小板聚集功能的影响Wistar大鼠40只，体重(228±19)g，雌雄各半。随机分为4组，即本发明药物大剂量组0.36g/kg、小剂量组0.24g/kg、阳性对照药通脉颗粒组0.24g/kg及空白对照组，每组10只。灌胃给药。每日1次，连续给药5天。给药体积为2ml/200g。对照组给予等容积的生理盐水。于末次给药后1.5h开始实验。从颈静脉取血2.5ml放入加3.8％枸橼酸钠的试管内(与血液之比为1∶9)，封口，混匀。以1000r/min离心10min，分离出富血小板血浆(PRP)；以3000r/min离心30min，分离出贫血小板血浆(PPP)，对ADP诱导的血小板聚集进行测定，并计算最大聚集率、聚集抑制率和5min解聚率。结果详见表10表10本发明药物对大鼠血小板聚集功能的影响
与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01结果表明本发明药物对ADP诱导的大鼠血小板聚集有明显的抑制作用，大剂量组与对照药物通脉颗粒相比具有显著性差异，相同剂量的本发明药物与对照组相比优于对照组。
(四)对ADP诱导的大鼠血小板聚集有明显抑制作用本发明药物对大鼠血液黏度的影响Wistar雄性大鼠40只，体重(231±25)g。随机分为4组，每组10只。灌胃给药。每日1次，连续给药5天。给药体积为2ml/200g。对照组给予等容积的生理盐水。于末次给药后1.5h从颈静脉采血2ml(抗凝)，用R80血液黏度仪测定血液黏度。结果详见表11表11本发明药物对大鼠血液黏度的影响
与空白对照组比较*P＜0.05结果表明本发明药物能显著降低大鼠全血黏度、血浆黏度、红细胞压积和红细胞聚集指数，与对照药物通脉颗粒相比有显著性差异。
二、急性毒性实验昆明种小鼠20只，体重20±2g，雌雄兼有。购自甘肃省医学科学研究院实验动物中心，合格证号甘医动字14-009号。
动物以2.4g/kg、3.6g/kg、0.8ml/20g灌胃后，行为活动正常，饮食体重等各种状况无明显变化，无一动物死亡，未能测出LD50，遂进行小鼠最大给药量试验。
动物以3.6g/kg、0.8ml/20g一日间隔4h，灌胃两次后，观察一周，小鼠行为活动正常，饮食体重等各种状况无明显变化，无一动物死亡。结果可见小鼠未见明显中毒表现，表明小鼠最大给药量＞14.4g/kg。相当于人用量的180倍。
结论本发明药物对小鼠急性毒性实验表明，该药对小鼠最大给药量＞14.4g/kg，相当于人用量的180倍。
三、急性毒性实验方法 选健康Wistar大鼠80只，雌雄各半，随机分为四组。每组20只阴性对照组，本发明药物大、中、小剂量组，给药剂量分别为1.6、4.8、7.2g/kg.d，雌雄分笼饲养，室温19～20℃，相对湿度45～60％，每天灌胃一次，对照组给予等量常水，给药前、后及停药15天后测大鼠血象及血液生化指标，每周给药6天，于90天实验结束时处死动物，做病理组织学检查。
一般状况 实验期间观察记录各组动物饮水、进食、活动、粪便、毛色等一般状况，每隔10天称重一次。
血液及生化指标 于给药前、后停药15天后检测大鼠血象白细胞计数(WBC)、白细胞分类(DC％)、红细胞计数(RBC)、血红蛋白(HB)、血小板(PC)；血液生化指标总蛋白(TP)、尿素氮(BUN)、血糖(GLU)、总胆固醇(T-CHO)、总胆红素(T-BIL)、丙氨酸氨基转换酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转换酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、白蛋白(ALB)共9项，结果未见异常反应。
四、本发明颗粒剂治疗心脑血管疾病的临床疗效观察试验临床应有通脉颗粒的疗效观察，来观察风痰祛瘀、痹阻脉络证患者420例，其中急性期治疗组(本发明药物)120例，对照组(通脉颗粒)60例，非对照组试验组60例；恢复早期治疗组、对照组、非对照试验组各60例。
(一)对语言障碍的改善表12治疗前后各组语言障碍疗效比较(例)
由表可看出本品对脑梗塞病人语言功能恢复有明显作用(二)不同病理时期临床疗效比较表13不同病期总疗效比较
*治疗组与对照组比较P＜0.05△治疗组与非对照试验组比较P＜0.05由表显示，无论急性期还是恢复早期，治疗组疗效均优于对照组。
经临床观察结果说明，本发明药物对脑血栓形成患者语言障碍的改善、肢体功能的恢复以及综合功能的改善均有显著作用。充分证明本发明药物是治疗脑血栓形成的急性期、恢复早期具有显著效果，临床应用安全。
四、功能主治活血通脉。用于各种类型的缺血性心脑血管疾病，动脉硬化，脑血栓，脑缺血，冠心病，心绞痛。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的中药颗粒剂，是由丹参2-80重量份、川芎2-80重量份、葛根2-80重量份组成，其制备方法为以上三味，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩为稠膏，密度为1.05～1.40；加辅料糊精、淀粉、乳糖、木糖醇、甜菊素、硬酯酸镁、羧甲基淀粉钠中的一种或几种，制成颗粒，干燥，即得。
2.权利要求1所述的稠膏为一次浓缩而成。
3.权利要求1所述的辅料可以是糖尿病患者或其它不易服用含蔗糖患者可服用的调节口感的药用添加剂。
4.权利要求1所述制成颗粒的方法为沸腾制粒。
5.权利要求1调节口感的药用添加剂可以是甜菊素。
6.权利要求4所述的沸腾制粒雾化压力为一次雾化压力0.16～0.22Mpa二次雾化压力0.18～0.25Mpa工业量60～120kg/小时。
7.权利要求1所述方法优选为由丹参625g、川芎625g、葛根625g，以上三味，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩为1.15～1.20的稠膏，加糊精为625g，甜菊素3g，沸腾制成颗粒1000g，即得。
8.权利要求1所述制成颗粒剂可以适用于任何心脑血管病患者。
全文摘要
本发明提供了一种治疗心脑血管疾病的中药颗粒剂的制备方法，尤其是该中药颗粒剂以丹参、川芎、葛根为原料，适用于任何心脑血管疾病的患者。用于缺血性心脑血管疾病，动脉硬化，脑血栓，脑缺血，冠心病，心绞痛等症状。是一种安全有效的药物，可用于具有糖尿病的心脑血管疾病的任何患者。
文档编号A61K9/16GK1943622SQ20061011376
公开日2007年4月11日 申请日期2006年10月16日 优先权日2006年10月16日
发明者付立家 申请人:北京亚东生物制药有限公司