增强药物成分胃肠吸收的制剂和方法

专利名称：：增强药物成分胃肠吸收的制剂和方法
技术领域：
：本发明提供通过抑制主动溢出转运蛋白BCRP/ABCG2来增强药物成分胃肠吸收的制剂和方法。而且，本发明提供药理活性赋形剂和使用它们抑制BCRP/ABCG2的方法。本发明进一步提供适合用于本发明赋形剂的药物成分，例如化疗剂。
背景技术：
：ATP-结合弹夹(ABC)蛋白是拥有约48种成员的大型蛋白质家族。"完整转运蛋白，，在一条多肽链上具有四个结构域两个跨膜结构域和两个核苷酸-结合结构域。每一跨膜结构域的跨度是质膜的六倍。"半型转运蛋白"具有两个结构域一个跨膜结构域核一个核苷酸结构域。"半型转运蛋白"在二聚作用后变得有活性。ABC蛋白质利用ABC核苷酸结构域水解ATP所释放的能量逆浓度梯度转运它们的底物。乳腺癌耐受蛋白(BCRP，系统化命名为ABCG2)属于ABC家族的药物半型转运蛋白。最近，ABCG2已被显示在很多正常組织中被表达，例如胎盘合胞体滋养层的顶端膜、肝细胞的胆小管膜和小肠与结肠绒毛状上皮细胞的腔膜。ABCG2的定位化提示了它可能在保护组织不暴露于异种生物中具有潜在作用，挤出它们跨越顶端膜。最近，已经报道若千药物赋形剂能够抑制肠中P-糖蛋白(P-gP)的功能，因此增加P-gp底物的口腔吸收。Johnson等人报道了聚乙二醇400、PluronicP85和D-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐(TPGS)对P-糖蛋白(P-gp/ABCB1)的抑制效应。Johnson,Charman，andPorter,爿///K7ro_5^<3迈//2,/0/7f力eT/z7/acfPo//et6//e/eg/yco/^7/co7J〃〃05^cc/z7ate户一677Co/rote//25/Y7ujta/id五/7tei"ocj^e-5ase^船&6o"s迈^rc/sedA"//7te"/;3e,AAPSPharmSci2002:4，1。P-gp是一种完整转运蛋白。Cornaire等人报道了若干赋形剂对地高辛吸收的增强作用，包括Labrasol、Imwitor742、AccononE、Softigen767、CremophorEL、Miglyol、SolutolHS15、蔗糖单月桂酸盐、聚山梨醇酯20、TPGS和聚山梨醇酯80。Cornaire，Woodley，Hermann,Cloarec，Arellano,andHouin，s由""es//77"rok/ko,Int.J.Pharm.2004，278，119。在正常组织中，在小肠和大肠的上皮细胞中都发现了ABCG2的高度表达。ABCG2的定位化提示了它可能在保护组织不暴露于异种生物中具有潜在作用，挤出它们跨越顶端膜。药物如果是ABCG2的底物，将在消化道中具有较低的吸收，这能够降低药物的生物利用度。本发明致力于药物服用和利用度的问题，评价某些药物赋形剂在ABCG2功能抑制中的作用。ABCG2功能的抑制有可能提高ABCG2底物药物从消化道中的吸收。因此，我们检查一些目前使用的药物赋形剂是否抑制ABCG2功能。
发明内容本发明涉及通过抑制ABCG2转运系统增加药物活性成分摄取的制剂和方法。本发明的制剂适合于肠用和其他粘膜表面使用。一方面，本发明通过鉴别有用的ABCG2抑制剂提供受ABCG2转运系统溢出的药物的有效配制和使用中的益处，和它们的使用方法。本发明的一方面是增强药物成分吸收的方法，包括对需要这类治疗的受试者给予所述成分与ABCG2抑制剂的组合，特别是其中该赋形剂的量可以小于或等于该抑制剂在肠内递送时的临界胶团浓度(cmc)。在一个特定方面，赋形剂的量可以是低于cmc的数值。在另一特定方面，赋形剂的量可以是高于cmc的数值。另外一方面，赋形剂的量是cmc或以上的数值。该成分可以被给药至受试者的胃肠道。赋形剂可以选自广泛的ABCG2抑制剂，包括但不限于Macrogol酯(聚乙二醇35蓖麻油)、Macrogol脱水山梨醇酯(聚山梨醇酯20)、Macrogol烷基醚(聚乙二醇4月桂基醚)、环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)39.5(PE0)26、PluronicL81、Macrogol脱水山梨醇酯(聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)、月桂基吡喃麦芽糖苷(LM)、Macrogol酯(聚乙二醇40硬脂酸酯)、Macrogol酯(聚乙二醇40氢化蓖麻油)、维生素ETPGS、泊咯沙姆188及其混合物，并且可以包括ABCG2抑制剂的组合。上述赋形剂的一般说明参见表1。药物成分可以是任意药物成分，包括但不限于化疗剂。本发明的另一方面是增强药物成分吸收的方法，包括将所述成分与利血平、CI1033、GF120918、fumitremorginC(FTC)、Ko134或Ko132和赋形剂相组合给药，特别是其中所得所述赋形剂浓度小于或等于临界胶团浓度。本发明的抑制剂可用于增强受ABCG2溢出的药物的吸收。在特定的方面，有益的本发明赋形剂克服ABCG2的作用。赋形剂可以是ABCG2的底物，但是本发明不停留在特定的分子机理上。一方面，该方法涉及当P-gp/ABCBl被基本上抑制时增强药物成分的吸收。本发明也涉及增强药物成分吸收的方法。本发明的另外一方面是增强药物成分吸收的方法，包括将所述成分与导致ABCG2功能被抑制的量的赋形剂相组合给药。在一个特定的方面，存在至少约30%、更特别地约40%、进而更特别地约60%的ABCG2抑制。一方面，本发明包括粘膜给药的组合物，其包含药物成分和能够抑制ABCG2的赋形剂，特别是其中的给药所致所述赋形剂的浓度低于或基本上低于所述赋形剂的临界胶团浓度。另外一方面，赋形剂的给药后浓度等于或低于cmc。另一方面，赋形剂的给药后浓度等于或高于cmc。另外一方面，赋形剂的给药后浓度基本上等于cmc。组合物可以是口服剂型。在进一步的方面，口服剂型可以使所述赋形剂的给药后浓度为所述赋形剂的临界胶团浓度的大约二分之一。口服剂型也可以使所述赋形剂的给药后浓度为所述赋形剂的临界胶团浓度的大约四分之一。口服剂型也可以使所述赋形剂的给药后浓度为所述赋形剂的临界胶团浓度的大约八分之一。在一种实施方式中，口服剂型使所述赋形剂的给药后浓度在cmc的约八分之一与约cmc之间。在另一种实施方式中，口服剂型使所述赋形剂的给药后浓度在cmc的约八分之一与二分之一之间。在特定的方面，赋形剂的给药后量在cmc的约八分之一与约四分之一之间。在另一特定的方面，赋形剂的给药后量在cmc的约四分之一与约二分之一之间。在另一特定的方面，赋形剂的给药后量在cmc的约二分之一与cmc之间。另一方面，本发明包括治疗有此需要的受试者的药物制剂，其包含有效量的药物成分和赋形剂，特别是其中该赋形剂的含量基本上低于肠内递送时的临界胶团浓度。在本发明的另一方面，赋形剂的含量高于cmc。在本发明的另外一方面，赋形剂的含量等于或高于cmc。在本发明的另外一方面，赋形剂的含量低于cmc。在本发明的另外一方面，赋形剂的含量等于或低于cmc。本发明可以进一步包含胶嚢，其包含该制剂。制剂的成分可以是化疗剂。本发明也可以包括胶嚢，其包含药物成分和赋形剂，其中所述赋形剂的浓度等于所述赋形剂的临界胶团浓度。一方面，本发明包括增强药物成分吸收的方法，包括对受试者给予所述成分与ABCG2抑制剂的组合，其中该抑制剂的量小于或约为该抑制剂在稀释至200ml液体中后的临界胶团浓度。临界胶团浓度可以借助表面张力测量。液体可以选自由水、緩沖液、天然或模拟胃液和天然或模拟肠液组成的组。在一个特定的方面，液体是水。一方面，抑制剂可以选自由聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸盐35;聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯；月桂基聚乙二醇醚；环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26;和环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)2(PPO)4Q(PEO)2组成的组；或者它们的组合。胶嚢一般可以具有成膜材料以及可选的材料，后者可以包括冷却剂、稳定剂和唾液刺激材料。本发明进一步包括药盒，其包含至少一种有效剂量的化疗剂，被包封在半固体基质中，后者进一步包含ABCG2抑制剂，其中该抑制剂的量小于、等于或约为该抑制剂的临界胶团浓度，以及说明剂量方案的标签。本发明也可以包括治疗有此需要的受试者的方法，包括对所述受试者给予治疗上有效量的药物活性成分与ABCG2抑制剂的组合，其中该抑制剂的量小于或约为该抑制剂在递送至该受试者胃肠道时的临界胶团浓度。图1阐述GF120918或者一定剂量范围的三种赋形剂在对照(GFP，绿荧光蛋白)和ABCG2-转导的MDCK-II细胞中对[311]-米托蒽醌摄取的效应。图2阐述各种药物赋形剂在HEK嚢中对[3H]-雌酮-3-硫酸盐(E1S)摄取的效应。图3阐述月桂基聚乙二醇醚的临界胶团浓度的测量。图4阐述六种赋形剂在HEK囊中对E1S摄取的剂量应答。图5阐述六种赋形剂对E1S摄取的剂量应答的数据转换。图6阐述所选择的赋形剂在BCRPMDCK-II细胞中对米托蒽醌蓄积的效应。结果以n-6的平均值±SE表示。图7阐述15种所选择的赋形剂在GFPMDCKII和BCRPMDCKII细胞中对米托蒽醌蓄积的效应。结果以平均值±SE表示，其中n是3-6。与对照相比的统计学显著差异标记为*(p<0.05)或**(p<0.01)。图8阐述15种所选择的赋形剂在GFPMDCKII和P-gpMDCKII细胞中对米托蒽醌蓄积的效应。结果以平均值±SE表示，其中n是3-6。与对照相比的统计学显著差异标记为*(p<0.05)或**(p復Ol)。图9阐述6cT7^基因的剔除(K0)(即基因缺失)对托泊替康给药后血浆中药物水平的时间过程的效应。结果以n-2的平均值表示。图10阐述赋形剂对口服给予托泊替康血浆水平的时间过程的效应。结果以n=3的平均值土SD表示。显著不同于对照的n-3平均值标记为*。小鼠为a)6crWK0和b)野生型。图11阐述赋形剂对静脉内给药后托泊替康血浆水平的时间过程的效应。结果以n=3的平均值±SD表示。栏a)显示托泊替康对6cr^KO小鼠的给药。栏b)显示托泊替康对野生型小鼠的给药。发明详细内容定义本申请中，按照下列含义使用下列术语ABCG2的"底物"是主动转运蛋白所转运的分子。一些已知的ABCG2底物是蒽环类、米托蒽醌、bisantrene、喜树碱类(包括托泊替康和代谢产物SN-38)、哝唑溱、阿霉素、葡糖醛酸化物缀合物(包括E217I3G、4-甲基伞形酮葡糖醛酸化物和E3040葡糖醛酸化物)和硫酸缀合物(包括硫酸雌酮、硫酸雌二醇、DHEAS、硫酸4-曱基伞形酮和硫酸E3040)。"异种生物"是化学化合物或生物化合物，它对特定活生命体而言是外来的。杀虫剂和合成或半合成药物例证了异种生物。"活性赋形剂"是能够影响药物吸收的那些，特别是抑制ABCG2功能的那些赋形剂。"惰性赋形剂"是除活性赋形剂以外的赋形剂。"活性药物成分"是为治疗疾病所给予的主要药物。测量赋形剂浓度的单位是摩尔(M),相关的单位表示其他浓度，例如微摩尔(UM或uM)。临界胶团浓度可以借助表面张力法测量，例如使用张力奸或者本领域已知的其他方法。本领域已知的任意适合的方法都可以用于测量cmc。在特定的实施方式中，使用ASTMD9了1REVA。基因和基因产物的命名如下，并且反映非系统名称的习惯用法(lingeringuse)。基因名称以小写字母斜体书写，来自固有名的除夕卜，基因表达产物经常以全大写字母非斜体书写。因而，编码人乳腺癌耐受蛋白的基因为6c"(也称为为a6c^)，基因表达产物为ABCG2。该基因的染色体部位为4q22。在小鼠中，基因6c"/编码6c"L比较起来，人多药耐受基因为迈&7(也称为a6cW)，编码P-糖蛋白(P-gp)，也称为ABCB1。ABCG2和/或鼠同系物的抑制剂包括利血平、CI1033、GF120918、fumitremorginC(FTC)、Ko134和Ko132。明的方法和制剂涉及特定的活性成分。在本发明的一个特定方面，活性成分是聚乙二醇35蓖麻油(例如克列莫佛CremophorEL)。在本发明的另一特定方面，活性成分是聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(例如吐温Tween20)。在本发明的另外一个特定方面，活性成分是月桂基聚乙二醇醚(例如Brij30)。在本发明的另外一个特定方面，活性成分是环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)39.5(PEO)"(例如普卢兰尼克PluronicP85)。在本发明的另外一个特定方面，活性成分是环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)2(PPO)4。(PEO)2(例如PluronicL81)。在本发明的另外一个特定方面，活性成分是聚山梨醇酯80(例如Tween80)。在另一特定方面，活性成分是LM。在另外一个特定方面，活性成分是聚乙二醇40硬脂酸酯(例如Myrj52)。在另外一个特定方面，活性成分是聚氧乙烯甘油三羟基硬脂酸酯(例如CremophorRH40)。在另外一个特定方面，活性成分是维生素ETPGS。参见表1关于这些和其他赋形剂的进一步化学说明。活性成分在本发明组合物和方法中的量可以不同。在本发明的特定方面，关于cmc的数值考察赋形剂的量。例如，该量可以是cmc的二十分之一、cmc的十分之一、cmc的五分之一等等。作为另一实例，该量可以是cmc的两倍、五倍、十倍、三十倍或一百倍或者中间数值。进而更特定的数值可以包括如下范围，例如cmc的约二十分之一至约五分之一；cmc的2-100倍；cmc的10-100倍；cmc的2-30倍；cmc的5-30倍；和cmc的10-30倍。而且，该量可以涉及赋形剂在肠中或者本领域已知的适合模型系统中的分散。以这种方式，配制在例如胶嚢中的量可以涉及给药所致浓度，相对于cmc而言。在特定的实施方式中，所给予的赋形剂的量是这样确定的，以便当被稀释至胃液或肠液中时，浓度小于赋形剂的cmc。上部胃肠道的容量可以估计如下禁食状态的胃，300-500ml;进食状态的胃，900ml;禁食状态的小肠，500ml;进食状态的小肠，900-1000ml;禁食状态的胃加共同给予的液体，500ml。DressmanandReppas，2000，//Ki"o-/"「2>oCorre/"/o/7s/"or"/70/Aj'//c，户ooW//T"er-so/u6/e"ru^，Eur.J.Pharm.Sci.11Supp2，Sn。在传统的方法中，该容量被浮见为相当于一杯水，约200ml。在另一种实施方式中，该量基于十二指肠和/或空肠和/或回肠中液体的体积。所给予的活性成分的量可以取决于临界胶团浓度的测量。临界胶团浓度可以在活性赋形剂稀释在任意适合的液体中之后加以测量，液体包括但不限于水、重水、含水緩沖溶液、緩冲或未緩冲盐水溶液、天然胃液、模拟胃液、天然肠液或模拟肠液。天然和模拟的胃和肠液可以来自未进食或进食状态。示范性才莫拟介质参见DressmanandReppas，/d.;andGaliaetal.,1998，A^s/w"/oi7o尸rar/ow/a/3di7"/7^!，Pharm.Res.15，698。适合的液体是禁食状态的模拟肠液(FaSSIF)。另一适合的液体是进食状态的模拟肠液(FeSSIF)。示范性FaSSIF和FeSSIF制剂参见表1。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>除了上述因素以外，本领域技术人员在关联体外测量与体内效应时还可以考虑其他因素。这类因素可以包括但不限于温度、酶的存在与否(例如脂酶)和受试者的机体大小。本领域已知的任意方法都可以用于测量临界胶团浓度，包括但不限于表面张力测量、荧光测量和近红外测量。例如参见TranandYu，2005，yVesr/"/Vsrecfi^ecf/Y^co//c/,orf力eSe/^j7/yea/2C^歸2.a，J.ColloidInterfaceSci.283，613。本发明化合物在适当药物组合物中的给药可以经由任意公认的粘膜给药方式进行。因而，给药可以经由例如口、鼻、局部、阴道、口腔、直肠或者肺或支气管，为固体、半固体、冻干粉末或液体剂型，例如片剂、栓剂、丸剂、软弹性与硬明胶胶嚢、粉剂、溶液、悬液或气雾剂等等，在特定的方面为适合于精确剂量简单给药的单位剂型。组合物将包括传统的药物载体、本发明的活性赋形剂、活性药物成分，另外可以包括其他药用成分、药物成分、载体、助剂等。"惰性"赋形剂可以包括例如药物级别的甘露糖醇、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸盐、掊酸丙酯、磷酸二钓等；崩解剂，例如交联羧曱基纤维素钠或其衍生物；润滑剂，例如硬脂酸镁等；和粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素醚衍生物等。这类组合物采取溶液、悬液、片剂、丸剂、胶嚢、粉剂、緩释制剂等形式。就口服给药而言，可以在营养学上公认的口服摄食用载体中给予本发明制剂，例如胶嚢、片剂、丸剂、软胶帽、粉剂、溶液、分散体或液体。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任意常用的介质。就口服液体制剂而言(例如悬液、酏剂和溶液)，可以使用含有例如水、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等的介质。可以使用载体制备口服固体(例如粉剂、胶嚢、丸剂、片剂和锭剂)，例如淀粉、糖类、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。也可以使用控释剂型。片剂可以借助压制或成形法制备，可选地使用一种或多种辅助成分。压制片可以如下制备，在适合的机械中压制活性成分的自由流动形式，例如粉末或颗粒，可选地混合有粘合剂(例如聚维酮，它是1-乙烯基吡咯烷-2-酮，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、交联羧曱基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂，成形片可以如下制备，在适合的机械中使被惰性液体稀释剂湿润过的粉碎化合物的混合物成形。片剂可以可选地被包衣或刻划，并且经过配制可以提供活性成分的控制释放，其中使用例如不同比例的羟丙基曱基纤维素，以提供所需的释放行为。软胶帽是含有亲脂性物质的特定例证，例如生育酚和多不饱和脂肪酸。制备胶帽的方法是本领域熟知的。例如参见US2005/0152971，其〃>开了带有暴露环形带的胶帽；美国专利No.5,317,849，其公开了软明胶包衣的片芯；美国专利No.5,089,270和5,213,738，其涉及有色药片上的透明明胶包衣；和美国专利No.4,820,524、4,966,771和4,867,983，其涉及明胶包衣的片芯。口服剂型可以包含半固体基质，它可选地进一步包含卵磷脂。口服剂型也可以是半固体基质，它包含多葡糖化甘油酯，可选地进一步包含卵磷脂。在生产片剂时可以向活性成分加入例如"惰性"赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、D-甘露糖醇等)、崩解剂(例如羧曱基纤维素钙等)、粘合剂(例如预胶化淀粉、阿拉伯胶、羧曱基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)、"活性，，赋形剂(例如聚乙二醇35蓖麻油、聚乙二醇4月桂基醚、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯等)等等，压制成形，在必要时借助本身已知的方法涂以包衣，使用本身已知用于达到味道掩蔽、肠溶或緩释目的的包衣基质。胶嚢可以是明胶胶嚢或多糖胶嚢，例如纤维素胶囊。本领域技术人员已知任意适合于制备胶嚢的明胶都可以用于制成明胶胶嚢，包括但不限于牛明胶、猪明胶、鱼明胶和纯鱼胶。在纤维素胶嚢中，成膜材料可以是纤维素聚合物，包括但不限于羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基纤维素钠和它们的混合物。胶嚢也可以从支链淀粉或其他葡聚糖制成，例如硬葡聚糖、聚乙烯醇、果胶、改性淀粉、藻酸盐(包括钠、铵、钾或钙的藻酸盐或藻酸丙烯)、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸、soligel、壳多糖、壳聚糖、果聚糖、elsinan、明胶、胶原、玉米蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白或者树胶，包括黄原胶、黄蓍胶、瓜儿胶、阿拉伯胶(acaciagum)、阿拉伯胶(Arabicgum)、槐树豆胶和伽替胶。改性淀粉可以特别是淀粉醚或氧化淀粉，更特别地是羟丙基化淀粉或羟乙基化淀粉。胶嚢可以采取药理领域已知的任意适合形式。例如，胶嚢可以是硬壳胶囊或软壳胶嚢。在一个特定的方面，胶嚢可以包含支链淀粉。在一种方式中，胶嚢可以是肠溶衣型。胶嚢也可以包括稳定剂，包括黄原胶、槐树豆胶、瓜儿胶和角叉菜胶，含量占膜的约0至约10重量％，优选约0.1至约2重量％。这类胶嚢和肠溶衣可以包括本领域已知的那些，例如下述美国专利No.6,887,307，其涉及支链淀粉胶嚢；美国专利No.6，849，269和美国专利No.6,761,901，其涉及脂质体原递送系统；美国专利No.6,752,953，其涉及非明胶的硬药物胶嚢；美国专利No.6,627,219，其涉及油性胶嚢；美国专利No.6，531，152，其涉及在指定胃肠部位立即释放的胶嚢；美国专利No.6,517,865，其涉及适合于胶嚢的聚合物膜；美国专利No.6，455，052,其涉及胶囊和片剂用藻酸包衣；美国专利No.6，331，316，其涉及适合于酸-敏感性药物的片剂肠溶衣；美国专利No.6,214,378，其涉及具有阳离子聚合物包衣和外部阴离子聚合物包衣的胶嚢；和美国专利No.5,447,729，其涉及多层药物递送系统。胶嚢可以被制成硬胶嚢，填充有粉末状或颗粒状药物成分，或者软胶嚢，填充有液体或悬液或半固体基质。硬胶嚢是如下生产的，混合和/或造粒活性成分与例如赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、结晶纤维素、D-甘露糖醇等)、崩解剂(例如低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素4丐、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠等)、"活性"赋形剂(例如聚乙二醇35蓖麻油、聚乙二醇4月桂基醚、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯等)、粘合剂(例如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基曱基纤维素等)、润滑剂(例如硬脂酸镁等)等等，再在从上述明胶、支链淀粉等制成的胶嚢中填充混合物或颗粒。纤维素可以是羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或者本领域已知的任意其他形式纤维素。软胶嚢是如下生产的，将活性成分溶解或悬浮在基质中(例如大豆油、棉子油、中链脂肪酸甘油三酯、蜂蜡等，含有"活性，，赋形剂(例如聚乙二醇35蓖麻油、聚乙二醇4月桂基醚、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯等))，再利用例如旋转填充机等在明胶片中密封所制备的溶液或悬液。传统硬胶嚢是借助浸蘸成形法用明胶制成的。浸蘸成形法基于热明胶溶液冷却凝固的能力。就药物胶嚢的工业制造而言，由于它的胶化、成膜和表面活性性质，明胶是优选的。典型的浸蘸成形法包括如下步骤，将模型针浸入热明胶溶液，从明胶溶液中取出针，冷却使附着在针上的明胶溶液凝固，干燥，从针上剥去所生成的外壳。浸蘸后溶液在模型针上的凝固是获得均匀厚度胶嚢外壳的关键步骤。在全自动工业明胶胶嚢机上，具有明胶涂层的针从下方转到上方，使附着在针上的明胶溶液干燥。当明胶冷却和凝固时，从针上剥去胶囊外壳，随后切割，连接嚢帽和囊体。浸蘸后明胶溶液在浸蘸针上的快速凝固对维持均匀的壁厚度而言是重要的。Murphy的美国专利No.2,526,683第一次描述了借助浸蘸包涂或浸蘸成形法制备曱基纤维素药用胶囊的过程。该过程的组成为将预加热至40-85匸的成嚢针浸入保持温度低于初始胶化温度的纤维素醚溶液，按预定抽出速度抽出针，然后将针放置在保持温度高于胶化温度的烘箱中，先使针暴露于较低温度，再逐渐暴露于较高温度，直至膜千燥。然后剥去干燥的胶嚢，切割成一定大小，将嚢体和嚢帽装配在一起。不过，这些曱基纤维素胶嚢不能在可接受的时间内在体温下溶解在胃肠液中。Sarkar的美国专利No.4,001,211描述了使用热胶化纤维素醚的药用胶嚢，例如曱基纤维素和羟丙基甲基纤维素。Sarkar的胶嚢是借助针浸蘸包涂法制备的，掺合水溶性甲基与C广C3羟基烷基纤维素醚，得到本质上牛顿浸蘸包涂溶液。掺合低粘度甲基纤维素与羟丙基曱基纤维素提供特别适合的浸蘸溶液性质、凝1^产出强度和胶嚢溶解速率。Muto的美国专利No.4，993，137涉及制造从改性Sarkar甲基纤维素醚制成的胶囊。Muto公开了将被溶液包涂的针浸入热控水中使溶液胶化的过程。Grosswald等人的美国专利No.5，698，155描述了制造药物胶囊的方法和设备。该方法使用热胶化纤维素醚组合物的水溶液，以胶嚢体针和胶嚢帽针作为模型。该方法进一步牵涉加热这些针，将针浸入含有纤维素的水溶液，导致溶液凝固在针的表面上，取出针，干燥所包涂的针，形成胶嚢体和胶嚢帽。胶嚢和其他剂量递送装置可以从支链淀粉制成。支链淀粉是一种天然的粘性、水溶性多糖，它是通过使某些酵母生长在淀粉糖浆上而细胞外生成的。它具有良好的成膜性质、特别低的氧渗透性和在50%RH下约12%的水分。美国专利No.4，623，394描述了一种成形胶囊，本质上由支链淀粉和杂甘露聚糖的組合组成，它在含水条件下具有受控的崩解速率。JP5-65222-A描述了一种软胶嚢，能够使其中包封的易氧化物质稳定，容易溶解，并且能够经受沖压生产法。该软胶嚢是如下得到的，掺合一种胶嚢膜底物、例如明胶、琼脂或角叉菜胶与支链淀粉。美国专利No.3,784，390公开了支链淀粉与直链淀粉、聚乙烯醇或明胶的某些混合物可以借助压制成形或高温挤出法或者从其水溶液中蒸发水分生成成形体、例如膜或包衣而成形。美国专利No.4,562,020公开了生产自我承载葡聚糖膜的连续过程，例如支链淀粉或elsinan，包括将葡聚糖水溶液浇在经过电晕处理的环形耐热塑料带的表面上，千燥带子上的葡聚糖溶液，再释放所得自我承载葡聚糖膜。JP-60084215-A2公开了固体药物用膜包衣组合物，在固体成分上具有改进了的粘合性质。该膜是如下得到的，向支链淀粉掺入膜包衣基质材料，例如甲基纤维素。JP-2000205-A2公开了用于软胶嚢的含有香料的包衣。该包衣是如下得到的，向含有油性香料和表面活性剂的支链淀粉溶液加入多元醇，表面活性剂例如具有高HLB的糖酯。美国专利No.3，871，892描述了支链淀粉酯的制备，在适合的溶剂和/或催化剂的存在下使支链淀粉与脂族或芳族脂肪酸或它们的衍生物反应。支链淀粉酯可以借助压制成形或高温挤出法或者从它们的溶液中蒸发溶剂生成成形体、例如膜或包衣而成形。美国专利No.3,873,333公开了如下制备的橡皮骨或糊剂，将支链淀粉酯和/或醚溶解或均匀分散在水或水与丙酮的混合物中，用量在溶剂的5%与40%之间。美国专利No.3，997，703公开了多层成形塑料，具有支链淀粉层和由烯烃和/或乙烯化合物的均聚物与共聚物、聚酯、聚酰胺、纤维素、聚乙烯醇、橡胶盐酸盐、纸或铝箔组成的层。GB1，533，301描述了提高支链淀粉耐水性的方法，该方法向支链淀粉加入水溶性二醛多糖。GB1559644也描述了提高支链淀粉物品耐水性的方法。该改进物品是借助如下过程制造的，该过程包括使(a)支链淀粉或其水溶性衍生物与(b)多糖醛酸苷或其水溶性盐的混合物或成形组合物与二价或多价金属离子的水和/或醇溶液接触。WO01/07507—般性描述了支链淀粉膜组合物和凝固系统。US2005/0249676公开了向支链淀粉溶液加入凝固系统，有利于利用浸蘸成形法生产硬胶嚢。Yamamoto等人的美国专利No.5，756，公开了一种胶嚢外壳，含有79.6-98.7重量％的羟丙基曱基纤维素(HPMC)作为水溶性纤维素衍生物基质、0.03-0.5重量％的角叉菜胶作为胶化剂和0.14-3.19重量％的钾离子和/或钙作为共胶化剂。该胶囊外壳是如下制备的，利用传统的浸渍成形法，在水中掺合HPMC与角叉菜胶，形成水溶液，再干燥该水溶液，形成胶嚢外壳。US2003/01040477>开了制造非明胶石更胶嚢的方法，借助热熔化法在模型中熔化成嚢组合物。在向模型中插入预热研棒后，形成胶嚢外壳。由研棒所施加的压力确保所熔化的成嚢组合物均匀包涂在研棒上。然后从模型中取回研棒，取下所包涂的成嚢组合物，随后干燥，除去研棒，成为胶嚢外壳。该方法不需要制备水性成嚢组合物，这节约了时间，比浸蘸成形法相比提高了绩效。US2004/0265384公开了可溶性膜形成用组合物，包含来自豆科植物根瘤菌(^/zo6/咖Zegu/i/wsori/iz/)的部分水解的外型多糖YAS34。该多糖也被称为Soligel。'384申请向YAS34加入另外一种凝固剂，以提高制造期间的工作温度。US2005/0196437公开了物理诱发的淀粉水解产物、增塑剂与具有高模数和优异韧性膜的胶化剂的掺合物，用于制造无明胶硬胶嚢。本发明制剂可以复合有能够被摄食的生理学上可接受的材料，包括但不限于食品，包括但不限于食品条、饮料、粉末、谷类、蒸煮食品、食品添加剂和糖果。当组合物被掺入到各种介质中时，例如食品，它可以简单地被口服摄食。食品可以是饮食添加物(例如快餐或正餐饮食添加物)，或者尤其就动物而言，包含营养饲料(例如当被掺入到基本动物饲料中时)。接受药物成分的被给药者可以是人，不过也特別涵盖兽医用途。就直肠给药而言，本发明组合物可以被提供为栓剂、灌肠用溶液或者其他适宜的敷贴形式。栓剂可以具有适合的基质，包含例如可可脂或水杨酸盐。阴道给药制剂可以呈现阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂，除了活性成分以外还含有本领域已知的适当栽体。一般而言，依赖于所预计的给药方式，药学上可接受的组合物将含有约1至约99重量％的ABCG2抑制剂、1至约99重量％的活性药物成分和99至1重量％的适合的"惰性"药物赋形剂。在具体的实例中，组合物将含有约5至75重量y。的活性药物成分或其药学上可接受的盐，余量为适合的药物赋形剂，包括抑制ABCG2的活性赋形剂。在另一具体实例中，活性赋形剂小于组合物重量的50%，重量基于组合物的大约全部而言。液体药学上可给药的组合物可以例如如下制备，将活性药物成分(约0.5%至约20%)或其药学上可接受的盐和药物助剂、包括本发明的活性赋形剂溶解、分散等在载体中，例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等，由此形成溶液或悬液。如果需要的话，本发明的药物组合物也可以含有少量辅助物质，例如湿润或乳化剂、pH緩冲剂、抗氧化剂等，例如柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、丁基化羟基甲苯等。制备这类剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或者将是显而易见的,例如参见Remington'sPharmaceuticalSciences,20thEd.，(MackPublishingCompany,Easton，Pa.，2000)。所要给药的组合物无论如何将含有就疾病的治疗而言在治疗上有效量的活性成分或前体药物或其药学上可接受的盐。正如本文所用的，可以使用在传统上用作制剂原料的各种有机或无机栽体物质作为药理学上可接受的载体。例如，固体制剂可以提到赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；液体制剂可以提到溶剂、溶解助剂、悬浮剂、等渗剂和緩冲剂；等等。在必要时，也可以使用制剂添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。"惰性"赋形剂的具体实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧曱基纤维素钠、阿拉伯胶、支链淀粉、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、偏硅酸镁铝等。润滑剂的具体实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。粘合剂的具体实例包括预胶化淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶、曱基纤维素、羧甲基纤维素、羧曱基纤维素钠、结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂的具体实例包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质硅酸酐、低取代的羟丙基纤维素等。溶剂的具体实例包括注射用水、生理盐水、林格氏溶液、酒精、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油、棉子油等。溶解助剂的具体实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸节基酯、乙醇、三氨基曱烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、乙酸钠等，悬浮剂的具体实例包括表面活性剂，例如硬脂基三乙醇胺、月桂基疏酸钠、氨基丙酸月桂基酯、卵磷脂、苯扎氯铵、千索氯铵、甘油单硬脂酸酯等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等；聚山梨醇酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。等渗剂的具体实例包括氯化钠、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、葡萄糖等。緩沖剂的具体实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。防腐剂的具体实例包括对-羟基苯甲酸酯、氯丁醇、节醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。抗氧化剂的具体实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸盐等。着色剂的具体实例包括水溶性食用焦油染料(例如食品色素，例如食品红No.2与3、食品黄No.4与5、食品蓝No.1与2等)、水不溶性Lake染料(例如上述水溶性食用焦油染料的铝盐等)、天然色素(例如P-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红等)等等。甜味剂的具体实例包括糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜、乙酰舒泛钾、三氯蔗糖、stevia等。当活性药物化合物是盐、并且优选避免化合物的盐形式与水接触时，化合物可以与活性赋形剂等干燥混合，得到硬胶囊。本文所用的"肠溶衣"包含聚合材料或者包裹药芯的材料。本发明的适合的肠溶衣将在低于4.5的pH水平下没有显著的溶解。适合于本发明的肠溶衣包括本领域已知的肠溶衣聚合物，例如羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯(HPMCP-HP50，USP/NF220824HPMCP-HP55，USP/NF型200731和HP55S;ShinEtsuChemical)、聚乙酸乙烯酯邻苯二酸盐(Coateric,ColorconLtd.)、聚乙酸乙烯酯邻苯二酸盐(Sureteric,Colorcon,Ltd.)和乙酸邻苯二曱酸纤维素(Aquateric,FMCCorp.)等。一方面，肠溶衣将使用甲基丙烯酸共聚物。活性药物化合物的剂量取决于年龄、体重、一般健康条件、性别、饮食、给药时间、给药方法、廓清率、药物组合、接受治疗的患者的疾病水平和其他因素。尽管剂量因目标疾病、条件、给药受试者、给药方法等而异，不过就作为成人本质性高血压治疗剂口服给药而言，每日剂量为0.l-100mg，在具体的实例中在单一剂量中给药或者分2或3份给药。另外，因为本发明的"活性"赋形剂有优越的安全性，它们可以被长期给药。本发明的活性药物成分与"活性"赋形剂的组合可以与药物成分联合使用，例如糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、抗高血脂剂、抗动脉硬化剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、利尿剂、抗痛风剂、抗血栓剂、抗炎剂、化疗剂、免疫治疗剂、骨质疏松治疗剂、抗痴呆剂、勃起功能障碍改善剂、尿失禁/尿频治疗剂等(以下简称为联合药物)。在这类场合中，本发明组合物和联合药物的给药时机是不受限制的，只要联合本发明组合物和联合药物。作为这类给药的方式，例如可以提到(l)同时配制本发明组合物和联合药物所得单一制剂的给药，(2)单独配制本发明组合物和联合药物所得两种制剂借助单一给药途径的同时给药，(3)单独配制本发明组合物和联合药物所得两种制剂借助相同给药途径的时间交错给药，(4)单独配制本发明組合物和联合药物所得两种制剂借助不同给药途径的同时给药，(5)单独配制本发明组合物和联合药物所得两种制剂借助不同给药途径的时间交错给药，例如按照先本发明组合物再联合药物的顺序给药或者按照相反的顺序给药，等等。联合药物的剂量可以适当地基于临床采用剂量来确定。本发明组合物与联合药物的混合比例可以适当地根据给药受试者、给药途径、目标疾病、条件、组合和其他因素来选择。在给药受试者是人的情况下，例如联合药物可以使用0.01至100重量份每重量份本发明化合物。本发明的"活性"赋形剂可以与已知的抗癌剂联合给药。这类已知的抗癌剂包括如下雌激素受体调控剂、雄激素受体讽控剂、芳构化酶抑制剂、类视黄酸受体调控剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、异戊烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、DM曱基转移酶抑制剂和其他血管生成抑制剂。确切的血管生成抑制剂选自由酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生生长因子抑制剂、成纤维细胞衍生生长因子抑制剂、血小板衍生生长因子抑制剂、醒P(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-a、白介素-12、戊聚糖多硫酸盐、环加氧酶抑制剂、羧基酰氨基三唑、使君子抑素A-4、角鲨胺、6-0-(氯乙酰基-氨曱酰基)-烟曲霉醇、沙利度胺、血管抑素、肌钙蛋白-1和血管内皮生长因子(VEGF)抗体。确切的雌激素受体调控剂是他莫昔芬和雷洛昔芬。"雌激素受体调控剂"表示干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物，与机理无关。雌激素受体调控剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、伊多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬(toremifene)、氟维司群(fulvestrant)、4-[7-(2，2-二甲基-l-氧代丙氧基-4-甲基_2一[4一[2_(i-哌啶基)乙氧基]苯基]—2H-l-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二曱基丙酸酯、4，4，-二羟基二苯酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。"雄激素受体调控剂"表示干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物，与机理无关。雄激素受体调控剂的实例包括非那雄胺(finasteride)和其他5a-还原酶抑制剂、尼鲁米特(nilutamide)、氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、利阿峻(liarozole)和乙酸阿比特龙(abiraterone)。"类视黄酸受体调控剂"表示干扰或抑制类视黄酸与受体结合的化合物，与机理无关。这类类视黄酸受体调控剂的实例包括贝沙罗汀(bexarotene)、维A酸(tretinoin)、13-顺式-视黄酸、9-c/s-视黄酸、oc-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4，-羟基苯基)视黄酰胺和N-4-羧基苯基视黄酰胺。"细胞毒性剂"表示主要通过直接干扰细胞功能发挥导致细胞死亡或者抑制或干扰细胞减数分裂的化合物，包括烷基化剂、肿瘤坏死因子、插入剂(intercalator)、微管蛋白抑制剂和拓朴异构酶抑制剂。细胞毒性剂的实例包括但不限于替拉扎明(tirapazimine)、sertenef、肿瘤坏死因子(cachectin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、他索纳明(tasonermin)、氯尼达明(lonidamine)、卡柏(carboplatin)、六甲蜜胺(altretamine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、二溴收矛醇(dibromodulcitol)、雷莫司汀(ranimustine)、福莫司汀(fotemustine)、奈达柏(nedaplatin)、奥沙、禾'J4白(oxaliplatin)、替莫峻胺(temozolomide)、heptaplatin、雌莫司汀(estramustine)、英丙舒凡(improsulfan)、托西酸盐(tosilate)、曲磷胺(trofosfamide)、尼莫司汀(nimustine)、二溴螺氯铵(dibrospidiumchloride)、嘌嗜替派(pumitepa)、洛拍(lobaplatin)、沙铂(satraplatin)、甲基丝裂霉素(profiromycin)、施柏锭(cisplatin)、伊罗夫文(irofulven)、dexifosfamide、c/s-胺二氯(2-曱基-吡啶)铂、节基鸟嘌呤、葡磷酰胺(glufosfamide)、GPXIOO、(^€，-双-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]-四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3,7-二曱基黄嘌呤、佐柔比星(zorubicin)、伊达比星(idarubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、比生群(bisantrene)、托米蒽釅(mitoxantrone)、p比柔比星(piraruMcin)、败萘非特(pinafide)、戊柔》匕星(valrubicin)、氛柔t匕星(amrubicin)、抗瘤酮(antineoplaston)、3，-去氨基-3，-吗啉代-13-脱氧-lO-羟基洋红審素、安秀卩審素(annamycin)、力口柔t匕星(galarubicin)、依利奈法德(elinafide)、MEN10755和4-去曱氧基-3-去氨基-3-氮杂环丙烷基-4-甲磺酰基-柔红霉素(参见W000/50032)。微管蛋白抑制剂的实例包括哌唑嗪、硫酸长春地辛、3，，4，-二脱氢-4，-脱氧-8，-正长春花碱、多西他奇(docetaxol)、根霉素(rhizoxin)、多拉司他汀(dolastatin)、米伏布林(mivobulin)、伊西酸盐(isethionate)、auristatin、西马多丁(cemadotin)、RPR109881、BMS184476、长春氟宁(vinflunine)、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(-3-氟-4-曱氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。拓朴异构酶抑制剂的一些实例有拓朴替康、hycaptamine、伊立替康(irinotecan)、卢比替康(rubitecan)、6-乙氧基丙酰-3'，4'-0-外-亚苄基教酒菌素、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、l-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3，，4，b，7]--引溱并[1，2b]会啉-10，13(9H，15H-)二酮、勒托替康(lurtotecan)、7-[2-(N-异丙基氨基)-乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPIllOO、B则915、BN80942、碌酸依托泊脊、替尼泊香(teniposide)、索布佐生(sobuzoxane)、2，-二甲基氨基-2，-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]呼唑-1-酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)-乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，+六氢呋喃并(3，，4，，6，7)秋水仙(2，3-d)-l，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚曱二氧基)-5-曱基-7-羟基-8-曱氧基苯并[c]-菲啶鎗、6，9-双[(2-氨基乙基)-氨基]苯并[g]isoguinoline-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基曱基)-6H-吡唑并[4，5，l-de]吖啶-6-酮、N-[l-[2(二乙基氨基)乙基氨基]+甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]曱酰胺、N-(2-(二曱基氨基)乙基)吖啶-4-酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2-，l-c]会淋一7—酉同和地美司納(dimesna)。"抗增殖剂，，包括反义腿和腿寡核苷酸，例如G3139、0画98、RVASKRAS、GEM231和IM3001，和抗代谢产物，例如依诺他滨(enocitabine)、卡莫氟(carmofur)、替加氟(tegafur)、喷司他汀(pentostatin)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、三曱曲沙(trimetrexate)、氟达拉滨(fludarabine)、卡培他滨(capecitabine)、力口洛他滨(galocitabine),阿糖胞苦酉旨(cytarabineocfosfate)、fosteabinesodiumhydrate、雷替曲26塞(raltitrexed)、paltitrexid、乙嗜替氟(emitefur)、塞峻吹林(tiazofurin)、脱氧氮杂胞苷(decitabine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、培美曲塞(pemetrexed)、nelzarabine、2，-脱氧-2，-亚甲基胞苷、2，-氟亚甲基-2，-脱氧-胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N，-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油-B-L-甘露-p比喃庚糖基〗-腺噪呤、aplidine、ecteinascidin、曲沙他滨(troxacitabine)、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氩-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、丙氨菌素、11-乙酰基-8-(氨甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-曱氧基-14-氧杂-l，l-l-二氮杂四环(7.4.1.0.O)-十四碳-2，4,6-三烯-9-基乙酸酯、八氢p引溱三醇(swainsonine)、洛美曲索(lometrexol)、右丙亚胺(dexrazoxane)、曱硫氨酸酶、2，-氰基-2，-脱氧-N4-棕榈酰-l-B-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。"HMG-CoA还原酶抑制剂"表示3-羟基-3-曱基谷氨酰-CoA还原酶的抑制剂。对HMG-CoA还原酶具有抑制活性的化合物可以利用本领域熟知的测定法容易地加以鉴别。例如，参见在美国专利No.4，231，938第6栏和W084/02131第30-33页中描述或引用的测定法。术语"HMG-CoA还原酶抑制剂"和"HMG-CoA还原酶的抑制剂"在用于本文时具有相同含义。HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀与细胞程序死亡诱导剂丁酸盐的组合可以用于抗肿瘤效应。可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀(MEVAC0Rtm;参见美国专利No.4,231,938;4,294,926;4，319，039)、辛伐他汀(Z0C0Rtm;参见美国专利No.4,444,784;4，820，850;4，916，239)、普伐他汀(PRAVACH0LTM;参见美国专利No.4,346,227;4,537,859;4,410,629;5，030，447和5，180，589)、氟伐他汀(LESC0LTM;参见美国专利No.5，354，772;4,911,165;4,929,437;5,189,164;5,118,853;5，290，946;5，356，896)、阿托伐他汀(LIPIT0RTM;参见美国专利No.5,273,995;4，681，893;5，489，691;5，342，952)和西伐他汀(也称为利伐他汀和BAYCH0LTM;参见美国专利No.5，177，080)。本文所用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的所有药学上可接受的内酯和开环酸形式(也就是其中内酯环打开生成游离酸)以及盐和酯形式。这类盐、酯、开环酸和内酯形式的使用都包括在本发明的范围内。在可能存在开环酸形式的HMG-CoA还原酶抑制剂中，盐和酯形式可以在确切的实例中是从开环酸生成的，所有这样的形式都包括在本文所用的术语"HMG-CoA还原酶抑制剂"的含义内。特别地，HMG-CoA还原酶抑制剂可以选自洛伐他汀和辛伐他汀。具体实施方式提供下列实施例阐述发明，不被解释为对其的限制。在实施例和发明说明书的其它部分，化学符号和术语具有它们的普通和惯用含义。术语包含应当被解读为包括所组成和本质上组成的小组。在实施例中，如同本申请其它部分，分子式、分子量和乙氧基化或丙氧基化程度的数值为平均值。温度为摄氏度，另有指示除外。组分的量为基于所述标准的重量百分比；如果没有描述其他标准，那么推断为组合物的总重量。将被理解的是，可以制备大量其他制剂，而不背离本发明的精碎申和范围。实施例1赋形剂在ABCG2-转导细胞中的效应方法就构造表达人ABCG2或绿荧光蛋白(GFP)的MDCK-II细胞而言，在实验之前48h,用含有人ABCG2或GFPcDNA的重组腺病毒感染MDCK-II细胞。在预热的转运緩沖液中预温育ABCG2或GFP-转导细胞达15min。随后，向顶部腔室加入含有[3H]-米托蒽醌(MTX)的转运緩沖液。允许放射性标记底物在37C下蓄积2h，其中含有或没有适当浓度的药物赋形剂20pMGF120918或5pMPSC833。用冰冷的转运緩冲液洗涤细胞，停止反应。使细胞溶解，然后转移溶胞产物至液体闪烁计数器，测量放射性。结果图1显示药物赋形剂对MTX在GFP和ABCG2转导MDCK-I1细胞中的蓄积的效应，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚乙二醇35蓖麻油和环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26。为了消除内源性P-gp的影响，在2h温育期间加入PSC833(P-gp抑制剂)，用GF120918(共同的ABCG2和P-gp抑制剂)处理的样品除外，没有加入PSC833。GF120918明显增加MTX在ABCG2-转导细胞中的蓄积(1.4倍于对照)，而没有观察到对GFP-转导细胞的一致效应。聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯在任意浓度下都没有增加MTX在ABCG2-转导细胞中的蓄积。相反，聚乙二醇35蓖麻油在50jiM下增加ABCG2-转导细胞中的蓄积1.3倍于对照。而且，环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)3,.5(PEO)26也在20和100pM下显著增强ABCG2-转导细胞中的蓄积1.9倍于对照。因此，这些结果清楚地表明，聚乙二醇35荒麻油和环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)"(PPO)395(PEO)26显著抑制ABCG2功能。实施例2药物赋形剂对ABCG2功能的抑制效应使用ABCG2-表达性膜囊，对所报道的临界胶团浓度或附近的11种药物赋形剂进行[3H]-雌酮-3-硫酸盐(E1S)摄取的测量。检查了表2的十一种药物赋形剂在它们的cmc下对ABCG卩功能的效应。也研究了药物赋形剂的ABCG2抑制机理。从HEK293细胞制备膜囊，其具有高水平的ABCG2表达。在有和没有表2前十一种赋形剂的存在下检查E1S向这些膜嚢中的摄取。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>在接近cmc的浓度下观察"活性"赋形剂的ABCG2抑制效应。表3显示每种赋形剂所报道的cmc值和所测量的cmc值。实验结果如图2所示。聚乙二醇35蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇4蓖麻、环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26和环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)2(PPOU(PEO)2减少ABCG2-介导的E1S摄取至小于对照的40%。聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯甘油三羟基硬脂酸酯和维生素ETPGS抑制40-70°/。。LM和泊咯沙姆188具有很少或没有效应。这些结果提示，几乎所有所测试的赋形剂都对ABCG2具有抑制效应。泊咯沙姆188既不影响P-gp的功能也不影响ABCG2转运蛋白的功能。基于这种筛选试验的结果，我们把赋形剂分为弱抑制性(摄取>40%)和强抑制性(摄取<40%)。因而，使用ABCG2-表达性膜嚢，在所报道的临界胶团浓度(cmc)附近的11种药物赋形剂的存在下测量[3H]-雌酮-3-硫酸盐(ElS)的摄取。11种赋形剂中有十种，也就是除了泊咯沙姆188以外，都减少E1S的摄取。这种减少关于聚乙二醇35蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇4月桂基醚、环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26和环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)2(PPO),。(PEO)2是特别突出的(摄取变得不大于40%)。实施例3药物赋形剂cmc的测量嚢的研究揭示了cmc是重要的因素。因此，我们通过测量在转运緩冲液中的表面张力，检查上面所用11种和其他赋形剂的cmc。图3显示聚乙二醇4月桂基醚在不同浓度下对表面张力的示范效应。在其以上不再有表面张力改变的浓度被视为cmc。表3显示通过如图3测量表面张力所测定的赋形剂的cmc，和我们用作参照值的文献报道cmc。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>表格中，n.d.表示未测定。尽管存在轻微的差异，不过所测量的cmc值一般是与文献所报道的参照值是一致的。不过就LM而言，我们发现明显高于文献所报道的数值。实施例4所选择的赋形剂的ICs。和HILL系数基于实施例2所得结果，选择六种赋形剂测定抑制ICs。和协同性。评价和测定这些赋形剂的ICs。值和它们对ABCG2功能的抑制作用方式。图4显示聚乙二醇35蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26、环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)2(PPO)4。(PEO)2和聚乙二醇4月桂基醚对E1S摄取进入嚢的剂量应答效应。结果以平均值±SE表示(n-3)。这些S形曲线在HiU系数n=1下没有良好的适配性。因而，我们测定Hill系数，与IC5。值一起显示在表4中。表4具体显示聚乙二醇35蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯和聚乙二醇4月桂基醚对ABCG2-介导E1S摄取的ICs。，分别为14.4±1.9、47.6±2.0和77.5±4.lpM。它们的Hi11系数分别为2.0±0.6、5.8土1.3和3.1±0.6，提示了这些赋形剂在ABCG2功能抑制上的正协同性。这类协同性与赋形剂的溶解行为是一致的。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>实施例5所选择的赋形剂对ABCG2功能的抑制作用方式我们从实施例4所得结果评价了实施例4赋形剂的抑制方式。计算赋形剂在接近ICs。值的浓度下的ABCG2抑制L和V,。然后，比较这些数值和在没有赋形剂的存在下所得数值。结果如图5和表5所示。表5中，括号中的数值是没有赋形剂的对照。结果以平均值±SE表示(n=3)。乙，因每种赋形剂的使用而降低，但是L值很少有变化。这意味着聚乙二醇35蓖麻油和其他所测试的赋形剂的抑制方式是非竟争型的。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>实施例6在体外米托蒽醌在细胞中的蓄积在细胞内蓄积研究中进一步鉴定赋形剂对ABCG2的抑制效应。准备过度表达ABCG2的MDCK-II细胞(BCRPMDCK-II)和作为对照的过度表达绿荧光蛋白(GFP)的MDCK-II细胞(GFPMDCK-II)。使用米托蒽醌作为底物。测定在有或没有赋形剂存在下的细胞内米托蒽醌蓄积。2hr后，在P-gp抑制剂PSC833的存在下测量，BCRPMDCK-II细胞与GFPMDCK-II相比大大减少了米托蒽醌蓄积。减少了的蓄积明显被GF120918处理所逆转。图6显示环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26、聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯对细胞内米托蒽醌蓄积的效应。所有这些赋形剂在嚢研究中都显著抑制ABCG2。环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)"和聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35增加米托蒽醌在BCRPMDCK-II中的蓄积，提示了这些赋形剂可能抑制ABCG2功能。另一方面，在聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯处理后米托蒽醌在BCRPMDCK-II中的蓄积没有显著差异，它不抑制BCRPMDCK-II中的ABCG2。因而，有些赋形剂可能在嚢研究和细胞研究中具有不同的ABCG2抑制效应。实施例7细胞内蓄积为了发现能够抑制ABCG2的赋形剂，我们在没有或有赋形剂的存在下使用BCRPMDCK-II和GFPMDCK-II细胞进行细胞内蓄积研究。使用米托蒽醌作为底物。为了消除内源性P-gp的效应，在PSC833的存在下进行本实验。图7显示15种赋形剂对米托蒽醌在BCRPMDCK-II和GFPMDCK-II细胞中的蓄积的效应。在它们的cmc以下使用全部赋形剂，因为在它们的cmc以上，赋形剂生成胶团，它们能够作用于底物，结果可能降低米托蒽醌在实验介质中的有效浓度。不生成胶团的赋形剂使用低于500pM的浓度，例如丙二醇、甘油三乙酸酯和油酸乙酯。五种赋形剂聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)39.5(PEO)26和月桂基聚乙二醇醚显著增加米托蒽醌在BCRPMDCK-II细胞中的蓄积。聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)39.5(PEO)26和月桂基聚乙二醇醚是特别有效的，增加以相似于GF120918的方式增加蓄积。这些结果提示了这五种赋形剂能够抑制ABCG2。而且，为了研究赋形剂对P-gp的抑制效应，我们也使用P-gpMDCK-II细胞进行15种赋形剂的细胞内蓄积研究。仍然使用米托蒽醌作为底物。P-gpMDCK-II细胞证明与GFPMDCK-II细胞相比大大减少了米托蒽醌蓄积，这明显被PSC833处理所逆转。PSC833也逆转米托蒽醌在GFPMDCK-II细胞中的蓄积，因为抑制MDCK-II中的内源性P-gp功能。图8显示15种赋形剂对米托蒽醌在P-gp与GFPMDCK-II中的蓄积的效应。在这15种赋形剂中，有十种赋形剂、也就是聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35、聚氧乙烯甘油三羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26、维生素ETPGS、月桂基聚乙二醇醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯和PEG-32甘油月桂酸酯增加米托蒽醌在P-gpMDCK-II细胞中的蓄积，提示了这十种赋形剂能够抑制P-gp功能。这些赋形剂也增加米托蒽醌在GFPMDCK-II细胞中的蓄积，因为抑制内源性P-gp。这些数据提示，有些赋形剂既能抑制ABCG2也能抑制P-gp,有些赋形剂仅能抑制P-gp。不局限于任意特定机理，赋形剂对ABCG2和P-gp的不同效应可能由这两种转运蛋白的溢出机理差异所致。已有报道P-gp溢出底物发生自月旨质双层。ShapiroAB，LingV，(1995)Wee〃&〃0/7o"，"a73S/7ort6//7i/r//7ed尸-^7yco/7rofe//7.JBiolChem:270，16167;ShapiroAB,CorderAB，LingV，(1997)/^//c"""/"-"^'"""oecA"fra/7，rtowf^e///7/d6/7syer.EurJBiochem:250，115。ABCG2溢出可能具有另一种机理。特别地，有两种实验支持了ABCG2-介导溢出发生自胞质的假设。首先，若干赋形剂、特别是聚氧乙烯40硬脂酸酯、维生素ETPGS、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯和聚氧乙烯甘油三羟基硬脂酸酯在嚢测定法中抑制ABCG2，而这些赋形剂在完整细胞测定法中不抑制ABCG2。因而，这些赋形剂在足够高的水平下既能抑制ABCG2也能抑制P-gp。我们认为，可以达到足以到达脂质双层、也就是抑制P-gP的赋形剂浓度水平，但是与此同时在胞质中的水平仍然很低，不足以抑制ABCG2。其次，在米托蒽醌在P-gp与BCRPMDCK-II细胞中的最初蓄积的时间过程中，PSC833显著增加米托蒽醌在P-gpMDCK-II细胞中的蓄积达最初5min。PSC833也轻微增加在GFPMDCK-II细胞中的蓄积，这可能由内源性P-gp的抑制所致。相反，GF120918处理对米托蒽醌的最初蓄积在BCRP与GFPMDCK-II细胞之间没有显著差异。PSC833和GF120918明显增加米托蒽醌蓄积达lhr,分别抑制P-gp和BCRPMDCK-II。这些数据提示了P-gp具有比ABCG2更快的运动。作为替代选择，ABCG2-介导的米托蒽醌溢出机理可能不同于P-gp-介导的溢出。酶测定法，在BCRP、P-gp和GFPMDCK-II细胞中测量若干抑制ABCG2的赋形剂、特别是环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35、脱水山梨醇单月桂酸酯和月桂基聚乙二醇醚对细胞内ATP水平的效应。这些数据如表6所示，为平均值±5.0(n-3)。使用叠氮化钠作为阳性对照，在所有细胞系中明显减少细胞内ATP。另一方面，任意五种赋形剂在任意细胞系中对细胞内ATP水平都没有显著效应。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>实施例9体内给药后的血浆水平、AUC和廓清对野生型和雌性6ci77JK0小鼠口服给予拓朴替康(lmg/kg)。我们然后测定拓朴替康的血浆浓度，作为时间的函数(图9)。结果为测量值的平均。根据血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)测量口服给予的拓朴替康的生物利用度，在6ci7^K0小鼠中比在野生型小鼠中高五倍，提示了拓朴替康是良好的ABCG2底物。从药物蓄积研究我们发现，三种赋形剂强烈地抑制ABCG2，也就是环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯和月桂基聚乙二醇醚。在本研究中，我们选择环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)39.5(PEO)26作为供试赋形剂。我们在拓朴替康(lmg/kg)的口服给药之前15min对野生型和6crA7KO小鼠口服给予供试赋形剂或载体(磷酸盐緩沖盐水)。我们然后测定拓朴替康的血浆浓度，作为时间的函数。这种结果如图10所示，血浆拓朴替康的AUC如表7所示，显示n-3的平均值±SD。用星号标记与对照相比的显著性差异(p<0.05)，n.s.表示没有显著性差异。在野生型小鼠中，供试赋形剂显著增加拓朴替康的血浆浓度，而它不影响6cr/^K0小鼠(图10和表7)。因而，在野生型小鼠中，供试赋形剂增加AUC达大约两倍于对照(表7)，提示了环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)39.5(PEO)26通过抑制ABCG2提高拓朴替康的口服吸收。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>也静脉内给予拓朴替康，供对比。在拓朴替康(lmg/kg)的静脉内给药之前15min对野生型和6"/^K0小鼠口服给予环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26。我们然后测定拓朴替康的血浆浓度，作为时间的函数。这些结果如图11所示，血浆拓朴替康的AUC如表8所示。该赋形剂在这些条件下对拓朴替康的血浆水平没有显著差异。这些结果提示了口服给予的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物;(PE0)26(PP0)39.5(PEO)26不影响拓朴替康在其静脉内给药后的系统吸<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>而且，为了评价环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)"(PPO)E(PEOK处理的肠ABCG2抑制作用，我们计算了Fa*Fg，其中Fa是肠吸收，Fg是肠代谢。Fa和Fg的产物是没有进一步在肝中代谢的药物的系统前生物利用度。在表10中，我们显示从表7和8数据计算的廓清值。我们利用Eh-CL丽,血液/Qh测定Fa*Fg,其中Qh是5.4(L/h/kg)。也列出相对于野生型对照的倍数变化。这些数据表明，口服给予的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)3,.5(PEO)26明显增加野生型小鼠中的Fa*Fg。另一方面，6crWK0小鼠中的Fa*Fg不受影响。这些结果支持了口服给药的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)"PPO)39.5(PEO)26的肠ABCG2抑制作用。表10FEhFhFaxFg倍数变化野生型0.120.370.630.19(1)濃WK00.270.220.780.351.8野生型+环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26(p.o.)0.200.300.700.291.55ci7^K0+环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；(PEO)26(PPO)395(PEO)26(p.o.)0.280.190.820.34实施例10伊利替康基质胶嚢的制备方法就每次制备而言，在磁搅拌下使适量所选择的赋形剂、例如聚乙二醇35蓖麻油在60"C下熔化。借助手工吸移管(例如Brand-Transferpettor等)抽取所需量的熔化赋形剂(30mg)，加入到所需量的伊利替康(500mg)中。在60X:下将药物分散在熔化基质中，磁搅拌两小时。可选地，可以加入聚乙二醇等以帮助分散。然后利用手工吸移管将由上述过程所得分散体填充到00号硬明胶胶嚢中。实施例11含有哌唑"秦和ABCG2抑制剂的胶嚢的制备基于抑制剂的临界胶团浓度的知识，如下制备含有哌唑嗪和ABCG24中制剂的胶囊。p底峻"秦购自LCLaboratories(Woburn,MA)，活度为3000GBq/mmol的[3H]-派唑-秦购自Perkin-ElmerLifeandAnalyticalSciences,从临床试用委员会寻求人类受试者的使用许可。将哌唑嗪(18g，6jliCU与聚乙二醇4月桂基醚(2.16g)合并，分装在牛明胶胶嚢、支链淀粉胶嚢和羟丙基曱基纤维素胶囊中，每粒胶嚢0.6g哌唑嗪。将相同量和活度的哌唑嗪单独与1.02g聚乙二醇4月桂基醚、0.46g聚乙二醇4月桂基醚和0.27g聚乙二醇4月桂基醚合并。将每种制剂分装在牛血清胶囊、支链淀粉胶嚢和羟丙基甲基纤维素胶嚢中，每粒胶嚢O.6g哌唑溱。将哌唑嗪(18g，6pCi)与聚乙二醇35蓖麻油(2.94g)合并，分装在牛明胶胶嚢、支链淀粉胶嚢和羟丙基甲基纤维素胶囊中，每粒胶嚢0.6g哌唑嚷。将相同量和活度的哌唑嗪单独与1.47g聚乙二醇35蓖麻油、0.75g聚乙二醇35蓖麻油和0.36g聚乙二醇35蓖麻油合并。将每种制剂分装在牛血清胶嚢、支链淀粉胶嚢和羟丙基甲基纤维素胶嚢中，每粒胶嚢O.6g哌唑溱。将哌唑嗪(18g，6jiCi)与聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(1.81g)合并，分装在牛明胶胶嚢、支链淀粉胶嚢和羟丙基曱基纤维素胶嚢中，每粒胶嚢0.6g哌唑嗪。将相同量和活度的哌唑嗪单独与0.9g聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、0M5g聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯和0.22g聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯合并。将每种制剂分装在牛血清胶嚢、支链淀粉胶嚢和羟丙基甲基纤维素胶嚢中，每粒胶嚢0.6g旅唑漆。将每种类型和制剂的代表性胶嚢的内容物分别悬浮在50、100、200、300和400ml禁食状态模拟肠液中，借助表面张力法测量ABCG2抑制剂的临界胶团浓度。测量临界胶团浓度后，将10ml等分试样的每种样品在10，000xg下离心十分钟，测量可溶性与不溶性所标记的哌唑嚷之比。对成年志愿者给予每种类型的另外三种代表性胶嚢，每一志愿者一份口服大丸剂剂量，测量人血清中哌唑嗪水平的时间过程。由此确定哌唑溱血清水平与体外临界胶团浓度测量的相互关系。实施例12其他有用的赋形剂其他有用的本发明赋形剂将为本领域普通技术人员所显而易见，包括但不限于表11所列那些。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>所有引用的参考文献出于所有目的都全文结合在此。权利要求1.增强药物成分吸收的方法，包括将所述成分与ABCG2抑制剂相组合对接受者给药，其中该抑制剂的量小于或约为该抑制剂在被递送至该受试者粘膜表面时的临界胶团浓度。2.权利要求l的方法，其中该成分被给药至该受试者的胃肠道。3.权利要求1的方法，其中该抑制剂选自由聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35;聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯；月桂基聚乙二醇醚；环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物(PE0)26(PP0)395(PEO)26和环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物(PE0)2(PP0)4。(PE0)2或其组合组成的组。4.权利要求l的方法，其中该成分是化疗剂。5.权利要求1的方法，进一步包括将所述成分与有效量的利血平、CI1033、GF120918、fumitremorginC、Ko134或Ko132相组合给药。6.增强药物成分吸收的方法，包括将所述成分与导致至少约60%ABCG2抑制量的赋形剂相组合给药。7.粘膜给药用口服剂量组合物，包含药物成分和能够抑制ABCG2的赋形剂，其中所述赋形剂的浓度小于或约为所述赋形剂在肠内递送时的临界胶团浓度。8.权利要求7的口服剂量组合物，其中所述赋形剂的浓度约为所述赋形剂的临界胶团浓度的大约二分之一。9.权利要求7的口服剂量組合物，其中所迷赋形剂的浓度约为所述赋形剂的临界胶团浓度的大约四分之一。10.权利要求7的口服剂量组合物，其中所述赋形剂的浓度约为所述赋形剂的临界胶团浓度的大约八分之一。11.权利要求7的口服剂量组合物，其中所述赋形剂的浓度在所述赋形剂的临界胶团浓度的大约二十分之一与所述赋形剂的临界胶团浓度的大约五分之一之间。12.权利要求7的口服剂量组合物，其中所述赋形剂的浓度在所述赋形剂的临界胶团浓度的大约八分之一与所述赋形剂的临界胶团浓度之间。13.权利要求7的口服剂量组合物，其中所述赋形剂的浓度在所迷赋形剂的临界胶团浓度的大约八分之一与所述赋形剂的临界胶团浓度的二分之一之间。14.权利要求7的口服剂量组合物，其中所述赋形剂的浓度在所述赋形剂的临界胶团浓度的大约八分之一与所述赋形剂的临界胶团浓度的四分之一之间。15.权利要求7的口服剂量组合物，其中所述赋形剂的浓度在所述赋形剂的临界胶团浓度的大约四分之一与所述赋形剂的临界胶团浓度的二分之一之间。16.权利要求7的口服剂量组合物，其中所述赋形剂的浓度在所述赋形剂的临界胶团浓度的大约二分之一与所述赋形剂的临界胶团浓度之间。17.权利要求7的口服剂量组合物，进一步包含半固体基质，其中包含卵磷脂。18.权利要求7的口服剂量组合物，进一步包含半固体基质，其中包含多葡糖化甘油酯。19.权利要求18的口服剂量组合物，其中该半固体基质进一步包含卵磷脂。20.增强联合药物吸收的方法，包括将所述联合药物进一步与具有临界胶团浓度的ABCG2抑制剂相组合对受试者给药，其中该抑制剂的量小于或约为在肠内递送时的临界胶团浓度。21.治疗有此需要的受试者的药物制剂，包含有效量的药物成分和赋形剂，其中该赋形剂能够抑制ABCG2，并且含量小于或约为所述赋形剂在肠内递送时的临界胶团浓度。22.权利要求21的制剂，其中该成分是化疗剂。23.胶嚢，包含权利要求21的制剂。24.权利要求23的胶嚢，其中所述胶嚢是硬壳胶嚢。25、权利要求23的胶囊，其中所述胶嚢是软壳胶嚢。26.权利要求23的胶嚢，其中所述胶嚢包含明胶。27.权利要求23的胶嚢，其中所述胶嚢包含支链淀粉。28.权利要求23的胶囊，其中所述胶嚢包含纤维素聚合物。29.权利要求28的胶嚢，其中该纤维素聚合物选自由幾丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羟曱基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基纤维素钠和它们的混合物组成的组。30.权利要求28的胶嚢，其中所述胶嚢包含羟丙基甲基纤维素。31.权利要求23的胶嚢，其中所述胶嚢是包肠溶衣的。32.胶嚢，包含药物成分和有效量的ABCG2抑制剂，其中在肠内给药时所述抑制剂的浓度约为所述抑制剂的临界胶团浓度。33.药盒，包含至少一种有效剂量的被包封在半固体基质中的化疗剂，所述基质进一步包含(a)ABCG2抑制剂，其中该抑制剂的量小于、等于或约为该抑制剂的临界胶团浓度，和(b)说明剂量制度的标签。34.治疗有此需要的受试者的方法，包括将治疗有效量的药物活性成分与ABCG2抑制剂相组合对所述受试者给药，其中该抑制剂的量小于或约为该抑制剂在递送至该受试者胃肠道时的临界胶团浓度。35.权利要求34的方法，其中该药物活性成分是化疗剂。36.权利要求34的方法，其中该ABCG2抑制剂选自由聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35;聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯；月桂基聚乙二醇醚；环氧乙烷/环氧丙坑嵌段共聚物(PE0)26(PP0)39.5(PE0)26和环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物(PE0)2(PP0)4。(PE0)2或其组合组成的组。37.增强药物成分吸收的方法，包括将所述成分与ABCG2抑制剂相组合对受试者给药，其中该抑制剂的量小于或约为该抑制剂在稀释至200ml液体中后的临界胶团浓度。38.权利要求37的方法，其中所述临界胶团浓度是借助表面张力测量的。39.权利要求37的方法，其中该液体选自由水、緩沖液、天然或模拟胃液和天然或模拟肠液组成的组。40.权利要求39的方法，其中该液体是水。41.权利要求37的方法，其中该抑制剂选自由聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35;聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯；月桂基聚乙二醇醚；环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物(PE0)26(PP0)395(PE0)26和环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物(PE0)2(PP0)4Q(PE0)2或其组合组成的组。全文摘要本发明涉及增强药物成分吸收的方法，该方法是将该成分与BCRP/ABCG2抑制剂相组合给药，其中该抑制剂的量约为该抑制剂的临界胶团浓度或者小于临界胶团浓度。本发明也涉及适合用于增强药物成分吸收的制剂。所述药物成分可以是化疗剂。本发明也涉及含有该制剂的胶囊。文档编号A61K47/00GK101257924SQ200680032239公开日2008年9月3日申请日期2006年8月28日优先权日2005年9月2日发明者H·贝纳默尔,R·多梅尼,杉山雄一,森下真莉子申请人:沃尼尔·朗伯有限责任公司